多基因遗传病课件

多基因遗传病1第1页，共73页。数量性状的多基因遗传2第2页，共73页。Minorgene:微效基因Majorgene:主效基因Additiveeffect:累积效应Polygenicinheritance:多基因遗传Multifactorialinheritance:多因子遗传Multifactorialtraitsarethosewhichresultfromaninteractionbetweenmultiplegenesandoftenmultipleenvironmentalfactors.

3第3页，共73页。复杂性(状)疾病（complexdisease):人类的许多常见病、先天畸形、恶性肿瘤等是由许多对基因控制的。这些基因协同作用，即通过所谓的累加效应（additiveeffect），再受一定的环境原因作用,遗传原因和环境原因互相作用，最终形成明显的体现型(即产生某些性状、疾病或畸形)。此类疾病也称为复杂性状疾病（complexdisease）。遗传易感性（多对基因的累加效应）＋环境原因＋随机原因＝复杂性状疾病4第4页，共73页。diabeteshypertension

schizophrenia

IntelligencecleftpalateneuraltubedefectsObesityMostcommondiseasesComplexTraits5第5页，共73页。质量性状Qualitativetrait:genetictraitswhicharepresentorabsent.Onehasthetraitornot.6第6页，共73页。数量性状Qualitativetrait.Quantitativetrait:genetictraitswhicharemeasurablecharacteristics.7第7页，共73页。数量性状分布质量性状分布数量性状与质量性状

变异呈不持续分布的性状称为质量性状(qualitativetrait)，常体现出2~3个峰。变异持续分布的性状称为数量性状(quantitativetrait)，常体现出单峰（常态分布）。例如人身高的分布，血压的分布。

8第8页，共73页。控制数量性状的多基因特点：共显性、微效基因、累积效应。

虽然数量性状由多基因控制，但每一对基因的遗传仍符合孟德尔分离和自由组合规律。1615201561PAABBCCXaabbccF1AaBbCcAaBbCcXAaBbCcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcF1：一种基因型，一种体现型。F2：64种基因型，7种体现型。9第9页，共73页。QuantitativeTrait10第10页，共73页。HumanEyeColor11第11页，共73页。130140150160170180190200Height(cm)8070605040302010VariabilityGaussiandistributionthebell-shapedcurveQuantitativeTraitQualitativetraitQuantitativetrait12第12页，共73页。在多基因遗传病中，若干作用微小但有累加作用的易感基因使个体具有得病的遗传原因，这种由遗传素质决定一种个体的多基因遗传病的风险称为易感性(susceptibility)。一种个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病的风险则称为易患性(liability)。

阈值学说与复杂性疾病的发生13第13页，共73页。Belowthethresholdthetraitisnotexpressed.Individualsabovethethresholdhavethedisease.Thethresholdmodelformultifactorialtraits14第14页，共73页。易患性的变异在人群中也呈正态分布，大部分个体的易患性靠近平均值，当一种个体的易患性高达一定的程度后即会得病，这由易患性所导致的多基因遗传病的发病程度称为阈值(threshold)。一种群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计，阈值与均数相距越远，其阈值就越高，发病率就越低。反之亦然。15第15页，共73页。复杂性疾病的再发风险估计重要原因：群体发病率和遗传度(heritability)遗传度的含义是多基因累加效应在复杂性疾病发生中的作用大小。一般用比例表达。16第16页，共73页。对遗传度的阐明1.是一种记录学概念，针对群体而不是用于个体。2.相对特定的群体而言，假如遗传变异更改，或者环境变异更改，所得的遗传度自然也随之更改。3.遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主基因效应的疾病。17第17页，共73页。18第18页，共73页。发病风险估计Edward公式：f=pf：患者一级亲属的发病率p：人群发病率多数多基因病的群体发病率为0.1%~1%，遗传率为70%~80%。假如群体发病率过高或过低，则以上公式要进行校正。19第19页，共73页。例：我国人群中，唇裂+腭裂的患病率为0.17%，其遗传度为76%，患者一级亲属的发病率：f=

p=0.0017≈4%20第20页，共73页。一般群体发病率、遗传率与患者一级亲属发病关系图解原发性高血压的群体发病率约为6％，遗传率为62％，从图中可查出一级亲属的再发风险率为16％。如按Edward公式计算则为24.5％。21第21页，共73页。一种家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。1.累积效应

22第22页，共73页。多基因病发病风险估计23第23页，共73页。2.病情严重程度与发病风险多基因病中基因的累加效应还表目前病情的程度上。由于病情严重的患者必然带有更多的易感基因，其父母也会带有较多的易感基因使易患性更靠近阈值。24第24页，共73页。一侧唇裂患者一侧唇裂患者

+腭裂同胞再发风险4.21%两侧唇裂患者

+腭裂同胞再发风险5.74%同胞再发风险2.46%25第25页，共73页。3.性别与发病风险某种多基因遗传病的发病存在两性差异时,表明不一样性别的发病阈值是不一样的。群体发病率较低即阈值较高那个性别的个体患病，则患者亲属的发病风险较高。26第26页，共73页。有性别差异域值的分布图域值27第27页，共73页。4.亲缘关系与发病风险多基因遗传病有家族汇集倾向，患者亲属发病率高于群体发病率，但亲属发病率伴随与先证者的亲缘关系级数递增而剧减，向着群体发病率靠扰。28第28页，共73页。亲缘关系与精神分裂症患病风险29第29页，共73页。多基因遗传、易感性、易患性、阈值、遗传度的概念。多基因遗传病的遗传度的估算措施。质量性状与数量性状的特点。影响多基因遗传病再发风险的原因。30第30页，共73页。疾病的基因组学31第31页，共73页。遗传标志（geneticmarkers）遗传标识必须满足的二点特性：多态性与位置已知。SNP:不小于1%，causativeSNPs,functionalSNPs32第32页，共73页。33第33页，共73页。遗传标志（geneticmarkers）遗传标识必须满足的二点特性：多态性与位置已知。SNP:不小于1%，causativeSNPs,functionalSNPsSTR：微卫星标识，如(XX)n，(XXX)n，(XXXX)n；其中最常用的为(CA)n。34第34页，共73页。recombinationTheformationofnewcombinationoflinkedgenesbycrossingover(breakageandrejoining)betweentheirloci.35第35页，共73页。遗传重组36第36页，共73页。重组值的计算37第37页，共73页。连锁（linkage）位于同一条染色体上的基因或者遗传标识，它们在减数分裂产生配子的时候，假如倾向于把处在同样染色体上的等位基因共分离到同一种配子中去，这时基因或遗传标识之间的关系称为连锁。问题：什么是紧密连锁？强连锁？不连锁？38第38页，共73页。39第39页，共73页。LinkageDisequilibrium(LD)Thepreferentialoccurrenceofadiseasegeneisassociatedwithspecificallelesoflinkedmarkers.LDisthenon-randomassociationbetweenallelesattwoloci.TheextentofLDistypicallymeasuredbyD’.40第40页，共73页。

连锁不平衡41第41页，共73页。单倍型（haplotype）单倍型：同一条染色体上紧密相连的两个或两个以上多态位点的状态的组合。PhenotypeBlackeye

GATATTCGTACGGA-TBrowneyeGATGTTCGTACTGAATBlackeyeGATATTCGTACGGA-TBlueeyeGATATTCGTACGGAATBrowneyeGATGTTCGTACTGAATBrowneyeGATGTTCGTACTGAATHaplotypesAG-2/6GTA3/6AGA1/6SNPSNPSNP42第42页，共73页。重组热点划提成的单倍型块（haplotypeblock）43第43页，共73页。在单倍型块中选用标志性位点（tagSNP）44第44页，共73页。基本概念allele,allelefrequency,genotype,phenotypegeneticmakersrecombinationlinkagelinkagedisequilibrium(LD),D’,linkagemaphaplotype45第45页，共73页。疾病对象搜集家系搜集怎样从疾病入手疾病家系分析46第46页，共73页。疾病对象搜集疾病对象包括：疾病家系同胞对散发患者，三口之家设置对照（隔离群体，随机群体）47第47页，共73页。家系搜集3～4代以上有多种患者疾病确诊(客观原则)该疾病的外显率要高(外显不全？延迟显性？)注意搜集其他理化指标48第48页，共73页。49第49页，共73页。50第50页，共73页。51第51页，共73页。52第52页，共73页。怎样从疾病入手诊断患者异常a.患者的生化异常代谢异常,酶异常蛋白异常b.患者的形态学特性异常短指/趾c.患者的行为学特性异常唐氏综合征患者智力低下2.从临床异常---蛋白异常----基因异常53第53页，共73页。54第54页，共73页。

55第55页，共73页。56第56页，共73页。LinkageAnalysis(Study)Linkagestudiestypicallyusefamilieswithmultipleaffectedindividualsideallyincludingthreeormoregenerationstoidentifygeneticregionsthataremorelikelytobeinheritedwithadiseaseorbiologicalresponsethanwouldbeexpectedbyrandomchance.57第57页，共73页。连锁分析运用连锁的原理研究致病基因与参照位点（marker）的关系，一般采用家系分析的措施来估计两个基因的重组率，进行基因定位。常用最大似然法（Maximum－likelihood）分析，用连锁分数（LODscore）表达其值为两位点呈连锁的机率与不呈连锁的机率比的对数值。不小于1，提醒有连锁关系；不小于3，连锁相对于不连锁的也许性为一千倍；不不小于2，否认连锁；介于－2和＋1之间时，需增大样本量。58第58页，共73页。连锁分析的流程图搜集家系材料明确疾病的诊断采集DNA样品分析遗传模式和标识的基因型疾病基因染色体定位定位区域致病基因的鉴定（突变检测）和克隆59第59页，共73页。Co-segregationofdiseaselocusanddiseasephenotype60第60页，共73页。87654321Sample+in-lanestd.AllelicLadder160bp200bpWhatareShortTandemRepeats?FlFl4bp(tetranucleotide)61第61页，共73页。62第62页，共73页。63第63页，共73页。64第64页，共73页。LinkageAnalysisMethodsLinkagePackageMLINK,LODSCORE进