透析患者钙化防御的治疗策略

透析患者钙化防御的治疗策略

钙化防御多见于终末期肾病患者，其特征是小血管钙化

和微血栓形成导致的难以愈合的皮肤溃疡坏死，病死率高，

治疗极具挑战性。一些控制钙化防御进展的有效方法已经提

出，本文将结合近年来国内在该病治疗方面进行的有益尝试,

对钙化防御治疗的整体策略进行综述。

钙化防御的主要治疗目标是减缓血管钙化进程、提高患

者生活质量、防治败血症等严重并发症及延长患者生存期。

钙化防御进展迅速且凶险，所以一旦临床怀疑钙化防御，应

尽快干预，制定全面且个性化的管理方案。综合运用肾脏病

学、皮肤病学、伤口护理、营养及疼痛管理等多学科的技术

手段会带来最佳治疗效果。

一、加强风险因素管理

及优化支持治疗

1.慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常管理：钙化防御患者

应避免过度补钙及使用高钙透析液，推荐使用非含钙磷结合

剂来治疗其高磷血症。伴有血清全段甲状旁腺素明显升高的

钙化防御患者需加用拟钙剂或手术治疗，但应避免iPTH短

时间内迅速下降及过度抑制而影响骨骼转运状态，防止诱发

钙化防御进展。本课题组研究发现，当患者长期或大剂量使

用活性维生素D及其类似物时，钙化防御的发生率更高。因

此，使用这类药物时需从低剂量开始，根据iPTH应答进行

药物调整。

2.其他风险因素管理：虽然目前没有足够的数据支持减

少或停止潜在的触发因素，如使用华法林、铁化合物及皮下

注射（如胰岛素或肝素）相关创伤等，能够改善钙化防御预

后，但是鉴于现有的流行病学数据显示这些因素与钙化防御

发病率和病死率之间的相关性，建议对华法林和铁剂等药物

的持续治疗进行细致的风险.收益分析。例如，当患者高凝状

态被确定为风险因素或存在其他抗凝指征时，可考虑是否有

替代华法林的抗凝选择；对于皮下注射，建议间断更换注射

部位并避免局部员伤；透析患者使用静脉铁剂治疗时，需综

合考虑权衡利弊后设定个体化目标，适量补铁，警惕铁过载。

3.优化透析处方及营养支持：延长透析持续时间、增加

透析次数和采用血液滤过等方式可以优化透析，确保透析充

分性，使患者维持较好的临床状态，有助于钙化防御的综合

治疗。目前没有证据表明透析本身可以改善钙化防御，因此

不推荐超出透析充分性目标的强化透析。有研究报道显示,

Rheopheresis作为一种双重过滤的单采技术，可以通过改善

血液流变学来促进伤口愈合，但是该方法尚未得到进一步的

临床验证。多个研究均观察到钙化防御透析患者的白蛋白水

平明显下降，存在典型的营养不良，需加强支持治疗，如改

善营养、补充白蛋白、纠正贫血等。

二、皮肤创面处理

创面处理是钙化防御治疗的基砧，包括去除坏死组织、

促进创面愈合和防治感染。现阶段尚无研究明确清创术对患

者自然病程和预后的影响。一方面，钙化缺血性创面较为复

杂，清创可能诱发皮肤病变的恶化；另一方面，鉴于钙化防

御的死因主要是败血症，感染病灶的手术清创是一种合理的

选择。在损伤轻微的情况下，干燥、未感染的焦痂是抵抗感

染的天然屏障，不建议将其去除；而当存在大面积坏死，感

染风险很高时，可在抗生素的保护下进行清创，结合负压伤

口治疗以促进肉芽组织形成，并通过分层皮肤移植将其闭合。

最好在无活动性缺血迹象时去除坏死组织。此外，其他创面

处理措施包括胶原酶化学清创术、医用蜂蜜产品、无菌蛆虫

疗法等，但经验仅限于病例报告。

高压氧疗法是促进顽固性及恶性钙化防御创面愈合的

一种有效辅助手段，尤其对肢端受累者有效。由于难以实现

局部高压氧，治疗途径、费用及幽闭恐惧症是制约其应用的

重要因素，建议将高压氧疗法作为二线治疗。红光疗法利用

波长约880nm的红外光和640nm的红光相结合，对人体照

射产生光化学生物效应，改善血液循环、控制炎症及促进肉

芽组织形成，加速创面愈合。中大医院在临床应用中发现，

使用红光疗法治疗钙化防御皮肤病变时，患者局部皮肤苍白

发冷状况得到显著改善，兼具镇痛作用；而且使用的红光治

疗仪属于冷光源，体感舒适并能有效避免皮肤灼伤，安全性

高。

三、疼痛管理

疼痛管理是钙化防御具有挑战性的原因之一。疼痛的确

切原因尚不清楚，考虑与其缺血性质及存在与神经炎症相关

的神经性疼痛有关。虽然建议使用麻醉性镇痛药，但是阿片

类药物可能会导致神经毒性代谢物的积累，因而透析患者应

避免使用吗啡、可待因和氢可酮，羟考酮和氢吗啡酮可用于

肾功能下降者，但需谨慎给药。

芬太尼贴剂对慢性肾脏病患者毒性较低，可作为首选的

基础疼痛控制方法，也可与其他药物合用。对于具有难治性

疼痛的患者，可联合使用非阿片类药物，如加巴喷丁、氯胺

酮，或应用脊髓麻醉药。多模式、多阶梯的镇痛方案有益于

钙化防御的疼痛管理，参照癌痛三阶梯止痛治疗原则。用药

原则为主动预防用药，规律按时给予以持续性镇痛，并客观

记录患者疼痛评分及生活质量等变化。

四、药物治疗

尽管已有药物在治疗钙化防御上显示出良好的疗效，但

是目前尚无以钙化防御作为适应证的药物被批准，硫代硫酸

钠等下文探讨的药物均属于超说明书用药。现仅作学术探讨,

临床应用前需经过严格的超说明书用药申请及审批。

1.STS：STS已经成为治疗钙化防御的主流药物之一，

是治疗策略中的重要组成部分。其作用机制尚不完全清楚，

研究者们认为STS能够从组织中的钙沉积物中螯合钙，溶解

成具有高度水溶性的硫代硫酸钙复合物，进一步通过透析去

除。另一种提及较多的机制涉及其抗氧化活性，即STS提供

电子来修复受损的活性氧，后者促进内皮细胞一氧化氮的产

生，通过血管舒张促进再灌注，也可快速缓解钙化防御患者

皮肤的缺血性疼痛。

Cicone等于2004年首次使用STS治疗钙化防御并取得

了较好疗效，随后越来越多的报道显示其治疗的有效性。由

于STS肠道吸收差，静脉注射是其最常见的给药方法。目前

STS无标准用法，推荐治疗剂量为25g/次，每周3次，溶于

100ml生理盐水后静脉滴注，强化透析或连续肾脏替代治疗

时需要适当增加剂量。对于维持性血液透析患者，通常于透

析最后30〜60min或透析后给药。

治疗应持续6个月以上，并在皮肤病变完全愈合后继续

维持治疗2个月c在北美费森尤斯医疗保健中心接受STS治

疗的172例钙化防御血液透析患者中，73.6%患者的钙化防

御相关皮肤溃疡和疼痛得到改善，且1年内病死率下降至

35%OSTS总体耐受性较好，不良反应主要包括恶心呕吐、

头痛、代谢性酸中毒、暂时性低血压和容量负荷增加，应根

据不良反应调整剂量或停药。然而，国外报道的这种STS用

法和用量并不完全适用于中国人群，患者恶心呕吐等不良反

应明显，几乎无法配合治疗，因此需要进一步改良治疗方案。

东南大学肾脏病研究所对国内外诊治经验加以系统调

研及总结，根据种族差异，在国外基础上适当进行了药物减

量，由此确定STS治疗钙化防御的方案(即“中大方案”)：

STS从小剂量开始用药，通常以3.2g(即5gNa2S2O3<5H2O)

为起始剂量，逐渐增加至6.4g,当出现轻微不良反应时即撤

退至前一日最高耐受剂量，用100〜250ml生理盐水溶解后

静脉滴注，1次/d,2周为一个疗程，推荐每1〜2个月进行

一疗程治疗。应月STS后，1〜2周内疼痛的改善情况是其长

期疗效的重要预测指标。进一步对“中大方案”的有效性及

安全性进行分析：第1个疗程后，77.4%(24/31)的患者皮

肤损伤进展改善或减慢,25.8%(8/31)的患者疼痛明显缓解，

无需继续使用镇痛药物；第3个疗程后，患者存活率为87.1%

(27/31),皮肤损伤改善率为80.6%(25/31)；血磷水平和

疼痛评分下降与治疗过程显著相关。其中，54.8%的患者从

未出现不良反应，仅有1人因不良反应退出治疗，而且胃肠

道反应、低血压等不良反应未表现出STS时间-剂量依赖的

累积效应。因此，该方案适合中国钙化防御人群，安全性高，

并且在中短期内具有显著疗效。

STS还可进行病灶内局部注射，不仅针对性高，避免了

静脉给药的潜在不良反应，而且药物用量小、更经济。病灶

内给药尤其适用于早期或局灶性钙化防御患者。通常使用1%

利多卡因局部麻醉后，将STS(250mg/mD注射到溃疡边缘，

每个部位注射1〜2mL两个注射点间隔1〜2cm。每周用药

1次，直至病灶完全愈合。因存在化学性腹膜炎的风险，应

避免腹腔注射STS；口服用药也较为罕见，生物利用度低，

可用于静脉给药后的序贯治疗。

2.双麟酸盐(bisphosphonates,BPs)：BPs是焦磷酸盐

类似物，能特异性地与骨质中的羟基磷灰石结合，抑制破骨

细胞活性，从而抑制骨质吸收。近来关于BPs治疗血管钙化，

尤其是钙化防御的报道越来越多。BPs抑制血管钙化的作用，

除了其参与骨保护素和核因子KB途径、降低碱性磷酸酶活

性、抑制磷酸盐转运和磷酸钙晶体形成等，还涉及抗炎作用。

Caffarelli等对BPs进行系统评价，结果提示依替麟酸钠可减

缓血液透析患者的血管钙化进展，而且口服含氮BPs对血管

壁厚度和动脉弹性有利。BPs类药物治疗2〜4周即可有效缓

解钙化防御病变的进展。研究显示透析期间每日口服依替瞬

酸二钠200mg并持续14d或每2周静脉注射帕米麟酸二钠

30mg在钙化防御患者的疼痛控制和伤口愈合上均具有明显

效果。因此，对于具有难以控制的高骨转换状态的钙化防御

患者或经STS治疗2周后无临床改善时，可考虑使用BPso

由于BPs主要经肾脏排泄，肾损伤患者需谨慎使用，当肌酎

清除率＜30ml/min时建议剂量减半，而血液透析患者应在透

析期间给药。无动力性骨病患者禁用此类药物。

3.抗凝：虽然部分存在高凝状态的患者可能从抗凝治疗

中获益，但是考虑到有效性和安全性尚不清晰，暂不建议对

所有钙化防御患者进行全面抗凝治疗。华法林已被证明会加

重钙化防御病变，因此皮下注射普通肝素或低分子肝素成为

合并心脏疾病患者的替代抗凝方案。另一种有效的辅助治疗

方法是每天低剂量输注阿替普酶，溶解血凝块并恢复灌注。

研究显示，直接口服抗凝剂可作为钙化防御患者的首选抗凝

剂，包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和直接Xa因子抑

制剂（阿哌沙班、利伐沙班），出血风险小，是一种安全有

效的华法林替代药物。在临床抗凝治疗中进行相应评估及监

测对达到更佳的抗凝效果及降低出血风险尤为重要，常用的

监测指标包括国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、活

化凝血时间、抗Xa活性测定等。

4.维生素K：接受血液透析治疗的ESRD患者处于维生

素K缺乏状态。基质Gia蛋白是血管钙化的有效抑制剂，维

生素K缺乏会导致MGP竣化不足和功能受损而加重血管钙

化。Nigwekar等发现，羚化MGP浓度每降低0.1个单位，

钙化防御风险增加L66倍（OR=2.66,95%CI1.05-6.59,

P=0.040）o已有报道指出，透析时给予大剂量维生素K治

疗，钙化防御病情得到显著改善。鉴于维生素K一旦过量可

能增加凝血等风险，所以维生素K治疗方案需要个体化，更

适用于合并维生素K缺乏的钙化防御患者。

5.SNF472：2019年底，SNF472获得美国食品和药品管

理局、欧洲药品管理局授予的治疗钙化防御的罕用药资格。

SNF472作为肌醇六磷酸的六钠盐，是一种有效的血管钙化

抑制剂，可选择性结合在羟基磷灰石表面，阻止其进一步聚

集和形成晶体。SNF472在相同血浆水平内能够有效抑制尿

毒症和非尿毒症大鼠心血管钙化的进展，且抑制率均达到60%

以上。

2018年的一项I期临床试验结果显示，在健康志愿者和

血液透析患者中静脉注射SNF472均具有良好的安全性和耐

受性。CaLIPSO是一项