上皮样肉瘤诊疗指南（2025年版）

上皮样肉瘤诊疗指南(2025年版)概述上皮样肉瘤（epithelioidsarcoma，ES）是一种罕见的、高度恶性的间叶源性肿瘤，因病理学上具有上皮形态并显示上皮样分化，故而得名。病因和流行病学上皮样肉瘤病因和发病机制不明，有研究表明肿瘤发生部位的外伤史可能与肿瘤的发生有一定的关系。该病由美国学者Enzinger于1970年首次报道，因发现肿瘤细胞具有上皮样形态并表达上皮细胞标记，从而将其命名为上皮样肉瘤。1997年Guillou根据肿瘤发生的部位不同，将上皮样肉瘤分为近端型（proximaltypevariant）和远端型（distaltypevariant），其中远端型又称为经典型。近端型上皮样肉瘤好发于中老年人，远端型好发于青壮年，男性多于女性。上皮样肉瘤的发病率很低，约占所有软组织肉瘤的不到1%。美国报道上皮样肉瘤的发病率为4.1/1000万，文献中关于上皮样肉瘤的资料多为单中心病例系列或个案报道，少有多中心、大规模病例的报道。临床表现远端型（经典型）上皮样肉瘤较为常见，通常发生在肢体远端，以下肢的足趾、前臂较为多见，尤其是手、足，病灶常位于手掌或足底。最常见的症状为掌面或足底生长缓慢的无痛性结节或肿块，若侵犯真皮，可引起迁延不愈的溃疡，通常直径＜5cm。肿瘤可沿血管、神经及筋膜扩散，若累及神经，可出现疼痛、感觉异常甚至肌肉萎缩。近端型上皮样肉瘤的发病率要低于远端型（经典型），通常发生在会阴部、腹股沟区域，发生于躯干部位的通常位于深部组织，体积往往较大，有报道显示最大径可达20cm，可产生相应区域的压迫症状。辅助检查1.超声检查位于体表的软组织肿块可首选超声检查，但超声检查仅能明确肿块的基本特点，对诊断的帮助不大。2.MR/CT与其他软组织肉瘤一样，MRI和CT是基本的影像学检查手段，首选MRI检查，如肿瘤累及骨结构，需要行CT检查。3.PET-CT、PET-MRPET-CT或PET-MR检查对于明确是否多发病灶或转移有重要的参考价值，但通常在明确诊断的基础上进行深入检查，不作为首选检查手段。诊断上皮样肉瘤的诊断需要遵循临床表现、影像学检查及病理三结合的原则，临床表现及影像学检查并无明确的特异性，因此病理为诊断的金标准。可选择穿刺或切开活检来获取标本，首选粗针穿刺活检，建议在超声或CT引导下进行。近端型及远端型的病理学特点有所不同。1.组织学特征近端型镜下呈结节状浸润性生长，边界不清，中央有明显出血和坏死，细胞呈大多边形，胞质丰富，常见横纹肌样形态，细胞核呈空泡状，核仁明显，核分裂象易见。远端型（经典型）低倍镜下可见真皮/皮下结节，可有中央性坏死，类似肉芽肿病变；高倍镜下可见上皮样细胞，细胞核不规则但较一致，可显示轻度不典型性，核仁较小，核分裂象不如近端型明显。2.免疫组织化学Keratin(+)、EMA(+)、vimentin(+)，但CK5/6（-）；50%病例CD34（+），40%病例ERG（+），CD31（-）、S100（-）、P63（-）；特征性的INI1表达缺失。3.分子遗传学近端型和远端型均有高频的SMARCB1（INI1）（22q11）缺失。4.肿瘤分期参考美国癌症联合委员会（AJCC）制定的软组织肉瘤的TNM分期系统。原发肿瘤（T）：TX原发肿瘤无法评价；T0无原发肿瘤证据；T1肿瘤最大径≤5cm；T2肿瘤最大径>5cm，≤10cm；T3肿瘤最大径>10cm，≤15cm；T4肿瘤最大径>15cm。区域淋巴结（N）：N0无局部淋巴结转移；N1局部淋巴结转移。远处转移（M）：M0无远处转移；M1有远处转移。组织学分级：G1分化良好；G2中等分化；G3，G4:分化差或未分化。鉴别诊断常见的需要与上皮样肉瘤鉴别诊断的疾病包括：1.肉芽肿性病变上皮样肉瘤容易与肉芽肿性病变如坏死性感染性肉芽肿、环状肉芽肿、风湿或类风湿结节等相混淆，从而延误诊断和治疗，应引起重视。单纯临床表现有时难以区分，病理诊断有助于鉴别。肉芽肿病例的上皮样细胞为组织细胞性，并可形成多核巨细胞，无明显异型性，免疫组化表达组织细胞标记，上皮性标记阴性。而上皮样肉瘤的坏死结节中为肿瘤性坏死，不同于炎性坏死，坏死周围的上皮样细胞有一定的异型性，且表达上皮性标志物。2.上皮样血管肉瘤上皮样血管肉瘤是一种罕见的、高度恶性的血管源性肿瘤。上皮样血管肉瘤可继发于放疗、淋巴水肿、与遗传相关的Klippel-Trenaunay综合征等，年龄分布广泛，但更多见于成年人。临床特征取决于不同的亚型和发病部位，皮肤型多见于老年人头皮、面部，有放疗史或慢性淋巴水肿的乳腺部位，深部软组织的病变最常见于下肢。病理学表现方面，免疫组化提示内皮分化，表达CD31、CD34、ERG、FLI-1，角蛋白阳性。分子检测提示：继发于放疗、淋巴水肿相关的上皮样血管肉瘤存在高水平的MYC（8q24）扩增；约有25%的继发肿瘤存在FLT4[VEGFR3（5q35）]扩增，这些有助于鉴别诊断。上皮样血管肉瘤恶性程度高，局部复发和远处转移常见，预后较差。3.上皮样血管内皮瘤上皮样血管内皮瘤是一种少见的、具有特殊形态学表现的血管肿瘤，为低度恶性肿瘤。好发于中年人，女性略多。该病与上皮样肉瘤的主要区别是病理学表现，由上皮样细胞构成，常见胞质内空泡，细胞排列呈束状、索状或巢状，细胞核异型性不明显，且缺少坏死。免疫组化显示肿瘤细胞表达CD31、CD34、FLI-1。多达90%的上皮样血管内皮瘤患者可检测到t(1;3)(p36;q25)染色体易位而导致的WWTR1-CAMTA1基因融合，是上皮样血管内皮瘤的特征，可在诊断时进行该项分子检测。上皮样血管内皮瘤远处转移少见，预后较好。4.假肌源性血管内皮瘤假肌源性血管内皮瘤是一种具有交界（中间性）恶性潜能的独特的血管源性肿瘤，形态学特征类似肌样肿瘤或上皮样肿瘤，故早期又称为上皮样肉瘤样血管内皮瘤。好发于青壮年男性，且大多数发生在四肢，尤其下肢多见，可发生于浅表和/或深部组织，超过50%的患者表现为多灶性。病理诊断是鉴别诊断的依据，免疫组化显示AE1/AE3（+）、ERG（+）、FLI-1（+）；细胞核INI1（+），50%病例CD31（+），CD34、EMA、S100、Desmin及CAMTA1通常阴性。该病分子遗传学特点是具有特征性的t(7;19)(q22;q13)染色体易位导致的SERPINE1-FOSB融合，具有重要的鉴别诊断价值。5.肾外横纹肌样瘤是一种由横纹肌样形态组成的高度恶性肿瘤。好发于婴儿和儿童，极少发生于成人。好发部位为中轴深部组织如脊柱旁、腹膜后、会阴、腹盆腔，也可为肢体，尤其是大腿部位。因此与近端型上皮样肉瘤容易混淆。病理学上免疫组化表达Keratin、EMA、Vimentin，同样INI1表达缺失。由于该病通常为家族性病例，因此常伴有SMARCB1/INI1基因胚系突变，所以对于此类患者，均应做遗传学检测，明确是否有上述突变。少数病例显示SMARCB1表达无缺失，但有SMARCA4（BRG1）突变和/或丢失，因此分子遗传学检测有助于鉴别诊断。治疗1.治疗原则外科手术是上皮样肉瘤治疗的基本原则，确保足够的外科切缘，以防止肿瘤复发，在最大限度切除肿瘤的同时，尽量保留患者的功能。对于转移患者，需要局部治疗联合全身综合治疗。2.手术上皮样肉瘤的首选治疗是手术切除。手术方式包括：根治性切除（扩大切除）、姑息性切除（局部切除），具体的手术方式需要结合肿瘤的大小、部位、淋巴结转移情况等。如仅为单发病灶，则建议采用扩大切除的方式，远端型通常要求切缘距离瘤体≥2cm，将肿瘤完整切除，尽可能达到切缘病理阴性，可根据切除的范围确定是否需要行皮瓣修复或植皮；根治性切除能够改善远端型上皮样肉瘤的预后。近端型因解剖位置的特殊性，需要兼顾重要脏器结构，难以达到广泛切缘。如果患者肿瘤累及重要的血管神经，扩大切除术后影响患者的功能，或者肿瘤范围较大，切除后创面的修复比较困难，则建议进行截肢。如出现区域淋巴结转移，可根据穿刺病理及影像学评估结果，确定是否需要区域淋巴结清扫，并制订有效的综合治疗方案。3.放射治疗放射治疗是上皮样肉瘤的一种治疗选择。和化疗一样，放疗对上皮样肉瘤并不敏感，因此也不作为上皮样肉瘤的首选治疗方案。对于体积较大或切除困难的患者，术前新辅助放疗或联合化疗，有助于缩小肿瘤，降低肿瘤的分期，从而降低肿瘤复发的风险。对于切缘难以保证或无法获得根治性切除的患者，术后高剂量放疗或质子重离子放疗有助于降低复发率，提高局部控制率。4.化疗上皮样肉瘤容易发生转移，一旦发生转移，传统观念认为化疗是主要的治疗方式。目前公认有效的化疗方案中，蒽环类药物单用或联合异环磷酰胺（AI方案）治疗晚期上皮样肉瘤有一定的效果；此外，吉西他滨联合多西他赛同样也有一定的效果。但总体而言，化疗对上皮样肉瘤效果欠佳，总体有效率为20%～33.3%。术前新辅助化疗对肿瘤体积较大及邻近血管、神经等重要结构的患者有一定的获益。5.靶向治疗他泽司他用于治疗不适合完全切除的转移性/局部晚期的上皮样肉瘤，适用于16岁以上儿童及成人患者。上皮样肉瘤有一个共同的特点，约90%以上的病例会伴有INI1蛋白缺失，这种蛋白缺失会导致一种称为Zeste基因增强子同源物2（enhancerofZestehomolog2，EZH2）的酶过度活跃，促进肿瘤细胞的恶性增殖，而Tazemetostat正是一种EZH2抑制剂，能够重组遗传细胞的生长通路，促进肿瘤细胞死亡、分化，进而缩小肿瘤。在一项纳入了62名上皮样肉瘤患者的II期临床试验中，所有的病例均是晚期转移性或局部晚期的患者，接受Tazemetostat治疗后的总客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为15%，其中1.6%的患者完全缓解，部分缓解率为13%，67%的患者即使肿瘤没有明显缩小，病情也没有继续恶化，持续响应超过半年甚至更长；中位无进展生存时间（PFS）和中位总生存时间（OS）分别为6个月和19个月虽然Tazemetostat展现了一定的疗效，但是仍不甚理想，且作为一种孤儿药，价格较为昂贵。6.免疫治疗对于晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗正在探索阶段。有临床试验发现，对6例晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤患者进行帕博利珠单抗单药治疗，其中1例（17%）患者出现了肿瘤完全缓解，缓解时间长达8.4个月，3例（50%）患者在用药期间保持疾病稳定，2例（33%）患者出现了肿瘤进展。帕博利珠单抗用药期间，患者的不良反应具有良好的可控性。对于晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤，抗PD-1免疫治疗或可成为一个新的治疗选择。预后上皮样肉瘤为高度恶性肿瘤，远端型在手术切除后通常容易局部复发，复发后