与时俱进 实践真知-德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的循证之路

与时俱进实践真知德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的循证之路仅供医疗卫生专业人士参考CN2401984与时俱进：RWS与RCT的发展历经螺旋上升目录第一次飞跃：RCT开启临床研究新纪元第二次飞跃：RWS日益重要，与RCT启承互补实践真知：IDegLira的临床获益得到RCT至RWS的全面验证丰富的3期RCT：证实IDegLira可在不同治疗方案中带来临床获益全球多项RWS：IDegLira的临床获益在真实世界临床实践中进一步验证IDegLira，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液;RCT，随机对照临床试验；RWS，真实世界研究拯救生命的发现：胰岛素治疗糖尿病1.Corrigan,etal.JAMA.2018Sep4;320(9):867-868.2.https://www.mv.helsinki.fi/home/hemila/history.3.VecchioI,etal.FrontEndocrinol(Lausanne).2018Oct23;9:613.RCT诞生前，治疗方式的革新均依赖于“真实世界”经验征服“海上凶神：维生素C治疗坏血病公元18世纪，在航海途中船员多遭受坏血病的折磨，船员偶然发现进食柠檬和橘子可以减缓症状此后柠檬汁成为英国海军的必备品，坏血病逐渐绝迹直到1933年，圣捷尔吉·阿尔伯特分离出维生素C并证明就是抗坏血酸，坏血病的治疗才真正从科学的角度得以明晰1889年，约瑟夫·梅林和奥斯卡·明可夫斯基发现，被切除胰腺的狗会患上糖尿病并在不久之后死亡1921年，班廷与贝斯特成功从狗的胰腺中分离出胰岛素并验证了这一概念1922年，胰岛素治疗首次应用于临床并取得成功布拉德福德·希尔20世纪40年代，首篇RCT论文发表，但并没有立刻受到广泛的重视20世纪60年代，RCT开始在药物评价中发挥重要作用20世纪80年代，RCT逐渐成为“金标准”：开启临床研究新纪元证据质量队列研究病例对照研究病例报告循证证据等级金字塔1专家意见/背景信息RCT系统回顾与Meta分析1.BothwellLE,etal.NEnglJMed.2016Aug11;375(6):501-4;2.MedicalResearchCouncil(1948b).Streptomycintreatmentofpulmonarytuberculosis.BMJ2:769-782;3.BothwellLE,etal.NEnglJMed.2016Aug11;375(6):501-4.4.AlshammariTM.etal.SaudiPharmJ.2016Jul;24(4):405-12;5.1962FDADrugAmendmentsof1962;6.LauraE.Bothwell,etal.NEnglJMed2016;375:501-504;7.BlondeL,etal.AdvTher.2018;35:1763-1774.8.GelardiF,etal.EurJNuclMedMolImaging.2021May;48(5):1293-1301;9.EMA.Updateonreal-worldevidencedatacollection.2016.10.FDA.SubmittingDocumentsUsingReal-WorldDataandReal-WorldEvidencetoFDAforDrugandBiologicalProductsGuidanceforIndustry.

2022.RCT逐渐成为评价药物疗效和安全性的金标准，开启临床研究新纪元1948年，布拉德福德·希尔在BMJ杂志发表了题为“链霉素治疗肺结核试验”的论文，被视为世界上首个随机对照临床试验(RCT)1,2起初制药公司不愿意将资源和时间投入到RCT中，因为他们可以依靠专家推荐信和病例报告宣传药品，宣传内容更为广泛320世纪60年代初，已被数千孕妇服用的“反应停”在全球引起了大量死产和短肢畸形4作为回应，1962年美国国会通过了《科沃夫-哈里斯修正案》，要求新药必须经过“充分和设计良好的研究”才能被证明有效5,61970年，FDA将这一规定解释为：新药申请时必须附有RCT结果5,61982年AlvanFeinstein和RalphHorwitz发表NEJM的文章中首次将RCT称为“金标准”7目前，在循证医学证据金字塔中，RCT仅次于系统评价和Meta分析，属于一级或二级证据8随着越来越多的国际监管机构开始在药物审批中要求RCT，RCT逐渐成为全球“金标准”9,10目录与时俱进：RWS与RCT的发展历经螺旋上升第一次飞跃：RCT开启临床研究新纪元第二次飞跃：RWS日益重要，与RCT启承互补实践真知：IDegLira的临床获益得到RCT至RWS的全面验证丰富的3期RCT：证实IDegLira可在不同治疗方案中带来临床获益全球多项RWS：IDegLira的临床获益在真实世界临床实践中进一步验证真实世界疗效差异RCTHbA1c时间T2DM患者在真实临床实践中的血糖控制会受到更多因素的影响严苛的入排标准使得试验人群不能充分反应复杂的临床情况：例如，T2DM患者可能存在多种合并症，RCT往往不能反应各种合并症的影响采用的标准干预与临床实践不完全一致：例如，T2DM患者常需要药物联用，RCT的药物往往不会与患者已用药物一起进行试验客观因素依从性：被认为是造成疗效差距的主要原因之一T2DM患者对于药物低血糖风险、体重增加以及注射治疗方案复杂性的担忧，均可能影响治疗的依从性，阻碍其实现良好的血糖控制主观因素HbA1c，糖化血红蛋白;RCT,随机对照临床试验EdelmanSV&PolonskyWH.DiabetesCare2017;40:1425–32.人们逐渐认识到RCT有其局限性低血糖体重增加治疗方案的复杂性严格控制的RCT结果并没有完全体现在真实世界中英国皇家全科医生学院数据库(T2DM,N=60,327)2ACCORD11.4ADVANCE35.7PROactive3.5RECORD9.2VADT18.3EMPA-REG15.7苏格兰护理数据总库–糖尿病人群(T2DM,

N=180,590)1数据库中符合RCT纳入标准患者比例(%)RCT真实世界数据库CVOT,心血管结局研究;GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂;OW,一周一次;RCT,随机对照研究;T2DM,2型糖尿病.1.SaundersCetal.DiabetMed2013;30:300–8;2.McGovernAetal.DiabetesTher2017;8:365–76;3.WittbrodtETetal.AmJManagCare2018;24(8Suppl):S146–55.RCT结论外推到更广泛的目标人群时存在一定限制研究(药物)数据库中符合RCT纳入标准患者比例(%)任意GLP-1RACVOT64.3GLP-1RACVOT排除EXSCEL42.4EXSCEL(艾塞那肽OW)47.2REWIND(度拉糖肽)22.4FREEDOM-CVO

(ITCA650微型渗透压泵)15.5LEADER(利拉鲁肽)12.8SUSTAIN6(司美格鲁肽)11.8HARMONYOutcomes(阿必鲁肽)8.0ELIXA(利司那肽)6.4所有GLP-1RACVOTs1.0美国国家健康与营养调查(T2DM,

N=1889)3严苛的入选标准，使得试验人群不能充分代表目标人群1.国家药品监督管理局.2020-01-07.真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）（2020年第1号）;2.吴阶平医学基金会.真实世界研究指南（2018年版）.真实世界研究(RWS)应运而生，相关研究快速增长RWS是在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程相关文献数量（篇）*年份*Pubmed检索过去10年间发表的文献数量，关键词“realworldstudy”或“realworldevidence”/和“diabetes”.RCT,随机对照研究.RWS在各个疾病领域全面开展RWS应运而生RWS包括非干预性（观察性）研究和干预性研究。RWS和RCT一样，都需要科学合理的研究设计，研究方案以及统计计划判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究方法，而是研究实施的场景，RWS数据源自医疗机构、家庭和社区等，而非存在诸多严格限制的理想环境1.唐立,等.中国循证医学杂志,2017,017(009):999-1004.2.中国人口福利基金会,药物评价研究,2023,46(4):743-751.RWS与RCT并非对立，而是研究方法的扩展，交织与融合RWS与RCT“界限清晰，非此即彼”

X“互相辅助，相互支持”

√RWS和RCT之间并非泾渭分明的二元关系，更非对立关系，二者之间的距离并非绝对或不可跨越RCT+RWS：对研究发现进一步验证和拓展RWS借鉴RCT设计：实效性随机对照研究（pRCT）pRCT是RWS中证据强度最高的设计类型2实效性随机对照研究（pRCT）是在真实临床医疗环境下，采用随机、对照的方式，比较不同干预措施的治疗结果（包括实际效果、安全性、成本等）的研究1随机对照临床试验真实世界研究干预性研究观察性研究二者融合是未来研究的趋势初步回答临床问题为更多的临床问题提供循证证据磺脲/胰岛素强化治疗n=2729常规治疗n=1138二甲双胍强化治疗n=342磺脲/胰岛素强化治疗组常规治疗组二甲双胍强化治疗组排除：饮食干预后，FPG<6mmol/L或>15mmol/L新诊断T2DMN=51021.UKPDSGroup.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;糖尿病领域里程碑意义的RCT：英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）常规治疗组血糖控制目标：FPG<15mmol/L，且无高血糖症状强化治疗组血糖控制目标：FPG<6mmol/L随机化治疗导入期试验结束1977-1991年1997年英国于1977年启动了UKPDS研究，研究旨在回答一个基本问题：严格控制血糖能否使新诊断T2DM患者大血管和微血管获益UKPDS共纳入新诊断T2DM患者5102例，在3个月饮食治疗后，4209例患者按体重分为体重正常患者和超重患者，其中体重正常患者随机分为磺脲类/胰岛素强化治疗组或常规治疗(饮食控制或磺脲类/胰岛素治疗)，超重患者在接受二甲双胍强化治疗下，随机分为磺脲类/胰岛素强化治疗组或常规治疗，平均治疗10年RCT+RWS：对研究发现进一步验证和拓展25%微血管疾病风险任何糖尿病相关终点风险*P=0.0099P=0.029心肌梗死风险P=0.052全因死亡风险P=0.44研究结果发现，强化降糖能显著减少2型糖尿病患者微血管并发症的发生，但对大血管并发症无显著影响1.UKPDSGroup.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;UKPDS研究显示：T2DM早期严格控制血糖具有微血管获益*任何糖尿病相关终点：猝死、高血糖或低血糖死亡、致死或非致死性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、卒中、肾衰竭、截肢[至少1次]、玻璃体出血、视网膜光凝术、失明[单只]，或白内障摘除术?尚未解决的科学问题：T2DM早期严格控制血糖的获益是否能长期延续？这种治疗策略对于大血管并发症是否存在长期影响？12%16%6%未显示大血管和全因死亡获益微血管并发症获益UKPDS研究1HbA1c：7.0%vs7.9%1.Holmanetal.NEnglJMed,2008;359(15):1577-1589.回归真实世界的进一步探索：UKPDS后续随访研究随机化治疗导入期试验结束/随访研究起始1977-1991年1997年观察性研究2007年10年随访10年随访10年随访磺脲/胰岛素强化治疗n=2729常规治疗n=1138二甲双胍强化治疗n=342磺脲/胰岛素强化治疗组n=2118常规治疗组n=880二甲双胍强化治疗组n=279排除：饮食干预后，FPG<6mmol/L或>15mmol/L磺脲/胰岛素强化治疗组n=1010常规治疗组n=379二甲双胍强化治疗组n=136新诊断T2DMN=51021997年UKPDS主体试验结束，所有患者回到社区或当地医院，具体治疗方式由主诊医生决定原有的试验分组和治疗方案未影响患者后续随访阶段的治疗方案所有的终点由同一评估委员会进行评价

25%微血管疾病风险任何糖尿病相关终点风险*P=0.0099P=0.029心肌梗死风险P=0.052全因死亡风险P=0.4412%16%6%未显示大血管和全因死亡获益微血管并发症获益UKPDS研究1HbA1c：7.0%vs7.9%24%微血管疾病风险任何糖尿病相关终点风险*P=0.001P=0.04心肌梗死风险P=0.01全因死亡风险P=0.0079%15%13%显示出：具有大血管获益和全因死亡获益微血管并发症持续获益UKPDS10年随访结果2两组血糖差异消失UKPDS后续随访研究回答了前期RCT未解决的科学问题并进一步证实了：早期严格控制血糖可以降低糖尿病微血管和大血管病变的发生风险UKPDS随访结果显示：T2DM早期严格控制血糖具有长期微血管和大血管获益，存在遗留效应1.UKPDSGroup.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.*任何糖尿病相关终点：猝死、高血糖或低血糖死亡、致死或非致死性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、卒中、肾衰竭、截肢[至少1次]、玻璃体出血、视网膜光凝术、失明[单只]，或白内障摘除术1,23T2DM教育+医生指导的胰岛素注射演示(n=24)T2DM教育(n=25)持续时间(月)随机分组0治疗结束T2DM18-65岁HbA1c≥7%超过一年接受3种最大剂量OAD*胰岛素拒绝使用史干预通过pRCT研究探索提高患者对胰岛素治疗依从性的方法一项实效性随机对照临床试验(pRCT)，旨在评估实际胰岛素注射演示对T2DM患者胰岛素治疗依从性的影响实效性随机对照临床试验在真实世界中进行将患者1:1进行随机分组入组和分配过程在医生咨询前进行受试者和医生均未设盲3个月后胰岛素治疗依从的患者比例胰岛素不良反应(%)ETD[95%CI]0.78[0.10;1.47];

p=0.025^自基线到52周DTSQ治疗满意度评分ETD[95%CI]0.78[0.10;1.47];

p=0.025^胰岛素治疗依从的患者比例(%)RR[95%CI]3.75[1.66;8.49];p=0.001T2DM教育+医生指导的胰岛素注射演示T2DM教育相较于常规T2DM教育，医生指导的胰岛素注射演示可以显著提高患者胰岛素依从性1.ChoomaiA,etal.RomJInternMed.2021May8;59(2):151-158.*格列吡嗪20mg/天、二甲双胍2000-3000mg/天、吡格列酮15-45mg/天;T2DM,

2型糖尿病;HbA1c,糖化血红蛋白;OAD,口服降糖药研究信息主要终点主要研究结果49例RWS借鉴RCT设计：实效性随机对照研究（pRCT）RWS指南/法规政策不断出台1.DangA.PharmaceutMed.2023Jan;37(1):25-36.;2./114/plaws/publ255/PLAW-114publ255.pdf;3./media/99447/download;4./media/97567/download;5./media/120060/download;6./drugs/news-events-human-drugs/fda-issues-draft-guidances-real-world-evidence-prepares-publish-more-future;7../wp-content/uploads/2021/07/FDA-RWE-submission.pdf;8./regulatory-information/search-fda-guidance-documents/submitting-documents-using-real-world-data-and-real-world-evidence-fda-drug-and-biological-products;9./index.php?m=Home&c=View&a=index&catid=20&id=110;10./directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/index_24.html;

11./xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20200107151901190.html;12./xxgk/fgwj/gzwj/gzwjzh/20220627171348198.html.13./main/news/viewInfoCommon/8b59a85b13019b5084675edc912004f1;14./main/news/viewInfoCommon/14aac16a4fc5b5841bc2529988a611ccRWS与RCT共同完善了循证体系，国内外相关指南/法规政策不断出台RWS是RCT的有效补充，完善循证体系198920162017201820192020202120222023RWE可用于已获批药物进行扩大其适应症的批准2使用RWE支持医疗器械注册审批指南3“RWE方案”FDA战略框架4使用RWD和RWE向FDA递交药品和生物制品资料的行业指南(指南草案)5RWE支持药物研发与审评的指导原则(试行)6RWD：评估电子健康记录和医疗索赔数据以支持药品和生物制品的监管决策(指南草案)7使用RWD和RWE向FDA递交药品和生物制品资料的行业指南8中国药监局首次将RWE纳入正式文件9RWS支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)10真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)11用于产生RWE的RWD指导原则(试行)12真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则(试行)13药物真实世界研究设计与方案框架指导原则(试行)14国际中国效力效果研究者为中心患者为中心试验真实世界按照严格的标准入组没有严格的入组标准只允许是方案规定的根据临床实际研究者/指定代表许多医生是由病人选择的根据方案，安慰剂/标准治疗根据患者情况/市场上可用药物的实际使用情况，由医生酌情决定持续的多变的固定的模式变化的，由医生酌情决定根据照方案设计没有计划；按照惯例目的关注点场景患者合并用药和并发症主治医生对照病人监护治疗随访RCT数据RWS数据1.黄卓山,等.循证医学.2014;14(6):364-368.；2.李建国,等.医学与哲学.2021;42(2):1-6；3.中国人口福利基金会,药物评价研究,2023,46(4):743-751.小结，RCT与RWS的发展历经螺旋上升，二者启承互补共同完善医学循证体系，为糖尿病管理提供更好的循证支撑RCT和RWS的发展历经螺旋上升，二者启承互补共同完善循证医学证据，为糖尿病管理提供更好的循证支撑RCTRCT是确定医疗手段有效性和安全性的标准方法，是评价任何临床干预措施的基础1“金标准”RWSRWE用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值，使临床研究回归真实世界1重要补充螺旋上升、启承互补研究的科学性基础研究方法的扩展/交织更好的适应现代药物评价的时效性、经济性、可外推性RCTRWSRCT+RWS目录丰富的3期RCT：证实IDegLira可在不同治疗方案中带来临床获益全球多项RWS：IDegLira的临床获益在真实世界临床实践中进一步验证与时俱进：RWS与RCT的发展历经螺旋上升第一次飞跃：RCT开启临床研究新纪元第二次飞跃：RWS日益重要，与RCT启承互补实践真知：IDegLira的临床获益得到RCT至RWS的全面验证1剂量单位=1U德谷胰岛素

+

0.036mg利拉鲁肽

1ml溶液=100U德谷胰岛素+

3.6mg利拉鲁肽=300U德谷胰岛素

+

10.8mg利拉鲁肽

3ml溶液每支预填充注射笔无论是制剂中、皮下还是在各靶器官和组织，德谷胰岛素/利拉鲁肽组分保持稳定，相互独立，互不干扰，保持各自药代学和药效学特征，与单独注射时相当，发挥互补的降糖作用德谷胰岛素利拉鲁肽是全球首个基础胰岛素与GLP-1RA两种药物的联合制剂1.《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》[J].中华糖尿病杂志,2023,15(3):209-215；2.KapitzaC,etal.JClinPharmacol.2015Dec;55(12):1369-77.GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；U，单位U，单位德谷胰岛素双六聚体

(100U/mL)利拉鲁肽七聚体

(3.6

mg/mL)3mL预填充注射笔德谷胰岛素和利拉鲁肽成分既往GLP-1RA控制不佳既往基础胰岛素控制不佳德谷胰岛素利拉鲁肽拥有丰富的3期RCT证据，涵盖不同类型的T2DM患者.LastaccessedMay2019DUALIII

GLP-1RAIDegLira†GLP-1RA±Met±pio±SU*Metformin,SU,pioglitazoneweretheOADSthatwereusedinboththetreatmentarms,DPP4iandglinideswerediscontinuedatrandomisationinboththearms.1patientintheIDegLiraarmusedα-GI.†GLP-1RAdiscontinued.‡SU/glinideswasdiscontinuedatrandomisation.α-GI,alpha-glucosidaseinhibitor;ext.,extension;GLP-1RA,glucagon-likepeptide-1receptoragonist;IAsp,insulinaspart;IGlarU100,insulinglargineU100;Met,metformin;OAD,oralanti-diabeticdrug;Pio,pioglitazone;SGLT2i,sodium-glucoseco-transporter2inhibitor;SU,sulphonylurea;1WT,once-weeklytitration;2WT,twice-weeklytitrationOAD，口服降糖药；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；IDegLira，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液；Met，二甲双胍；pio，吡格列酮；SU，磺脲类；SGLT2i,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；DUALVII甘精U100+门冬IDegLira甘精U100(20-50U)+二甲双胍DUALV甘精胰岛素U100IDegLira甘精U100(20-50U)+二甲双胍DUALII基础胰岛素(20-40U)+Met±SU/glinides‡IDegLira德谷胰岛素DUALII中国基础胰岛素(20-50U)+Met±另一种OADIDegLira德谷胰岛素DUAL全球研究：9项DUAL中国研究：2项既往OADs控制不佳DUALI&ext.Met±pio德谷胰岛素IDegLira利拉鲁肽DUALIV安慰剂IDegLiraSU±Met

DUALVIIDegLira2WTIDegLira1WTMet±pioDUALVIII甘精胰岛素U100IDegLira+OAD(s)*DUALIX甘精胰岛素U100IDegLiraSGLT2i±otherOAD(s)DUALI中国Met±另一种OAD德谷胰岛素IDegLira利拉鲁肽1.ADA.DiabetesCare.2024;47(Suppl.1):S1–S321.2.《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》[J].中华糖尿病杂志,2023,15(3):209-215.3.Philis-TsimikasA,etal.DiabetesObesMetab.2019;21(6):1399-1408.4.VilsbøllT,etal.DiabetesObesMetab.2019;21(6):1506-1512.5.HolstJJ,etal.JDiabetesSciTechnol.2015;10(2):389-397.*低血糖为严重或血糖确证的低血糖（<3.1mmol/L）;IDegLira，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液；ADA，美国糖尿病学会；HbA1c，糖化血红蛋白；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；3期临床试验DUAL系列HbA1c达标率低血糖胃肠道不良反应体重胰岛β细胞功能心血管风险标志物平均HbA1c降幅为1.3%~2.0%研究结束时均降至7%以下HbA1c<7%达标率最高为89.9%TIR最高达90.1%相较于基础胰岛素，IDegLira治疗具有体重获益相较于基础胰岛素，IDegLira治疗提高胰岛素分泌率相较于基础胰岛素，IDegLira治疗低血糖风险更小；较甘精胰岛素U100，低血糖风险降低58%（DUALIX）相较于GLP-1RA，IDegLira治疗胃肠道不良事件更少相较于胰岛素治疗，降低收缩压、LDL-C、游离脂肪酸和BNP水平丰富的3期RCT证据，

证实德谷胰岛素利拉鲁肽注射液有效降糖，带来多重获益与起始基础胰岛素相比，起始基础胰岛素联合GLP-1RA治疗具有更强的降糖持久性基础胰岛素联合GLP-1RA治疗的联合制剂，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，分类为降糖效果非常高的降糖药物1.ADA.DiabetesCare2025;48(Supplement_1):S181–S206.2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.3.《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》[J].中华糖尿病杂志,2023,15(3):209-215.4.《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》,中华糖尿病杂志.2024.16(2):190-2015.《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》中华糖尿病杂志,2022,14(1):21-31.国内外指南共识及建议肯定了德谷胰岛素利拉鲁肽可在不同治疗方案中为T2DM患者带来临床获益2025年ADA指南德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(IDegLira)在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应2020版CDS指南起始胰岛素治疗时，首选基础胰岛素、双胰岛素或基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂，此方案用药方便、依从性高，适用于多数老年患者2024年中国老年糖尿病诊疗指南短期胰岛素强化治疗后可转换为基础胰岛素联合GLP‑1RA治疗进行后续治疗2021年版短期胰岛素强化共识口服降糖药血糖控制不佳的患者，联合IDegLira治疗较联合基础胰岛素治疗HbA1c降幅更大，低血糖和体重增加风险小，并可获得更持久的血糖控制效果德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议患者在生活方式干预和口服降糖药联合治疗3个月HbA1c不达标时，可以将IDegLira作为二联治疗方案的选择之一中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）首次提出：基础胰岛素/GLP-1RA联合制剂可作为起始胰岛素治疗时的首选药物之一《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》.中华糖尿病杂志,2024,16(2):190-201.中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）非胰岛素治疗不达标(≥3个月)餐时胰岛素预混胰岛素基础胰岛素预混胰岛素(2-3次/天)联合基础胰岛素预混胰岛素(2-3次/天)基础-餐时胰岛素治疗(餐时1-3次/天)或持续皮下胰岛素注射一级推荐二级推荐三级推荐启用胰岛素治疗可联合非胰岛素治疗，但不建议继续使用磺脲类或格列奈类药物；上述胰岛素包括人胰岛素和胰岛素类似物，优选胰岛素类似物；预混胰岛素注射3次/天时需选用胰岛素类似物。预混人胰岛素、双胰岛素不能3次/天注射。此路径图适用于健康状态良好（Group1）和中等（Group2）的老年患者老年T2DM患者的胰岛素治疗路径图双胰岛素(1-2次/天)基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）起始基础胰岛素/GLP-1RA联合制剂的优势：覆盖多种病理生理机制简化治疗方案、减轻用药负担提高患者治疗依从性与满意度目录丰富的3期RCT：证实IDegLira可在不同治疗方案中带来临床获益全球多项RWS：IDegLira的临床获益在真实世界临床实践中进一步验证与时俱进：RWS与RCT的发展历经螺旋上升第一次飞跃：RCT开启临床研究新纪元第二次飞跃：RWS日益重要，与RCT启承互补实践真知：IDegLira的临床获益得到RCT至RWS的全面验证评估既往接受不同降糖治疗方案的T2DM患者起始或联合IDegLira治疗的疗效及安全性观察时间12个月不同治疗方案转换为IDegLira1评估既往接受注射治疗(GLP-1RA和/或胰岛素)的T2DM患者转换为IDegLira治疗的有效性观察时间6个月注射药物治疗转换为IDegLira2评估既往接受基础胰岛素治疗的T2DM患者转换为IDegLira和iGlarLixi的疗效和安全性观察时间6个月基础胰岛素治疗转换为IDegLira

vs.iGlarLixi3评估既往接受每日多次胰岛素注射治疗的T2DM患者转换为IDegLira的疗效和安全性观察时间28周每日多次注射转换为IDegLira4Priceetal.(EXTRA)DiabetesObesMetab2018;20:954–962.TramuntBetal.(EASY)DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963.RisovicI,etal.（直接比较）BMCEndocr

Disord.2023;23(1):28.MartinkaE,etal.（Simplify）Diabetes

Ther.2023;Sep;14(9):1503-1515.1.PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962;2.TramuntB,etal.DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963;3.RisovicI,etal.BMCEndocrDisord.2023;23(1):28;4.MartinkaE,etal.DiabetesTher.2023Sep;14(9):1503-1515.德谷胰岛素利拉鲁肽的临床获益进一步在真实世界临床实践中验证IDegLira，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在真实临床实践中T2DM患者起始IDegLira治疗6个月血糖控制的有效性N=611来自5个国家61个中心的T2DM患者PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.EXTRA研究†基线值定义为首次处方IDegLira前6个月中最近的值一项欧洲、多中心、回顾性、非干预性病历收集研究每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换基线†IDegLira±其他降糖药物使用降糖药物

≥6个月回顾性数据提取数据提取起始IDegLira治疗

3个月±45天6个月±45天9个月±45天12个月±45天起始IDegLira治疗前6个月纳入标准成人T2DM数据提取前IDegLira治疗≥6个月最少可及数据：基线HbA1c

6个月±45天HbA1c主要研究终点FPG、体重、低血糖、剂量等的变化次要研究终点基线时不同降糖治疗方案患者比例(%)MDI±OAD

173(28%)基础胰岛素±OAD

115(19%)非注射治疗

118(19%)胰岛素+GLP-1RA±OAD

145(24%)GLP-1RA±OAD

60(10%)

GLP-1RA±OAD非注射治疗基础胰岛素±OAD胰岛素+GLP-1RA±OADMDI±OADPriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.患者在起始或联合德谷胰岛素利拉鲁肽治疗前可能采用多种不同降糖治疗方案MDI,每日多次胰岛素注射（包括基础-餐时胰岛素、预混胰岛素或其他胰岛素方案）;胰岛素+GLP-1RA中胰岛素为基础胰岛素/基础-餐时胰岛素/预混胰岛素;BMI,体质指数EXTRAHbA1c(%)病程（年）年龄（年）BMI(kg/m2)每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换基线时不同降糖治疗方案患者特征血糖控制不佳体重增加装置问题价格问题注射部位反应严重低血糖非严重低血糖夜间低血糖胃肠道副作用其他不良事件无原因其他PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.血糖控制不佳是患者起始德谷胰岛素利拉鲁肽治疗的最常见原因注：原因之间不互相排斥EXTRA每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换-0.9-0.6-1.0-1.6-0.9-0.7******7.57.37.57.67.47.68.48.98.68.38.38.36.57.59.58.08.57.09.0平均HbA1c(%)IDegLira

最终剂量(剂量单位)n=566n=112n=57n=135n=109n=153总体非注射治疗GLP-1RA胰岛素+GLP-1RA基础胰岛素MDI302627372930

基线HbA1c分类<7.0≥7.0–<7.5≥7.5–<8.5≥8.5–<9.5≥9.5%6个月时HbA1c

的下降情况(%)NRNR–0.6–0.9–2.5p-值NAp=nsp<0.0001p<0.0001p<0.0001基线HbA1c水平是6个月后HbA1c变化的重要影响因素，即HbA1c的降幅取决于基线HbA1c水平PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.不同降糖方案联合或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗均能有效降低HbA1cEXTRA*p<0.0001.NR,未报道;NA,无数据;ns,无统计学意义每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换总体患者低血糖发生率PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后，低血糖发生率降低EXTRA下降82%每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换低血糖发生率(事件

/患者年)00.10.20.30.4起始德谷胰岛素利拉鲁肽治疗

6个月基线0.280.06率比:0.18;p<0.0001PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后，总体患者平均体重减轻EXTRAp<0.0001p<0.05n=5932806197329总体非注射治疗GLP-1RA

±OAD胰岛素

+GLP-1RA±OAD基础胰岛素

±OADMDI±OAD每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换治疗6个月后，患者平均体重自基线变化治疗6个月后，基线时使用胰岛素治疗的患者每日胰岛素剂量变化PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后，每日胰岛素剂量减少EXTRA每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换9.2U[-12.1;-6.3]95%CI

P < 0.0001每日胰岛素剂量†

(U)3035404550起始德谷胰岛素利拉鲁肽治疗6个月基线48.839.6减少9.2UPriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.医生会根据患者个体化情况选择德谷胰岛素利拉鲁肽的起始剂量EXTRA10剂量单位10U德谷胰岛素+0.36mg利拉鲁肽既往使用OAD16剂量单位16U德谷胰岛素+0.58mg利拉鲁肽既往使用基础胰岛素或GLP-1RA实际起始剂量推荐起始剂量N=56615.2%47.9%20.7%8.3%6.2%1.8%每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换EASY研究一项多中心、回顾性、非干预性、病历分析研究EASY研究为一项回顾性法国真实世界研究，纳入629例既往使用GLP-1RA和/或胰岛素的T2DM患者，评估转换为德谷胰岛素利拉鲁注射液治疗6个月的疗效与安全性，基础胰岛素±OAD亚组104例患者，其中甘精胰岛素U100/U300占比84.7%（甘精胰岛素U100占比76.0%，甘精胰岛素U300占比8.7%）TramuntB,etal.DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963.*注射降糖药物包括GLP-1RA、基础胰岛素或GLP-1RA与基础胰岛素自由联合;T2DM,2型糖尿病;HbA1c,糖化血红蛋白N=629来自法国11个糖尿病研究中心的T2DM患者基线IDegLira±其他降糖药物既往注射降糖药治疗*回顾性数据提取转换为IDegLira治疗

研究设计6个月数据提取每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换EASY研究为一项回顾性法国真实世界研究，纳入629例既往使用GLP-1RA和/或胰岛素的T2DM患者，评估转换为德谷胰岛素利拉鲁注射液治疗6个月的疗效与安全性，基础胰岛素±OAD亚组104例患者，其中甘精胰岛素U100/U300占比84.7%（甘精胰岛素U100占比76.0%，甘精胰岛素U300占比8.7%）TramuntB,etal.DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963.基础胰岛素治疗的T2DM患者（甘精胰岛素U100/U300占84.7%），转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗，HbA1c显著下降、体重显著降低体重显著降低HbA1c显著下降-1.2%p<0.001

-1.4kgP=0.0139

基线转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗6个月基线转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗6个月每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换RisovicI,etal.BMCEndocrDisord.2023;23(1):28.*基础胰岛素包括德谷胰岛素、甘精胰岛素U100和甘精胰岛素U300;T2DM,2型糖尿病;HbA1c,糖化血红蛋白；一项直接比较，在基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，对比转换为德谷胰岛素利拉鲁肽与甘精胰岛素利司那肽的疗效和安全性研究设计N=186回顾性数据提取基线数据提取起始基础胰岛素与GLP-1RA联合制剂治疗6个月入组前6个月接受基础胰岛素治疗IDegLira(n=86)既往德谷胰岛素治疗iGlarLixi(n=99)既往甘精胰岛素治疗每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换该直接比较研究为回顾性研究，纳入186例二甲双胍联合基础胰岛素（德谷胰岛素、甘精胰岛素U100及甘精胰岛素U300）血糖控制不佳的2型糖尿病患者，基线HbA1c分别为8.9%与9.0%，分别转换为IDegLira(n=86)与iGlarLixi两组(n=99)，比较IDegLira与iGlarLixi治疗6个月后的有效性与安全性IDegLira，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液;iGlarLixi,甘精胰岛素利司那肽注射液RisovicI,etal.BMCEndocrDisord.2023;23(1):28.在基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，相较于甘精胰岛素利司那肽，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗HbA1c<7%达标率显著更高、体重降低显著更多IDegLira治疗体重降低显著更多IDegLira治疗HbA1c<7%的达标率显著更高IDegLira，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液;iGlarLixi,甘精胰岛素利司那肽注射液每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换p<0.05

HbA1c<7%的达标率IDegLira与iGlarLixi相比，体重降低更多（P<0.001）IDegLira体重降低iGlarLixi体重降低1.8kg0.7kg转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗Day:1Week:12开始德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后的第一次CGMWeek:14Week:26开始德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后的第二次CGMWeek:28研究结束基础＋餐时胰岛素方案(BB)N=241N=238N=234Month:-3Week:-2入组标准：成人2型糖尿病，病程至少5年有一定的β细胞功能，即C肽>正常值下限的10%基础+餐时胰岛素治疗>1年，稳定剂量至少3个月20U/d<TDDI<70U/dHbA1c7.0-10%BMI>25kg/m2MartinkaE,etal.DiabetesTher.2023Sep;14(9):1503-1515.Simplify研究：T2DM患者从每日多次胰岛素注射转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗6个月的疗效与安全性CGM，动态血糖监测；TDDI，每日总胰岛素剂量Simplify是一项非随机、开放标签、多中心、单臂、前瞻性的真实世界研究，共纳入234例2型糖尿病患者，所有入组患者皆接受过至少一年的基础-餐时胰岛素治疗（1+3）。入组后，患者治疗方案换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗，以胰岛素总剂量的50%转换为德谷胰岛素利拉鲁肽、但不超过16剂量单位，每2-3天调整2-4剂量单位。研究旨在评估2型糖尿病患者由基础-餐时胰岛素治疗方案转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗的有效性和安全性成人2型糖尿病，病程至少5年有一定的β细胞功能，即C肽>正常值下限的10%基础+餐时胰岛素治疗>1年，稳定剂量至少3个月20U/d<TDDI<70U/dHbA1c7.0-10%BMI>25kg/m2入组标准：每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换Simplify毛细血管血糖

(mmol/L)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.0001HbA1cP<0.0001体重(kg)P=0.001至少出现1次低血糖的患者比例(%)P=0.0001胰岛素每日总剂量(U/d)德谷胰岛素利拉鲁肽治疗德谷胰岛素利拉鲁肽治疗德谷胰岛素利拉鲁肽治疗德谷胰岛素利拉鲁肽治疗BB治疗(n=234)德谷胰岛素利拉鲁肽治疗(n=234)MartinkaE,etal.DiabetesTher.2023Sep;14(9):1503-1515.每日多次胰岛素注射转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗，HbA1c、7点SMBG、低血糖发生率、体重、胰岛素剂量显著改善低血糖定义为<3.9mmol/L;BB，基础-餐时胰岛素治疗；SMBG，自我血糖监测-3.8kg-1.0kg胰岛素剂量低血糖发生率体重HbA1c7点SMBG均显著改善第28周时每日多次胰岛素注射转换基础胰岛素转换从不同治疗方案的转换1.Williamsetal.DiabMetSyndr:ClinResRev.2018;12(6):1079-1082.2.Eliassonetal.DiabetesTher.2020;11(8):1807-20.3.Priceetal.DiabetesObesMetab.2018;20(4):954-962.4.Drummondetal.BMJOpenDiabetesResCare.2018;6(1):e000531.5.Sofra.DiabetesTher.2017;8:377–84.6.Melzer-Cohenetal.DiabetesTherapy.2020;11(1):185-96.7.Koutsovasilisetal.ADA78thScientificSessions,Orlando,FL,June22-26.2018:1104-P.8.DiLoretoetal.EurRevforMedandPharmacolSci.2020;24(20):10671-10679.9.Zenarietal.DiabetesTher.2021;12:197–209.10.Egedeetal.DiabetesTherapy.2020;11(7):1579-89.11.Taybanietal.DiabetesTher.2019;10:1869-1878.12.Noilhanetal.SociétéFrancophoneduDiabéte,Marseille,26-29March.2019.CAD-037.13.Noilhanetal.SociétéFrancophoneduDiabéte,Marseille,26-29March.2019.CA-189.14.TramuntB,etal.DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963.15.RisovicI,etal.BMCEndocr

Disord.2023;23(1):28;16.MartinkaE,etal.DiabetesTher.2023Sep;14(9):1503-1515.17.YamadaH,etal.JClinMedRes.2023Sep;15(8-9):406-414.目前，全球已开展了多项RWS探索德谷胰岛素利拉鲁肽在更广泛人群、更真实临床环境中的获益欧洲欧洲瑞典英国希腊Eliasson20202瑞典国家糖尿病登记处n=2,432例患者患者起始IDegLira6和12个月的随访Price2017361个中心多国(瑞典,英国,瑞士,奥地利,德国)n=611例患者多种试验前药物治疗随访≤12个月Egede202010美国数据库研究患者起始IDegLiran=296例患者随访6个月

Drummond20184