【《结肠靶向制剂分析文献综述》1700字】

结肠靶向制剂研究文献综述将药物靶向递送至结肠以治疗多种结肠局部疾病（例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、结肠癌等），同时避免全身吸收，减少不良反应，此外，结肠可能是治疗非肠道疾病药物的吸收部位，例如，在上消化道吸收较差的药物（例如硝酸异山梨酯）、受胃内酸性环境和酶影响易变性的蛋白质和多肽类药物（例如胰岛素）和首过代谢高的药物（例如皮质类固醇）等[29]，因此，结肠靶向药物递送系统成为人们日益关注的研究领域。结肠靶向药物递送系统通常是基于结肠独特的生理环境进行设计[30]，常见的的结肠靶向药物递送系统按照释药机制的不同主要分为：（1）pH依赖型：胃肠道内存在pH梯度，通常认为，从胃、小肠至大肠，pH值逐渐升高。采用pH依赖聚合物包衣，在上消化道保护药物，聚合物在结肠碱性环境中溶解，药物释放。常用肠溶性聚合物为聚丙烯酸树脂（例如Eudragit®L和Eudragit®S等）和邻苯二甲酸醋酸纤维素等。上市美沙拉嗪肠溶片AsacolTM采用Eudragit®S包衣，当制剂到达pH7以上的末端回肠和结肠时，包衣膜溶解，从而释放药物，发挥局部抗炎作用[31]。（2）时间控释型：通常，胃排空时间约为2h，小肠转运时间约为3~4h，大肠转运时间约为13h[32]。利用胃肠道的时滞效应，采用乙基纤维素作基质或包衣材料延迟药物释放，将药物递送至结肠。上市美沙拉嗪控释胶囊PentasaTM将含有美沙拉嗪的颗粒采用乙基纤维素包衣后灌装胶囊，通过调整包衣厚度控制释药时滞，将药物靶向递送至结肠[33]。（3）菌群触发型：结肠内存在许多微生物，可以产生大量的酶（例如葡萄糖醛酸苷酶、偶氮还原酶等）。通过对药物进行化学修饰，其到达结肠时，发生酶促降解反应，药物释放。柳氮磺吡啶由5-ASA和磺胺吡啶通过共价键连接合成，其在上消化道不发生吸收和代谢，到达结肠后，与细菌偶氮还原酶作用，共价键断裂，释放出5-ASA和磺胺吡啶，5-ASA发挥抗炎活性。（4）压力控制型：由于水分重吸收，结肠内容物粘度大，结肠蠕动增强以促进内容物转运，从而肠腔内压力增大。MotokiMuraoka等[34]将乙基纤维素涂于明胶胶囊的内表面，将药物溶于聚乙二醇后填充于该胶囊，进入体内，明胶溶解，聚乙二醇软化，该系统相当于含有药物溶液的乙基纤维素囊体，随胃肠道转运进入结肠后，肠腔压力增大，囊体崩解，药物释放，乙基纤维素厚度决定了胶囊的崩解特性。（5）生物粘附型：杯状细胞分泌粘液形成粘液层，具有粘附性。将制剂粘附于结肠，增强保留，从而增强药物吸收和疗效[35]。MeixiaXu等[36]将美沙拉嗪、微晶纤维素和生物粘附剂（卡波姆940和羟丙基纤维素）通过挤出-滚圆技术制备微丸，苏丽丝包隔离衣后采用Eudragit®S100包肠溶衣，包衣微丸在人工胃液和人工小肠液中基本不释放，在人工结肠液中释放完全，表现出良好的结肠靶向性，丸芯在大鼠离体结肠粘膜上表现出良好的粘附性能，结肠靶向生物粘附微丸在溃疡性结肠炎大鼠模型中表现出良好的抗炎效果。（6）多机制联合：尽管基于上述某一种机制制备的结肠药物递送制剂已经在临床上得到成功应用，但由于胃肠道生理条件（pH值、转运时间和酶活性等）易受进食、疾病等影响发生变化并且存在个体差异，简单的递送系统可能不稳定而提前释放药物，通过不同机制组合提高药物的结肠靶向递送效率。Naeem等[37]采用Eudragit®FS30D（pH依赖型聚合物）和Eudragit®RS100（时间控释型聚合物）进行双层包衣制备pH/时间双重依赖的布地奈德结肠靶向纳米粒。体外释放试验表明，该制剂防止药物在酸性环境中释放，在结肠pH条件下持续释放；小鼠体内研究表明，该制剂较单一依赖型纳米粒具有更高的结肠靶向效率和疗效。近年来，结肠靶向药物递送系统成为重要的研究领域，其在安全性、有效性和患者依从性方面表现出明显的临床优势，并且提高多肽等的生物利用度。胃肠道生理条件变化会影响药物的靶向递送，将不同机制的递送方法结合以提高靶向性。此外，由经典剂型（例如片剂、胶囊剂等）至复杂制剂（例如纳米粒等）的探索可能是未来结肠靶向药物递送系统的研究方向[38]。参考文献[1]AnneseV,DapernoM,RutterMD,etal.Europeanevidencebasedconsensusforendoscopyininflammatoryboweldisease[J].JournalofCrohns&Colitis,2013,7(12):982-1018.[2]LopezA,PouillonL,BeaugerieL,etal.Colorectalcancerpreventioninpatientswithulcerativecolitis[J].BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology,2018,32–33:103-109.[3]ArmuzziA,LiguoriG.Qualityoflifeinpatientswithmoderatetosevereulcerativecolitisandtheimpactoftreatment:Anarrativereview[J].DigestiveandLiverDisease,2021.[4]SilvaBC,LyraAC,RochaR,etal.Epidemiology,demographiccharacteristicsandprognosticpredictorsofulcerativecolitis[J].WorldJournalofGastroenterology,2014,20(28):9458-9467.[5]DuL,HaC.EpidemiologyandPathogenesisofUlcerativeColitis[J].GastroenterologyclinicsofNorthAmerica,2020,49(4):643-654.[6]LiuJZ,vanSommerenS,HuangH,etal.Associationanalysesidentify38susceptibilitylociforinflammatoryboweldiseaseandhighlightsharedgeneticriskacrosspopulations[J].NatureGenetics,2015,47(9):979–986.[7]HouJK,AbrahamB,El-SeragH.DietaryIntakeandRiskofDevelopingInflammatoryBowelDisease:ASystematicReviewoftheLiterature[J].AmericanJournalofGastroenterology,2011,106(4):563-573.[8]UngaroR,MehandruS,AllenPB,etal.Ulcerativecolitis[J].TheLancet,2017,389(10080):1756-1770.[9]DignassA,EliakimR,MagroF,etal.SecondEuropeanevidence-basedconsensusonthediagnosisandmanagementofulcerativecolitispart1:definitionsanddiagnosis[J].JournalofCrohn'sandColitis,2012,6(10):965–990.[10]KaenkumchornT,WahbehG.UlcerativeColitis:MakingtheDiagnosis[J].GastroenterologyClinicsofNorthAmerica,2020,49(4):655-669.[11]BresslerB,MarshallJK,BernsteinCN,etal.ClinicalPracticeGuidelinesfortheMedicalManagementofNonhospitalizedUlcerativeColitis:TheTorontoConsensus[J].Gastroenterology,2015,148(5):1035-1058.[12]ChengYW,FischerM.FecalMicrobiotaTransplantationforUlcerativeColitis.AreWeReadyforPrimetime?[J].GastroenterologyClinicsofNorthAmerica,2020,49(4):739-751.[13]ZhangJ,ZhaoY,HouT,etal.Macrophage-basednanotherapeuticstrategiesinulcerativecolitis[J].JournalofControlledRelease,2020,320:363-380.[14]ChibbarR,MossAC.MesalamineintheInitialTherapyofUlcerativeColitis[J].GastroenterologyclinicsofNorthAmerica,2020,49(4):689-704.[15]MowatC,ColeA,WindsorA,etal.Guidelinesforthemanagementofinflammatoryboweldiseaseinadults[J].Gut,2011,60:571-607.[16]AsherK,DavidB.S.Ulcerativecolitispracticeguidelinesinadults(update)[J].AmericanJournalo