实体瘤免疫治疗疗效评价标准

＞免疫治疗的机制及特点

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＞免疫治疗下的疗效评估标准

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＞疗效评估标准的展望

免疫检查点抑制剂已成为多种晚期癌症的首选疗法

近年来，特异性单克隆抗体、肿瘤疫苗及活化的效应

细胞等免疫疗法取得了突破性进展12,其中单克隆抗

体中的免疫检查点抑制剂已成为多种晚期癌症的首选

疗法34

anti-CTLA-4

4

免疫检查点抑^剂:可治疗的癌症类型:N

PD-1/PAL1抑制剂、黑色素瘤、

霍奇金淋巴瘤、

CTLA-4抑制剂头颈鳞癌…

fY

k.MK4MorVKsI.efAOf

1BMCMed.2016,14:73.DOI:101186/S129160160623-5.2.ClnCancerRes.2016.22(8):1845-185.3.AnnOncol.2017,28(4):874-881.4ClinCancerRes.2016.22(16):3992-3998(201803-23.

国免疫治疗的作用机制决定了其疗效为特殊缓解模式

免疫治疗主要通过将肿瘤疫苗、特异性单克隆抗体及活化的效应细胞

等注入患者体内，逐渐诱导机体产生抗肿瘤免疫反应1-3。

免疫治疗发挥临床疗效的时

I瞬长，应答模式更多。肿瘤特异性T细胞

经过诱导、活化

浸润至月幡维

R增殖

这个过程中炎症细胞的浸润和

肿瘤组织的坏死水肿在影像学

激活机体抗肿瘤免

疫应答上表现均可表现为肿块的一时

性增大。

11mmunotherapy.2013.5(3):215229DOI:10.22113.9.2JlHmunother.2007.30(1):1-15.DOI:l0.1097/01.cji.00002-1341.88835ae3CancerImmunolImmunother.2009.58(8):1297-1306(2018-03-23).

^^RECIST1.1在评估免疫疗法时出现误差

传统肿瘤治疗主要以影像学上肿块大小变化为评判标准，在对免疫疗法进行评价时,

人们逐渐发现部分免瘠治疗患者出现一些特殊临床表现1-3:

602混合缓解&7

按传统标准评价未达到客观有效，但

是根据传统标准评为PD的患者在继续

培严汹疗后出现症病缙解患者确实获益的临床类型，表现为不

传统的WHO实体肿瘤评价标准已不能准确评价肿瘤免疫治疗中患者疗效反

应和生存获益情况。

04

免疫疗法历经从开始治疗产生免疫应答的过免疫治疗的疾病超进展指肿瘤生长率

在接殳免疫治疗后4〜6周达治疗前的2

程需要几周甚至数月的时间，此即免疫治疗

倍以上。

的延迟反应。表现形式为肿瘤最终缩小或达

CR前有一段时间的PR、SD甚至PD。

1Immunotherapy.2013,5(3)：215-229DOI：10.2217/imt.139.2Jlmmunother,2007,30(1):1-15.DOI:10.109^'01.cii.00«)211341.88835ae3cancerImmunollmmunother^009,5&(8):1297-1306(2018-03-23.

4JlmfYXjn(HherCanc«r.2014.2:17(201803235]ClinOncology.2015,33(31):3541-3543(201803-23],6ClinCanCGfRes,2017,23(16):4671-4679.001:10.11SSH078'0432.CCR-17mll4.

7EurJCancer.2018,88:38-47.DOI:10.1016.'j.ejea.2017.10.017.8ClinCancerRose.2017.23(8):1920-1928(201S-03-23J.

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免疫相关疗效评价标准相继涌现1-3

促使人们不断探索应对免疫治疗特殊临床反应的评价指南，免疫相关疗效

评价标准相继涌现

免疫相关疗效标准（irRC标准）

201侔实体肿瘤免疫相关疗效评价标准（irRECIST标准）

2017年实体肿瘤免疫疗效评价标准（iRECIST标准）

2018年实体肿瘤免疫修饰疗效评价标准（imRECIST标准）

1中国肿瓶生物治疗杂志，2011.18(4).351-354DOI:10-3872/j.issn.1007-385X.2011.0402

2中国冲您生物治疗杂志，2015.22⑴：3-15.D01:10.3872/j.issn.1007-385X.2015.01.002.

3中国肿瓶生物治疔杂志，2015.22(4)413-419.DOI:10.3872/j.issn.1007-385X,2015.C4.001.

免疫相关疗效标准(irRC标准)

2009年，W0LCH0K1等在WHO标准的基础上正式提出了免疫相关疗效标准(immune-reIated

responsecriteria,irRC)

1、首次引入肿瘤负荷的概念

2、使用双径测量法，创新性地提出对可测量的新病灶进行重新规定(25mmx5mm)

3、对于新发病灶，总肿瘤负荷增加不超过25%,不评定为PD

4、连续2次观察到肿瘤负荷增加225$时才可评定为PD

iClinCancerRos.2009.15(23)7412-7420

免疫相关疗效标准（irRC标准）评估案例

Keynote-001研究

比较irRM示准和RECIST1.1标准评价疗效差异

327例患者，随访时间超28周

结果：

7.3%（24/327）发生了PsPD（4.6%早期PsPD和2.7%延迟PsPD）

其中3组患者分析

1组患者2组患者3组患者

RECISTL1标准PDPD非PD

irRC标准PD非PD非PD

2年生存率17.3%37.5%77.6%

中位总生存期8.4个月22.5个月未达到

1JClinOncd,2016,34(13)：1510-1517(2018-03-23

营免疫相关疗效标准（"RC标准）

作为首个免疫相关疗效评价标准，在新病灶和PD的定义和划分上都做出了新规定。一定程度

上避免了过早停药造成部分患者失去治疗机会的情况。

双径测量法与单径测量法相比在一定程度上会夸大肿痼的实际变化程度，尤其当病灶变化很

小时，可能会误将患者归类为阳2在此基础上研究者们提出新的指南一irRECIST标准。

1ClinCancerRes.2013,19(14):3936-3943(2018-03-23].

2JClinOncology.2011.29(23):3114-3119(2018-03-23).

实体肿瘤免疫相关疗效评价标准(irRECIST标准)

2014年，欧洲内科肿瘤年会上首次提出实体肿瘤免疫相关疗效评价标准(immune-related

responseevaluationcriteriainsolidtumors,irRECIST)

I、延用了RECIST1.1标准的单径测■法和irRC标准中将可测量新病灶计算

入原肿瘤负荷中的概念

2、对于非靶病灶和新病灶，在判定PD时都具有参考价值

3、对于初次评定的PD,需在至少4周后进行再次评估

1AnnateofOncology,2014,25(Suppl4):iv369-iv372.

实体肿瘤免疫相关疗效评价标准(irRECIST标准)

随着免疫检查点抑制剂的飞速发展，免疫疗效评价再次遭遇挑战：

1、疗效评价时是否需要测量所有新发病灶

2、首次疗效评价时间点和最佳反应时间(bestoveralIresponse,iBOR)如何确立

3、出现新病灶后再次评价的具体原则和方法…

一系列问题的出现促使新的更符合临床实践的免疫相关疗效

评价标准的诞生

电实体肿瘤免疫疗效评价标准(iRECIST标准)

2017年初，RECIST工作组正式提出实体肿瘤免疫疗效评价标准(immuneresponse

evaluationcriteriainsolidtumors,iRECIST)1

1、提出了全新的疗效评价专业术语，即标识反应类型时写有前缀“”(免疫)

免疫完全缓解(irrmunecompIeteresponse,iCR)

免疫部分缓解(inmunepartialresponse,iPR)

免疫疾病稳定(irnnunestabledisease,iSD)等

2、引入两个关键概念：

待证实的疾病进展(unsnfirmedprogressivedisease,iUPD)

已证实的疾病进展(confirmedprogressivedisease,iCPD)

将之前RECIST1.1标准评定的PD暂视为iUPD,依据患者的肿瘤类型、凝分期和I楙情况宗合判断是否

缎亮台疗，在4~6周进行再次评价以确TCPD。拗髀｛介模式下，ilPD加可再次出现iSD、i碱状

即只要iCH床得到证实，就要循环持续W价并记录未证实的原因。

1LancetOncol.2017,18(3):e143-e152(201803-23

iRECIST标准病灶的测量标准

可测・病灶

・肿瘤病灶：至少有一条可以精确测量的径线（记录为菽而，其最小长度如下:

①CT:210mm（CT扫描层厚W5mm）

②X线：220mm

③临床检查，游标卡尺测量210mm（不能用游标卡尺测量准确的病变应记为

不可测）

①CTJ3描：淋巴结短径215mm（CT薄层扫描W5mm）

②基线及随访中，仅测量和随访短径

非可测病灶

・刷®病灶：描V0mm

・恶性淋巴结：CT扫描：10mmN淋巴结短轴＜15mm

・其他无法测量的病灶：脑脊膜病灶、腹水、胸膜或心包积液；炎性乳腺癌、皮肤

/肺的癌性淋巴管炎、影像学不能测量的查体发现的腹部包块等

iRECIST标准病灶的测量标准

特殊病灶

•骨病灶

①骨扫描，PET扫描或者平片不适于测量，但可用于确认存在或者消失

②成骨病灶属不可测量病灶

③溶骨性病灶或者混合性病灶有确定的软组织成分（符合可测量定义），可作

为可测量病灶进行评价（CT/MRI）

•囊性病灶

①影像学定义的单纯囊肿，非恶性病灶，不予评价

②转移性囊性病灶，符合可测量性定义的，可以作为可测量病灶。但如果在同

•病人中存在非囊性病灶，应优先选择非囊性病灶作为靶病灶

•局部治疗后病灶

①放疗或其他局部治疗的部位的病灶，一般作为不可测量病灶，除非该病灶出

现明确进展

iRECIST标准评价的疗效结果

iRECIST标准评价疗效的结果可分为三类：

1、确认iCPD

靶病灶或非靶病灶的增加、新靶病灶总长径增加25rrni,新非靶病灶增加或者

出现其他新病灶

2、确认iCR,iPR或iSD

当再次评价时肿瘤与基线比发生缩小并达到相应标准，此时需将肿瘤总负荷基

线重新设定为缩小后的结果

3、仍为iUPD

肿瘤大小或范围基本没有变化或未达到上述两种标准

iRECIST标准评价的评估案例

e.g免疫抑制剂治疗晚期NSCLC的临床试验

比较了RECIST1.1标准、什1^651标准及1口£65丁标准的疗效反应

结果：

1、13%(20/160)的患者存在特殊缓解模式,包括5%PsPD和8%混合缓

解

2、以irRECIST标准和iRECIST标准对RECIST1.1标准评估为PD的120例患者

再次进行了评估：

RECIST1.1标准低估了11%实际治疗有效的患者

irRECIST标准和iRECIST标准可较准确捕捉非常规缓解模式，两者一致性较高,

仅3.8$的差异

tEurJCancer,2017.88:38-47(2018-03-23].

实体肿瘤免疫疗效评价标准(iRECIST标准)

iRECIST标准与先前传统标准的主要区别：

1、对新病灶的评估

2、PD的确认

3、临床状态的考虑。

⑴对于新病灶的出现，1^0£「.1标准直接定义为「。不需要测量；而iRECIST标

准初步定为iUPD,并将其划分为可测量或不可测量新病灶，可测量新病灶可被评

为杷病灶，但不会将其加入到原始总肿瘤负荷基线上，再次评估时只要满足条件

即可定义iCPDo

(2)iRECIST标准提出需结合患者临床状态进行综合考量，临床稳定者可继续治疗。

(3)该标准对PD确认的时间做出规定：4-6周，确保患者进行补救治疗的时机；

而对于某些PsPD发生率较高的月口瘤免疫治疗或者已无补救措施的病例，再次评价

时间可以适当延长；对于再次评估为iCPD的患者，只要条件允许，无论患者是否

继续治疗都建议持续跟踪评价。

实体肿瘤免疫疗效评价标准（iRECIST标准）

iRECIST标准的提出是现代免疫治疗时代下的一个飞跃:

1、创新性提出iUPD概念

2、对iUPD的后续评价方法进行了充分阐述

3、提出了在试验中进行早期（4~6周）肿瘤评价以实现早发现和早治疗的可能性

4、为正在进行的临床试验公布了共识指南和标准化的数据管理及采集分析体系

iRECIST标准延伸出的问题也不容忽视:

'、很多患者由于疾病进展而被剔除研究，使许多临床问题的研究因缺乏足够数据而搐置

2、实践中对于PsPD和HPD的处理，需要医生结合患者实际临床状态进行慎重评估决策

3、量化RECIST1.1标准和iRECIST标准之间评价结果的差异，为将来更改修订iRECIST标准、

解决更多临床问题提供宝贵建议

实体肿瘤免疫修饰疗效评价标准(imREC1ST标准)

e.gPOPLAR临床试验

对RECIST1.1标准和imRECIST标准进行了对比

对144名PD患者继续进行了阿特珠单抗(atezoIizumab)治疗基于此项研究，在

结果：

相比于RECIST1.1标准，imREC1ST标准评估的患者：2018年HODI等人提

1、中位无进展生存(progressionfreesurvivaI,PFS)增加1.5个月出了新的免疫治疗

2、客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)增加2%

3、疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)增加13%疗效评估标准。

4、对PD的判定减少16$

1JCfcnOncol20l6.34(Suppl15):9032.DOI:10.120ft1JC0.2016.34.15suppl.9O32.

实体肿瘤免疫修饰疗效评价标准(imRECIST标准)

2018年，H0DI等人提出了实体肿瘤免疫修饰疗效评价标准(immune-modifiedresponse

evaluationcriteriainsolidtumors,irrRECIST),该标准一方面延用了RECIST1.1标准和irRC标准

的部分规定，另一方面又提出了自己独特的评价模式1。

1、延用了将可测量的新病灶计算入总肿瘤负荷

1JClinOncol.2018.36(9):850-858(2018-03-23

目不同免疫疗法疗效评估标准的对比

项目RECISTL1标准irRECIST标准iRECIST标准imRECIST标准

SLD较基线或最低SLD较基线或最低值增SLD较基线或最低值增SLD较基线或最低值增

值增加220%（至少5ml1）;加云20%;加220%;加220%;只计算基线可

PD定义非靶病灶进展；出现新非靶病灶明确进展：出非靶病灶明确进展：出测量灶，新病灶或非靶

发病灶现新发病灶现新病灶病灶不定义PD

可测量的新病灶加入总新病灶不加入总肿瘤负可测量的新病灶加入总

新病灶出现即可定

新病灶肿瘤负荷（SLD）;荷（SLD）中;肿瘤负荷（SLD）;

义PD

新病灶即可定义irPD新病灶即可定义iUPD新病灶不用于定义PD;