妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常预防和处理2025

妊娠合并自身免疫性疾病是围产医学领域的重要临床挑战，常见的有结缔组织病(connectivetissuedisease,CTD)、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)、抗磷脂综合征 (antiphospholipidsyndrome,APS)、syndrome,SS)等，至少影响全球7%的人口，育龄期女性更易罹患此类疾病[1]。近年来，妊娠合并自身免疫性疾病的发病率呈上升趋势，一方面，妊娠状态导致母体自身免疫性疾病的病情波动，进而增加流产、子痫前期、胎盘早剥等母体并发症的发生风险；另一方面，母体自身抗体及炎症因子可直接通过胎盘损伤胎儿心脏，导致胎儿先天性心脏传导阻滞(congenitalheartblock,CHB)甚至胎死宫内，严重威胁母胎安全[2]。因此，母体自身免疫性疾病对胎儿尤其是胎儿心脏的危害不容忽视，而深入探讨其发病机制、优化孕期管理策略，对改善妊娠结局至关重要。本文系统阐述妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的防治要点，以期为临床管理提供依据。妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的发病机制复杂，其中，抗干燥综合征抗原A(Sjögren'ssyndrometypeA,SSA)/Ro和抗干燥综合征抗原B(Sjögren'ssyndrometypeB,SSB)/La抗体是关键致病因素，其可直接通过胎盘进入胎儿循环，攻击胎儿心脏传导系统的L型钙离子通道蛋白，介导心肌细胞凋亡、心内膜弹力纤维增生及传导阻滞[3-4]。此外，罹患自身免疫性疾病的孕妇循环理紊乱[5-6];母体免疫复合物还可沉积于胎盘绒毛间隙，诱导胎重胎儿心脏损伤[7]。因此，母体自身免疫抗体、炎症反应损伤及胎儿心脏传导系统在妊娠16周基本发育成熟，正常情况下开始产生规则心律，胎心率在110~160次/min。妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常最早可于妊娠16周出现，一般发生在妊娠18~28周，超过50%的胎儿可在妊娠20~24周诊断，75%可在妊娠20~29周诊断[8]。妊娠合并自身免疫性疾病对胎儿心脏电生理AVB),包括I度AVB(PR间期延长>150ms)、Ⅱ度AVB(间歇性传导中断)及Ⅲ度AVB(心房与心室电活动完全分离，心室率包括心内膜弹力纤维增生症(endocardialfibroelastosis,EFE)、研究表明，抗SSA/SSB抗体阳性孕妇中，胎儿CHB的发生率约为2%[9],再次妊娠时胎儿CHB的发生率高达19%[10]。约50%携带自身抗体的孕妇可无明显母体症状，其首诊原因多为胎儿缓慢性心律失常或胎儿心脏功能异常[11]。如能早期发现非完全性AVB(I度AVB、Ⅱ度AVB)或轻度EFE,积极的宫内干预可能延缓甚至逆转病情进展；一旦出现胎儿完全性心脏传导阻滞(Ⅲ度AVB),恢复窦性心律的概率较低，可造成9%~25%的胎儿死亡及5%~13%的儿童早期死亡[12],约60%的存活患儿在成年前需植入心脏起搏器[10]。因此，针对妊娠合并自身免疫性疾病孕妇，早期预防和积极干预胎儿心律失常的发生发展，防止进展至不可逆的Ⅲ度AVB,能够有效降低不良妊娠结局的发生率。3.1妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的超声监测超声心动图是目前诊断胎儿心律失常最有效的检查手段，既可检查胎儿心血管结构及心脏功能，又可协助判断心律失常性质。其中，M型超声记录心脏周期时心房和心室壁收缩运动的顺序和时间，以此诊断胎儿心律失常并分型；频谱多普勒可测量AV间期(机械PR间期),以此用于诊断与动态监测胎儿AVB[13]。《2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南(精简版)》建议：母体抗SSA/SSB抗体阳性、临床确诊自身免疫性疾病，尤其是第1次妊娠胎儿患有免疫介导的胎儿心脏传导或功能异常，建议在有条件的情况下就诊于专业的胎儿心脏诊疗中心，从孕16周开始规律监测胎儿AV间期和EFE等指征，并在孕20~24周进行胎儿超声心动图专项检查；如果监测过程中发现胎儿心脏传导异常或EFE、心功能衰竭和(或)胎儿水肿，可改为每周或更密切的超声监测[14]。2017年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)也指出：当怀疑胎儿心律失常或心肌炎，尤其母体抗SSA/SSB抗体阳性时，建议行胎儿心脏超声检查；如既往有CHB病史，建议孕16周后密切监测胎儿心脏超声[15]。但2023年美国母胎医学会(SMFM)指南(简称2023SMFM指南)给出不同的建议：目前尚无有效的方案预防或治疗胎儿CHB,在抗SSA/SSB抗体阳性的孕妇中筛查早期胎儿心脏传导阻滞的理由尚不充分。因此，建议对抗SSA/SSB抗体阳性孕妇无需常规连续行胎据此可见，抗SSA/SSB抗体阳性孕妇可尽早启动超声监测，以期尽早发现胎儿心脏损害，但针对抗SSA/SSB抗体阳性的孕妇是否积极筛查和干预CHB仍需要更多高质量的证据指导临床。3.2妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的宫内干预目前针对免疫介导的胎儿心律失常的宫内干预主要是药物治疗，包括羟氯喹、糖皮质激素以及静脉注射免疫球蛋白(IVIG)等。羟氯喹可抑制Toll样受体信号通路，减少母体自身免疫抗体产生及胎盘转移。多项指南中均指出，羟氯喹可以降低抗SSA/SSB抗体阳性孕妇胎儿AVB的发生率，对该类孕妇建议用羟氯喹治疗(推荐剂量为400mg/d);随时调整用药[14,17]。完全性AVB或改善Ⅲ度AVB远期预后，多采用口服地塞米松4~8mg/d产前干预[18-19];亦有学者主张，一旦发现胎儿心脏传导功能异常，可以使用地塞米松8mg/d治疗，2周后减量，减量至4mg/d维持，至妊娠28周后减量至2mg/d维持至37周[2];娠胎儿出现AVB,再次妊娠时是否预防性应用地塞米松也尚无足够皮质激素的益处尚未得到证实，而且对孕妇2023年SMFM指南甚至提出无需常规使用糖皮质激素治疗抗通常采用1g/kg(最大量70g),每3~4周1次[21]。然而，该类患者能否获益于IVIG治疗，尤其是IVIG的用量胎儿心室率≤55次/min,伴胎儿心力衰竭或水肿时，或上述药 [22]。血浆置换的作用与免疫球蛋白相似，能有效地去除与AVB究，支持其有效性的证据有限[23]。胎儿宫内心脏起搏器治疗适用于药物干预无效的胎儿Ⅲ度AVB受限于侵入性操作的风险及严重的术后并发症。现有个案报道显儿不良预后的主要原因[24-25]。近期有研究报道采用产时宫外治后第3天植入永久起搏器的过渡阶段，预后良好[26]。随着医工成功，临床转化前景可期[27]。抗SSA/SSB抗体阳性时，尤其是第1次妊娠胎儿有免疫介导的心脏损伤的孕妇，应被视为高危人群[28],孕期需依赖产科、风湿产后亦需要随访婴儿心脏功能及免疫状态，预防迟发性心律失常[