肾脏早期损伤指标解读

肾脏早期损伤指标解读肾脏早期损伤是由于各种炎症、代谢异常和免疫损伤等多种致病途径，使肾小球滤过膜和肾小管发生功能性和结构性损伤。尤其是高血压、糖尿病等慢性肾脏疾病高危人群，肾脏病变缓慢会毫无察觉地进行性恶化。通常当临床症状较为明显时，肾脏已出现严重的损伤，治疗难度较大，预后较差。临床上过去常以尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）的检测来间接反映肾小球滤过功能，但由于其影响因素较多，特异性和敏感性均较差，经典的生物标记物肌酐、尿素氮是监测肾脏功能的指标，而不是检测肾脏早期损伤的指标。特别是在急性期的时候，肾脏损伤与这些指标的变化是无相关性的。因此，肾脏早期损伤指标的检测对于肾脏病的早期诊断、早期干预起着重要的作用。那么针对肾脏的早期损伤，目前实验室常用的检测项目有哪些呢？肾小球滤过功能的衡量指标血清胱抑素C（CysC）

CysC是一种小分子蛋白，可经肾小球自由滤过并在近端小管被完全重吸收，尿中几乎不能检出，

CysC是反映肾小球滤过率的内源性标志物。CysC几乎在所有有核细胞内持续地转录与表达，无组织学特征，可以在体内以恒定速度产生，不受年龄、性别、炎症、肌肉量的影响，且CysC以恒定速率释放入血，完全从肾小球滤过，在近曲小管上皮细胞重吸收和降解，不重新回到血液中。所以，CysC可以很好地反映肾小球的滤过功能。相关研究显示，肾小球轻微病变就会引起CysC浓度升高，并且随着病情的加重而逐渐升高。血CysC（sCysC）浓度可作为肾小球滤过率（GFR）的标志，而尿CysC则可以反映肾小管损伤。sCysC的分布容积仅为血清肌酐的1/3，故一旦肾功能稍有变化，sCysC在人体中较血清肌酐更早出现变化。多项研究证实，sCysC较血清肌酐提前24~48h升高，在早期AKI中的上升也不存在滞后期，因此在预警急性肾损伤的时效性更有意义。微量白蛋白（mALB）肾小球有两个屏障，滤过屏障和电荷屏障。尿微量白蛋白（UmALB）是肾小球滤过膜电荷屏障损伤敏感的标志物。正常情况下，受滤过膜负电荷的静电同性排斥作用，绝大部分UmALB不能滤过；病理状态下，滤过膜负电荷下降时，血浆中UmALB在滤过压作用下通过滤过膜，进入原尿中；滤出的UmALB很难被肾小管重吸收，结果终尿中UmALB含量升高。尿微量白蛋白是肾小球病变，尤其是糖尿病诱发肾小球微血管病变最早期的客观指标之一，对糖尿病性肾病的早期诊断有重要意义。糖尿病患者出现微量白蛋白尿时，在病理组织学上可看到系膜的扩张或有少数结节性病变，在糖尿病性肾病分期上属于早期，及时进行治疗和控制血糖水平，肾损伤是可逆的。转铁蛋白（TRF）尿转铁蛋白（TRF）也是肾小球滤过膜电荷屏障损伤标志物。虽然TRF相对分子质量及直径较白蛋白略大，转铁蛋白分子量约80kDa，在正常情况下同样也是无法通过肾小球的屏障作用的，但TRF所带负电荷明显小于白蛋白，较易通过肾小球滤过。如果在尿中发现，说明肾小球受到损伤。在早期肾损伤时，尿中微量白蛋白排出升高之前转铁蛋白即已升高并先从尿中排出，因此，尿TRF被认为是肾小球损伤的最敏感指标。肾小管损伤的衡量指标

α1-MGα1-MG广泛存在于人体各种体液及淋巴细胞膜表面，血液中的α1-MG以两种形式存在，即游离的α1-MG和与IgA结合的α1-MG(α1MG-IgA)。正常情况下，α1MG-IgA约占血液中总α1-MG的40%~70%。血液中游离的α1-MG可自由通过肾小球滤过膜，95%~99%在肾近曲小管重吸收和代谢，只有微量从终尿排出；而结合型的α1-MG则不能通过肾小球，其在尿液中的浓度为零。一般认为α1-MG在血清及尿液中增高的原因有:①肾小管重吸收和代谢α1-MG的能力降低；②肾小球滤过功能受损；③体内合成过多；④淋巴细胞破坏释放。基于上述①、②两点以及大量的临床实验研究证实，目前研究普遍认为血清及尿液中α1-MG的测定可作为反应肾小管重吸收功能受损的一项灵敏指标。β2-微球蛋白（β2-MG）β2-MG是人主要组织相容性复合物（MHC）编码的人类白细胞抗原（HLA）I类抗原的轻链部分。由于电泳条带显示在β2区而得名。作为一类小分子量的蛋白，β2-MG肾小球被自由滤过后，在近曲小管处几乎完全被重吸收，随后被代谢分解。健康人的β2-MG的合成速率较为恒定，不受性别、肌肉组织等的影响，约为0.13(0.11~0.18)mg/(h・kg)体重，因而相比于肌酐，β2-MG更能真实反应肾小球滤过率（GFR）。正常人尿液中的β2-MG含量很低，约为5μg/h。由于血β2-MG与GFR显著负相关，近端肾小管是β2-MG在体内的唯一处理场所，故当近端肾小管发生轻微病变时，尿β2-MG的量即会显著增加。而此时蛋白尿测定往往呈阴性，肌酐水平也未见异常。由于血β2-MG反映了GFR水平，血β2-MG浓度的升高意味着GFR降低，因而用于肾小球病变的早期诊断具有高度敏感性；而尿β2-MG的升高则提示肾小管损伤，因此通过测定血、尿β2-MG可用于区分肾小球性和肾小管性肾脏病变。相关研究认为，尿蛋白/尿β2M>300时多为单纯肾小球病变，而当尿蛋白/尿β2M<10时多为单纯肾小管病变，混合性病变时，其比值介于二者之间。因此，同时测定血、尿β2-MG水平有助于了解肾小球和肾小管功能的真实情况。N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）NAG是一种溶酶体酶，广泛存在于各组织中，尤其是肾小管上皮细胞里，其浓度远高于输尿管以及下尿道，不用经肾小球滤过。血液里的NAG因相对分子质量大，不能通过肾小球滤膜，但近曲小管上皮细胞中含有丰富的NAG，只有近曲小管受损时才使NAG酶大量从肾小管上皮细胞释放，使尿液中NAG酶活性显著增加，故尿NAG上升程度与肾小管损伤程度成正比，是近曲小管损伤的标志物。尿NAG活性反应肾实质的病变，尤其对急性损伤和活动期特别敏感，可用于早期肾损伤检测和病程观察。尿NAG的高度表达往往提示预后不良或需行肾脏替代治疗，尿NAG水平越高，透析和死亡联合终点发生率越高。同时尿NAG检测观察肾移植排斥反应比测定尿蛋白、肌酐及肌酐清除率等指标灵敏。视黄醇结合蛋白（RBP）RBP可反映近曲小管重吸收功能。RBP由肝脏合成，肾脏分解和代谢，广泛分布于血液、脑脊液、尿液及其他体液中。当肝细胞损伤时，RBP合成受抑制，故检测血液RBP水平，可敏感地反映肝功能的改变。RBP是血液中维生素A的转运蛋白，RBP能自由通过肾小球，几乎被肾小管完全重吸收，在健康人尿中含量很低。测定RBP能发现早期肾小管功能的损害，并能灵敏反映肾近曲小管的损害程度；肝功能早期损害RBP合成不足，血液中含量降低，当肝肾功能均有损伤时，这个指标不建议作为参考依据。肾损伤因子-1（KIM-1）KIM-1是一种I型跨膜糖蛋白，可以用于鉴别诊断肾小球、肾小管损伤。正常组织中几乎不表达，但一旦发生缺血或中毒性损伤，其在近曲小管上皮细胞基因蛋白表达迅速上调。尿KIM-1可作为急性肾小管坏死的早期生物标志物，并可预示AKI患者是否需要透析及死亡等不良临床结局。以肾小球损害为主的肾脏疾病即使出现了明显的肾损害指征（大量蛋白尿≥３g/d）后，尿中KIM-1的含量仍未增加，而在肾小管损伤较早期尿KIM-1就会显著增加。因此，尿中KIM-1可作为肾脏损伤时病因学的鉴别诊断，用以鉴别区分肾小球性损伤与肾小管性损伤。而且，KIM-1在肾小管损伤的早期即明显升高，尿液中KIM-1的表达比蛋白尿的产生早４～５周。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）NGAL是鉴别区分肾性及肾前性急性肾损伤的标志物。NGAL是一种来源于中性粒细胞，可与中性粒细胞明胶酶共价结合的蛋白。NGAL主要表达于近端小管，在肾脏急、慢性病变过程中，肾小管上皮细胞受到损伤性刺激，NGAL会大量分泌，通过诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡以保护肾组织免受炎性细胞的浸润，同时可以诱导肾小管上皮细胞再生修复。正常情况下，NGAL在人体内呈低水平表达，一旦发生肾缺血性损伤时，肾小管上皮细胞NGAL表达可迅速上升。因此，NGAL被认为是一个AKI的早期标志物。在时间窗上，AKI发生后3