2016-6-4 下午 张宏耕 阿戈美他汀的产品特点及临床运用

张宏耕湖南省脑科医院主任医师，硕士导师湖南省脑科医院学科带头人，历任科主任、大科主任。承担或参加国家“十五”课题及国家省级多项临床药物研究，负责Ⅱ、Ⅲ期新药临床试验9个,参加Ⅱ、Ⅲ期新药临床试验十余项。省精神科学会副主委，省中西医结合精神科分会副主委，中国医师协会中西医结合分会委员，发表论文七十余篇。阿美宁®(阿戈美拉汀片)

产品特点及临床应用内容阿戈美拉汀作用机制1阿戈美拉汀临床应用2抑郁症--单胺发病机制局限性常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能够在6周的单药常规剂量治疗中达到临床治愈。2-3STARD研究3。采用两个临床治愈评价指标：17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分

716项抑郁症状快速调查表-自我评价（QIDS-SR16）评分

51.

AnnInternMed.2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.NEnglJMed.

2006Mar23;354(12):1243-52.临床治愈在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱，均与生物节律紊乱密切相关。1-2生物节律假说抑郁障碍患者的生物节律紊乱表现差异很大：1有些患者为时相提前，表现为人睡早、早醒，褪黑素、皮质醇、NE提前分泌另有些患者为时相延迟，即入睡困难、晚醒还有些患者为生物节律的同步异常关键生理周期的崩溃，导致失眠、过度睡眠、觉醒时疲劳、情绪低落和认知削弱。1Lancet.

2011Aug13;378(9791):621-31.正常节律时相提前时相延迟同步异常体温皮质醇褪黑素抑郁障碍的很多症状与生物节律紊乱密切相关

睡眠紊乱入睡困难睡眠维持困难早醒

日间警觉性受损疲乏思睡

情绪改变晨起情绪低落

日间活动能力受损精力不足缺乏动力

饮食行为改变食欲缺乏食量减少(正常用餐时间)生物节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高一项研究分析了生物节律紊乱的严重程度与抑郁障碍严重程度之间的相关性，研究结论认为，节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高。1EmensJ,etal.PsychiatryRes.2009;168:259-61.生物节律紊乱的严重程度**生物节律紊乱程度的评价指标为PAD，指暗光下褪黑素分泌开始时间与睡眠期平均中点的时间间隔。思考抑郁的临床症状单胺能不足神经生化、神经内分泌等假说生物节律假说、细胞因子等海马、扣带回、生物钟基因等各个假说之间并非完全相互独立，他们分别立足于基因学、组织学或生化学等不同层面，例如，单胺缺乏是一个原因，还是一个结果？单纯的单胺递质补充，是不足以解决抑郁的根本问题阿戈美拉汀——全新作用机制提高单胺递质水平恢复患者生物节律更好痊愈NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.SMStahl-CNSspectrums,2014。2.NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.阿戈美拉汀作用机制阿戈美拉汀作用于SCN，具有5-HT2C受体拮抗作用和褪黑素受体激动作用5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起着重要作用。阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，增加前额叶皮质的NE、DA水平，并促进神经再生。1-2阿戈美拉汀有效恢复生物节律——体温和内分泌阿戈美拉汀有效调节体温一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高；持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平（Control）。EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.皮质醇水平阿戈美拉汀能够降低升高的皮质醇水平2周后（T1），皮质醇浓度显著下降；持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常

水平（Control）一项动物模型的研究中，应激状态下体温出现节律紊乱，经阿戈美拉汀治疗：阿戈美拉汀临床应用2特点1：起效迅速，一周即有显著效果在一项为期8周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(n=321)中，阿戈美拉汀组在第1周即有统计学差异与文拉法辛相比，阿戈美拉汀1周内更快速起效，更好改善主观感受和兴趣缺失。ZajeckaJ.JClinPsychopharmacol2010;30:135Y144.JClinPsychiatry.2007;68:1723–1732.JClinPsychopharmacol.2012;32:487-491.周主观感受快感缺失阿戈美拉汀起效迅速，一周即有显著效果整体疗效ZajeckaJ.JClinPsychopharmacol2010;30:135-144阿戈美拉汀起效迅速，一周即有显著效果睡眠质量入睡为期8周的多中心、双盲临床研究，评价阿戈美拉汀的疗效和安全性阿戈美拉汀不仅能有效调节睡眠结构，并且治疗一周即有显著效果特点2：疗效显著，等同甚至优于SSRI/SNRI类研究显示，阿戈美拉汀有显著的抗抑郁疗效，尤其是在HAMD量表评分越高，即抑郁症越严重的患者，疗效更显著。MontgomerySA.InternationalClinicalPsychopharmacology.2007;22:283-291.2013年的一项荟萃分析的研究中，纳入6个活性抗抑郁药的对照研究，共2034例患者。结果表明，在治疗有效率方面，无论全部患者或中重度患者，阿戈美拉汀均显著高于SSRI/SNRI类药物。IntClinPsychopharmacol.

2013全部患者中重度患者有效定义为：HAMD减分率≥50%中重度患者定义为：基线HAMD≥25分P<0.05P<0.052014年的发表在JPsychiatry上一篇荟萃分析对阿戈美拉汀和SSRI/SNRI做了比较，在有效率和临床治愈率方面也均优于SSRI/SNRIAustNZJPsychiatry.

2014Mar6.AGO疗效优于文拉法新、舍曲林和艾司西酞普兰阿戈美拉汀以及其它抗抑郁药物之间的抗抑郁疗效标准平均差2014年发表于BMJ上的荟萃分析，对未发表和已发表的阿戈美拉汀研究进行了系统分析和评估BMJ2014;348:1-19有效改善GAD，缓解率高于艾司西酞普兰在应答率上，阿美宁与艾司西酞普兰相当，都显著优于安慰剂在缓解率上，阿美宁显著优于安慰剂，而艾司西酞普兰与安慰剂的差异不显著特点3：有效改善觉醒、日间功能等症状*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05阿戈美拉汀能有效恢复患者昼夜节律，显著改善觉醒、行为完整性以及日间功能，从而不影响第二天状态JClinPsychiatry2007;68:1723–1732.IntClinPsychopharmacol.

2011Sep;26(5):252-62.

日间功能行为完整性觉醒阿戈美拉汀通过改善睡眠结构及睡眠质量来改善抑郁症患者失眠、早醒等睡眠障碍，这与通过镇静作用的睡眠有本质区别QueraSalvaMA,etal.IntJNeuropsychopharmacol.2007;10:691–6.分钟（SWS持续时间）P=0.009P=0.001P=0.003*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高睡眠效率。特点4：不影响性功能性功能障碍是抑郁症常见的症状表现，也是现有抗抑郁治疗后最常见的不良反应。研究显示，所有抗抑郁药引起的性功能障碍的总发生率为59.1％。1-2性功能障碍得到越来越多的重视一项全国多中心的回顾性调查研究表明79.5％的医生认为性功能方面问题对抑郁障碍的治疗有重要的影响，但有73.8％的医生从不或偶尔询问患者的性功能状况或性功能方面的要求。1王平.中国心理卫生杂志.2011.胡建.中华精神科杂志.2011.阿戈美拉汀对性功能影响小于安慰剂性功能方面的不良反应是SSRI类的主要安全性问题，而阿戈美拉汀治疗会带来比SSRI更低的性功能影响，甚至低于安慰剂。1Hum.PsychopharmacolClinExp2011;26:537–542.*SexualdysfunctionassessedusingArizonaSexualExperienceScale(ASEX)inapooledanalysisofthreeplacebo-controlledtrialsofdepressedpatientsreceivingagomelatine(25–50mg/day,n=168),selectiveserotoninreuptakeinhibitor(SSRI)(n=114),orplacebo(n=117)for6-8weeks.在另一篇关于性功能障碍的荟萃分析中，临床常用抗抑郁药如舍曲林、文拉法辛、西酞普兰、帕罗西汀度洛西汀等药物对总体性功能的影响显著高于安慰剂阿戈美拉汀对性功能的影响则显著小于安慰剂，只略高于吗氯贝胺JournalofClinicalPsychopharmacology2009，3（29）特点5：耐受性好，治疗终止发生率低较之SSRI/SNRI，阿戈美拉汀带来在全疗程中更低的治疗脱落率，这也是抗抑郁药取得较好疗效的保障。IntClinPsychopharmacol.

2013Jan;28(1):12-9.NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.不良反应所致终止治疗率2014年发表于BMJ上的荟萃分析，对未发表和已发表的阿戈美拉汀研究进行了系统分析和评估，从图中可以看到，无论是未发表的还是已发表的文献，不良反应所致终止治疗率，阿戈美拉汀明显优于其它药物抗抑郁药物中因不良反应所致中止治疗的风险率BMJ2014;348:1-19从图中可以看到，无论是未发表的还是已发表的文献，任何原因所致终止治疗率，阿戈美拉汀明显优于其它药物抗抑郁药物中因不良反应所致中止治疗的风险率任何原因所致终止治疗率BMJ2014;348:1-19阿戈美拉汀引起肝损伤的风险与度洛西汀相当2014，发表在AmJPsychiatry杂志上的一片荟萃分析，系统研究了抗抑郁药物（可获得数据的）的肝毒性问题，发现所有抗抑郁药物都会引起肝损伤而阿戈美拉汀引起肝损伤的风险与度洛西汀、安非他酮、米氮平等相当AmJPsychiatryVoicanetal.;AiA:1–12药物检测指标概率DILIorcasereport阿米替林AbnormalLFT3%

米氮平ALT>3xULN2%noDILIinclinicaltrials；3cases阿戈美拉汀ALT>3xULN（25mg）1.40%58＊ALT>3xULN（50mg;placebo:0.6%）2.50%度洛西汀ALT>3xULN（placebo:0.3%）1.10%58/406＊

ALT>5xULN（placebo:0）0.60%

DILI:26.2/100,000帕罗西汀ALT>3xULN1%noDILIinclinicaltrials舍曲林ALT>3xULN0.5%-1.3%DILI:1.28/100,000安非他酮ALT>3xULN0.1-1%noDILIinclinicaltrials阿戈美拉汀带来更低复发率阿戈美拉汀治疗的累积复发率较安慰剂降低2倍1全部患者中重度患者P<0.05P<0.05中重度患者定义为：基线HAMD≥25分IntClinPsychopharmacol.

2013;28(1):20-8.*安慰剂对照研究，随访10个月。撤药反应发生率低一项对照研究中比较了阿戈美拉汀和帕罗西汀的撤药症状（DESS），阿戈美拉汀组发生率与安慰剂无差异，显著优于帕罗西汀组1另一项研究也证明阿戈美拉汀可以安全停药，无反跳症状2IntClinPsychopharmacol.

2004.JClinPsychiatry.

2009Aug;70(8):1128-37.阿美宁®生物等效性研究以帕罗西汀片（赛乐特®）为阳性对照评价阿戈美拉汀片

治疗抑郁症的有效性和安全性III期临床试验主要研究者：李华芳（上海市精神卫生中心）研究时间：2011年12月08日—2012年09月29日临床试验组长单位上海市精神卫生中心临床试验参加单位中南大学湘雅二医院天津市安定医院北京回龙观医院无锡市精神卫生中心南京市脑科医院西安市精神卫生中心四川大学华西医院西安交通大学医学院第一附属医院广州市精神病医院中国人民解放军第四军医大学第一附属医院河北省精神卫生中心浙江大学医学院附属第一医院湖南省脑科医院筛选292例A组（n=132例）B组（n=132例）随机264例调整剂量（n=77例）调整剂量（n=71例）完成试验（n=110例）完成试验（n=112例）不良事件（n=2）撤回知情（n=4）其他（n=1）不良事件（n=1）撤回知情（n=5）失访（n=2）不良事件（n=2）缺乏疗效（n=4）撤回知情（n=3）失访（n=3）依从性差（n=1）其他（n=2）不良事件（n=3）缺乏疗效（n=3）撤回知情（n=3）失访（n=3）0w2w8w病例分布注：揭盲---A组为试验组（阿美宁）

B组为对照组（帕罗西汀）主要疗效指标结果组别n疗前－疗后(95%CI)X±s组内比较两组差值均数之差(95%CI