妊娠期肝内胆汁淤积症指南要点解读

妊娠期肝内胆汁淤积症指南要点解读（全文）

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP）

是一种妊娠特有疾病，以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常，但产后迅速

消失或恢复正常为临床特点；主要危害为早产、羊水胎粪污染、胎儿窘迫、

死胎、死产，进而使围产儿病率及死亡率增加等。由于ICP的发病具有

地区差异[1-7],国外关于该病的相关指南较少，国际上尚无统一诊治

意见。我国是ICP的高发国家之一，关于ICP的研究相对较多，因此，

中华医学会妇产科学分会产科学组于2011年、2015年相继发布了两版

ICP诊疗指南[1,2],对我国ICP诊疗的规范做出了重要的指导作用。

尤其是2015年发布的新版指南，针对第1版指南带来的一些争议,结

合大家对ICP诊疗方面新的认识，进行了重新修订，为广大产科医生提

供了更明确的临床指导。然而，自新版指南发布至今，对于ICP的诊治,

各级医疗工作者仍存在较多疑惑，故本文通过复习相关文献及多个指南,

对ICP的诊治进行归纳。

一、ICP的诊断

1.1妊娠期筛查

2015年版指南（以下简称新版指南）特别提出了ICP高发地区和非高

发地区在妊娠期筛查的不同方法。在非ICP高发地区，当孕妇出现皮肤

瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高的情况，应该测定血清胆汁酸水平。

在ICP高发地区，对ICP的筛查应该加强，具体推荐以下几点：①每一

次产前检查都应该常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者应立即测定并动态监

测血清胆汁酸水平；②有ICP高危因素者(如有慢性肝胆基础疾病者包

括丙型肝炎、胆囊结石或胆囊炎、口服避孕药史，有ICP家族史或既往

有ICP病史、双胎孕妇以及人工授精者妊娠的孕妇等)在孕28~3。周

应测定血清总胆汁酸水平和肝酶水平，测定结果正常者3~4周后复

查。如果存在无法解释的肝功能异常，即使总胆汁酸水平正常也应每1~

2周复查1次；③无瘙痒症状及非ICP高危孕妇，在孕32~34周常

规测定肝功能及总胆汁酸水平。

在ICP高发地区，产前检查时定期筛查肝功能和血清总胆汁酸水平，有

利于早期发现、早期诊断和早期治疗KP,减少重度ICP的发生，降低

新生儿不良结局的比例。

1.2诊断要点

新版指南指出，ICP的诊断要点包括：①出现其他原因无法解释的皮肤瘙

痒；②空腹血总胆汁酸之10pmol/L;③胆汁酸水平正常，但有其他原因

无法解释的肝功能异常［主要是血清丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转

氨酶(AST)轻、中度升高，可伴有谷氨酰转肽酶(GGT)和胆红素水平升

高］,也可诊断为ICP;④皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。

1.3诊断要点的补充说明

新版指南提出的诊断要点较前更加简洁，但仍然需要重视以下几点。

1.3.1鉴别诊断

ICP的诊断一定为排他性诊断［2］,需要排除一切可能导致妊娠期皮肤

瘙痒和肝功能受损的原因。2011年英国皇家妇产科协会（RCOG）发布

的ICP指南（以下简称英国版指南）［3］中指出：应该将ICP患者因

瘙痒抓挠皮肤出现的抓痕与湿疹、妊娠特异性皮疹、痒疹、瘙痒性毛囊炎

等相鉴别。筛查引起肝功能异常的原因，应该包括检测病毒性肝炎（甲、

乙、丙、戊型肝炎）、病毒感染（巨细胞病毒、EB病毒等）、肝胆系统

基础疾病（胆囊结石等）、自身免疫性肝炎（如慢性活动性肝炎、原发性

胆汁性肝硬化等），并且排除药物性肝损害、子痫前期（HELLP综合征）

和妊娠期急性脂肪肝等在妊娠期可能引起肝功能异常的疾病。

1.3.2诊断条件

空腹血清总胆汁酸水平210pmol/L即可诊断ICP,但新版指南指出总

胆汁酸水平的升高并非诊断ICP的必需条件。即使总胆汁酸正常，若有

其他原因无法解释的肝功能异常（ALT、AST轻-中度升高,可伴有GGT

和胆红素水平升高），仍需考虑ICPO关于这一点，我们认为仍存在如下

争议：妊娠期引起肝功能异常的原因很多，目前有些原因在临床上还无法

通过前面提到的简单的实验室检查得到确认，因此，把所有不明原因引

起的肝功能异常都归为ICP,是否会导致误诊？例如，临床上遇到的单

纯ALT、AST轻-中度升高（为正常水平的2~10倍），不伴有皮肤

瘙痒和总胆汁酸、GGT、胆红素水平升高者，应该诊断妊娠期肝功能异常

还是ICP?

1.3.3症状

皮肤瘙痒多为ICP的首发症状，肝功能异常可较晚出现。目前皮肤瘙痒

和肝功能异常之间的关系尚不清楚，故对于有其他原因无法解释的皮肤

瘙痒，而总胆汁酸水平正常或转氨酶水平正常者，需每1〜2周复查

肝功能［6L

1.3.4确诊

严格来讲，孕期诊断的ICP都是疑诊，需在产后进行〃修复诊断〃。皮肤

瘙痒一般在分娩后24~48小时消退,肝功能在产后4~6周恢复

正常，满足以上两点才能最终确诊。若肝功能异常在产后6周仍持续存

在，则需要排除潜在的肝脏疾病。

1.4ICP严重程度的诊断

研究发现ICP患者的胆汁酸升高程度与胎儿不良围产结局有关，重度

ICP患者发生新生儿不良结局如早产、羊水胎粪污染、新生儿窒息、死

胎等风险增加［4L因此，有必要对ICP进行分度，从而便于指导临床

监护、选择恰当的分娩时机和方式。但是关于如何进行轻、重度ICP的

判断，目前国际上尚没有统一的标准。2015年新版指南结合国内外现有

临床研究，就ICP分度提出以下建议：

①血清总胆汁酸水平：10~39pmol/L为轻度，＞40pmol/L为重

度；②瘙痒严重程度：瘙痒严重,需考虑为重度；③伴有其他情况：如多胎

妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、既往因ICP致围产儿死亡等，

需考虑为重度；④发病时间：早发型ICP应归入重度ICP。

近几年国外又陆续发表了针对重度ICP和胎儿围产结局相关性的大样

本研究结果，再次证明血清总胆汁酸水平越高（＞40pmol/L为重度），

胎儿的不良围产结局发生率越高［8~mICP发病时间越早，羊水胎粪

污染的比例越高［9］；死胎多发生在胆汁酸＞40pmol/L并且合

并其他妊娠并发症的孕妇口01这些结论与我国新版指南中的1、3、4条

建议吻合，但是目前还没有研究将瘙痒的严重程度纳入ICP的分度。而

以往的研究也表明，瘙痒的严重程度是主观性的判断，它和胆汁酸水平

的高低并不一定呈线性关系。因此，是否应该将严重瘙痒这一症状纳入

重度ICP的诊断标准值得商榷。因为新版指南里明确提出重度ICP是

剖宫产指征，所以为了避免人为地增加剖宫产率，纳入重度ICP的标准

还有待进一步的研究。

二、ICP的治疗

新版指南提出的ICP治疗目标为：缓解瘙痒症状、降低血清胆汁酸水平、

改善肝功能、延长孕周、改善妊娠结局。广大的临床工作者，尤其是ICP

高发地区的产科医生应该在早期诊断、加强孕期监护、及时药物治疗、适

时终止妊娠等方面着手，以期达到上述目标。

2.1病情监测

2.1.1孕妇生化指标监测与第1版相比，新版指南提出了更明确的

孕期监测内容和频率。新版指南及英国版指南均提出：不论病情轻重，每

1~2周应该复查肝功能及血清总胆汁酸等指标直到分娩；对程度特别

严重者可适度缩短检测间隔。同时英国指南庄提到，可同时复查肾功能、

血压及凝血功能。

2.1.2胎儿状况的监测关于ICP孕妇发生胎儿窘迫甚至胎死宫内

的原因并未阐明，有研究提出胆汁酸可能引起胎盘绒毛血管严重收缩，导

致胎儿急性缺氧及突然死亡；也有研究发现胆汁酸可引起胎儿心率失常致

心脏骤停［121至今尚未发现能预测ICP孕妇发生胎死宫内的有效方法,

常规的胎儿监护手段难以预测ICP胎儿预后。有较多文献报道［4,11］,

有的ICP孕妇发生死胎前几天甚至几小时，胎心电子监护和胎儿脐动脉

血流收缩期与舒张末期最大速度比值（S/D比值）均正常。因此，必须强

调ICP孕妇发生胎死宫内的特点是：突然发生和不可预测，但是指南仍推

荐通过计数胎动、胎儿电子监护、脐动脉血流分析和产科超声来监测胎儿

宫内情况。指南推荐：从孕32周起每周做1次无应激试验（NST）

和脐动脉血流分析（S/D比值），重度者每周2次。对ICP孕妇行阴

道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。新版指南结合临床实际，

删去了该章节中羊膜腔穿刺和羊膜镜检查的内容，因为此两项检杳为侵入

性操作，患者难以接受，临床中难以开展。

2.2门诊管理

2.2.1风险告知一旦做出ICP的诊断，须告知患者ICP对胎儿的危

害，并强调可能随时发生不可预测的突然的胎死宫内，以及新生儿可能发

生早产、胎粪吸入、胆酸，留市炎、颅内出血等风险。

2.2.2药物治疗目前，ICP的治疗主要为门诊药物治疗,定期复查相关

指标；一般通过药物治疗，症状及生化指标都能达到较好的控制。虽然现

有的关于ICP药物治疗的研究基本都是小样本的观察性研究，目前并

没有大样本的随机对照试验予以支持，但是现有指南仍推荐熊去氧胆酸

作为首选药物，按照每日15mg/kg的剂量分3〜4次口服。即使现

有研究显示，其并不能降低胎儿不良结局的发生风险，但是其可以改善皮

肤瘙痒症状，降彳氐血清学指标（转氨酶及总胆汁酸）和延长孕周［11］；

另外目前的研究并不支持单用S腺苗蛋氨酸（本文主要指思美泰）治疗

ICP,不过该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等，

建议作为ICP临床二线用药或联合治疗，对于重度、进展性、难治性

ICP患者可考虑两者联合治疗。在新版指南中腺昔蛋氨酸（思美泰）的

推荐剂量为：静脉滴注每日1g,疗程12〜14天；口服500mg,每

日2次，我国的胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）中提到，腺甘蛋

氨酸的口服剂量可达1~2g,每日1次。最后新版指南及英国指南

均提出支持产前使用维生素K1减少出血风险［2,3,81

2.3入院时机

虽然ICP的治疗基本在门诊进行，但仍有部分孕妇需要住院治疗，而对

于住院治疗很!)需根据病情、孕周及分度等决定入院时间。新版指南提

出住院治疗的标准为：①妊娠之39周的轻度ICP;

②妊娠〉36周的重度ICP;③ICP伴有先兆早产者；

④伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。

2.4终止妊娠

2.4.1终止时间既往，由于忌惮ICP所导致的胎儿不良结局，往往在

诊断ICP以后就积极终止妊娠，由本病所致医源性早产及剖宫产率均增

加，但是现有研究尚无证据表明提前终止妊娠可降低胎儿围产期死亡

风险。因此，虽然原则上胎儿肺成熟后即可考虑终止妊娠，但是仍建议

在孕周和疾病严重程度及胎死宫内风险中寻求相对最佳时间。对于轻度

ICP,新版指南建议孕38~39周终止妊娠；而针对于重度ICP,鉴于

其发生妊娠不良结局的风险较大，现有证据建议终止妊娠时间在37周以

前［8,12］,甚至于36周即可终止妊娠，受益可能较大［11］；同

时新版指南也建议终止妊娠时机34~37周，故可根据具体情况做具体

分析；而对于药物治疗效果差者，可考虑提前终止妊娠时间。

2.4.2终止妊娠方式新版指南提出，对于轻度ICP,无其他产科剖宫产

手术指征者，可考虑经阴道试产，但是孕妇孕周需＜40周；同时,对于经

阴道分娩者，产程初期需行缩宫素激惹试验(OCT)检查,产时需严密监

护，需做好新生儿窒息复苏及紧急剖宫产准备。因ICP易导致羊水胎粪

污染，可早期行人工破膜术了解羊水性状；且由于胎儿颅内出血风险增加,

应尽量避免阴道助产，可适当放