CN120210094A 细胞培养工艺搜索方法、细胞培养工艺搜索装置及已学习模型（富士胶片株式会社）

(19)国家知识产权局(10)申请公布号CN120210094A(30)优先权数据(62)分案原申请数据(71)申请人富士胶片株式会社(72)发明人寺尾隆宏(74)专利代理机构永新专利商标代理有限公司专利代理师牛玉婷(54)发明名称细胞培养工艺搜索方法、细胞培养工艺搜索装置及已学习模型本发明提供一种能够搜索最佳的培养条件的细胞培养工艺搜索方法、及细胞培养工艺搜索装置。本发明的细胞培养工艺搜索方法具有：工艺条件产生工序，产生培养细胞的多个工艺条件；培养结果预测工序，对于工艺条件产生工序中所产生的所述多个工艺条件中的每一个，获取细胞的培养预测结果；及最佳化工艺条件获取工序，从在培养结果预测工序中所获得的培养预测的细胞培养工艺搜索程序及细胞培养工艺搜索拼养描及官芹素等断林充(龙格库塔法)21.一种细胞培养工艺搜索方法，其具有：工艺条件产生工序，产生培养细胞的多个工艺条件；培养结果预测工序，对于所述工艺条件产生工序中所产生的所述多个工艺条件中的每最佳化工艺条件获取工序，从在所述培养结果预测工序中所获得的所述培养预测结所述工艺条件产生工序通过包含如下方法中的至少任一个的方法而进行：根据任意数值来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；通过产生规定的范围内的随机数来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；根据通过实验求出的数值来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；及根据扩展培养基混合战略来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法，所述培养结果预测工序通过培养的细胞的机制及细胞培养模拟方法进行，所述细胞培养模拟方法包含模型化方法，所述模型化方法包含使用了基因组规模代谢模型的代谢通量分析或通量平衡分析，所述最佳化工艺条件获取工序通过以细胞的生长量多的顺序选择规定的数量、或者以抗体的生物制品生成量多的顺序选择规定的数量而选择最佳的培养基成分以及培养条件，在所述最佳化工艺条件获取工序中，输入通过所述工艺条件产生工序中所生成的多个所述工艺条件及通过所述培养结果预测工序所获取的所述培养预测结果，将输入的所述工艺条件以及所述培养预测结果作为学习数据，通过机器学习制作回归模型，使用所制作的所述回归模型来计算所述最佳的工艺条件。2.根据权利要求1所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述工艺条件包含多个培养基组成及多个培养条件中的至少任一个。3.根据权利要求2所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述培养条件为包含培养方法、培养容器的尺寸及种类、氧气添加、培养基及营养素的补充、含有生长抑制副产物的培养基的去除、以及目标生成物的收获中的至少1个的设定条件。4.根据权利要求3所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述培养条件包含从小规模工艺向大规模工艺的扩大的设计及操作。5.根据权利要求1至4中任一项所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，将所述工艺条件产生工序中所产生的所述多个工艺条件作为矩阵而获取。6.根据权利要求1至4中任一项所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，在所述工艺条件产生工序中，选择所述工艺条件的项目的一部分，并确定对所选择的所述项目的数值。7.根据权利要求1至4中任一项所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述规定的范围是利用将生物体摄取培养基成分的机制进行了数理模型化而得到的式子而设定的。8.根据权利要求7所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述数理模型化的式子为Michaelis-Menten式或菲克定律。9.根据权利要求1至4中任一项所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，3所述基于随机数产生的方法使用连续均匀随机数、连续正态随机数、离散随机数或通过二项随机数产生的数值来确定针对所述工艺条件的项目的数值。10.根据权利要求1至4中任一项所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述细胞为真核细胞或原核细胞。11.根据权利要求10所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述真核细胞为来源于动物、植物或昆虫的细胞株或原代培养物或者真菌。12.根据权利要求10所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述原核细胞为包含大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、蓝细菌或放线菌的细菌及包含甲烷菌、高度嗜盐菌或超嗜热菌的古细菌。13.根据权利要求1所述的细胞培养工艺搜索方法，其中，所述培养结果预测工序具有：工艺条件获取工序，获取所述工艺条件产生工序中产生的所述工艺条件；摄取约束条件获取工序，获取用于预测所述培养预测结果的摄取约束条件；最佳化计算工序，根据所述工艺条件获取工序及所述摄取约束条件获取工序中所获取的所述工艺条件及所述摄取约束条件，进行最佳化条件的计算；以及浓度变化计算工序，在所述最佳化计算工序中求出的所述最佳化条件下求出所述细胞的培养基的浓度变化。14.一种记录介质，其为非临时性且计算机可读取的记录介质，其中，所述记录介质记录有使计算机执行权利要求1至13中任一项所述的细胞培养工艺搜索方法的程序。15.一种细胞培养工艺搜索装置，其具有：工艺条件产生部，产生培养细胞的多个工艺条件；培养结果预测部，对于所述工艺条件产生部中所生成的所述多个工艺条件中的每一最佳化工艺条件获取部，从在所述培养结果预测部中所获得的所述培养预测结果，发现最佳的工艺条件，所述工艺条件产生部通过包含如下方法中的至少任一个的方法产生所述工艺条件：根据任意数值来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；通过产生规定的范围内的随机数来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；根据通过实验求出的数值来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；及根据扩展培养基混合战略来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法，所述培养结果预测部通过培养的细胞的机制及细胞培养模拟方法来获取所述培养预测结果，所述细胞培养模拟方法包含模型化方法，所述模型化方法包含使用了基因组规模代谢模型的代谢通量分析或通量平衡分析，所述最佳化工艺条件获取部通过以细胞的生长量多的顺序选择规定的数量、或者以抗体的生物制品生成量多的顺序选择规定的数量而选择最佳的培养基成分以及培养条件，所述最佳化工艺条件获取部输入通过所述工艺条件产生部所生成的多个所述工艺条件及通过所述培养结果预测部所获取的所述培养预测结果，将输入的所述工艺条件以及所述培养预测结果作为学习数据，通过机器学习制作回归模型，使用所制作的所述回归模型4来计算所述最佳的工艺条件。16.一种已学习模型，其用于最佳的工艺条件的计算，其中，所述已学习模型根据多个工艺条件及从所述多个工艺条件求出的培养预测结果并通过机器学习而求出，所述工艺条件通过包含如下方法中的至少任一个的方法而生成：根据任意数值来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；通过产生规定的范围内的随机数来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；根据通过实验求出的数值来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方法；及根据扩展培养基混合战略来确定针对所述工艺条件的项目的数值的方通过培养的细胞的机制及细胞培养模拟方法来获取所述培养预测结果，所述细胞培养模拟方法包含模型化方法，所述模型化方法包含使用了基因组规模代谢模型的代谢通量分析或通量平衡分析，通过以细胞的生长量多的顺序选择规定的数量、或者以抗体的生物制品生成量多的顺序选择规定的数量而选择最佳的培养基成分以及培养条件，输入所生成的多个所述工艺条件及所获取的所述培养预测结果，将输入的所述工艺条件以及所述培养预测结果作为学习数据，通过机器学习制作回归模型，使用所制作的所述回归模型来计算所述最佳的工艺条件。5细胞培养工艺搜索方法、细胞培养工艺搜索装置及已学习模型[0001]本发明为下述申请的分案申请，原申请信息如下：[0004]发明名称：细胞培养工艺搜索方法、细胞培养工艺搜索装置及已学习模型技术领域[0005]本发明涉及一种细胞培养工艺搜索方法、细胞培养工艺搜索装置及已学习模型，尤其涉及一种搜索生产生物制品时最佳的细胞培养工艺的细胞培养工艺搜索方法、细胞培养工艺搜索装置及已学习模型，所述生物制品利用来源于动物、植物的细胞、微生物或酶的作用而生产化学产品。背景技术[0006]研究生物制品生产的培养条件(培养基、培养方法及期间等)时，进行如下：从庞大的培养条件的组合之中选择几十个条件来进行实验；及多次重复该实验。作为选择几十个条件的方法，已知有使用实验计划法进行的方法。但是，实验计划法中存在庞大的组合，只能搜索非常有限的条件的组合，而且重复进行实验，从而花费了巨大的成本(时间、劳动力、材料等)。[0007]因此，进行基于计算机的最佳条件的有效搜索。近年来，以进行发酵等代谢控制为目的，正在发展关于代谢回路的分析的研究。为了通过计算机搜索最佳的培养条件，需要与代谢回路的结构一起测定与各个反应等相关的常数等。然而，除了一部分模型生物以外，难以测定与细胞内的反应相关的常数。作为使用部分已知的常数从能够计算的代谢研究生物制品生产的培养条件的方法，例如已知有下述专利文献1。[0008]另一方面，正在开发不使用与反应常数有关的信息，仅从代谢反应回路的结构了解代谢反应量或生长等生物行为的方法。关于代谢流平衡分析(FluxBalanceAnalysis:FBA),即使在无法充分测定与代谢相关的常数的情况下，也仅利用代谢反应的结构，基于质量守恒定律等基本约束条件，分析成为目标的代谢回路的行为范围及其特征。例如，在下述非专利文献1中记载有如下内容：首先，将代谢反应记述为一系列的一次方程式，并定义该联立方程式的解的矢量空间，接着，将该矢量空间转换为具有生化学意义的基底，最后，确定将通过线性规划法给出的目标函数最大化的代谢状态。[0009]并且，作为将影响代谢的各种环境因素或培养时间等与FBA建立关联而了解最佳的代谢回路信息的方法，已知有专利文献2。作为使用FBA预测考虑了时间变动的培养结果的方法及获得改变为最佳细胞的信息的方法，例如，已知有专利文献3及专利文献4。作为从培养中的培养基组成变化间接地推测细胞的代谢信息而计算必要的成分并将培养基最佳6[0011]专利文献[0012]专利文献1:日本特开2007-47994号公报[0013]专利文献2:日本特开2003-180400号公报[0014]专利文献3:美国专利申请公开第2012/0191434号说明书[0015]专利文献4:美国专利申请公开第2012/0185226号说明书[0016]专利文献5:日本特表2014-503220号公报[0017]非专利文献[0018]非专利文献1:Shilling,C.andPalsson,B.,Proc.Natl.Acad.Sci.,95,4193-发明内容[0019]发明要解决的技术课题[0020]然而，专利文献1中记载的方法被限定在微生物或一部分生物功能等规模较小的方法。非专利文献1中记载的方法完全没有考虑培养时间及培养组成等与培养有关的信息。专利文献2至4中记载的方法并不是了解考虑了时间变动的培养预测结果、最佳的培养条件及培养基组成的方法。专利文献5中记载的方法不是不进行实验就搜索最佳的培养条件及培养基组成的方法。[0021]如此，迄今为止的基于计算机的最佳的细胞培养工艺的搜索中，未进行考虑培养基组成、培养方法及培养期间等而搜索的方法。[0022]本发明是鉴于这种情况而完成的，提供一种对于细胞的培养及生物制品的生产，无需重复进行实验就能够搜索俯瞰培养过程的最佳的培养条件的细胞培养工艺搜索方法、细胞培养工艺搜索装置及已学习模型。[0023]用于解决技术课题的手段[0024]为了实现本发明的目的，本发明所涉及的细胞培养工艺搜索方法具有：工艺条件产生工序，产生培养细胞的多个工艺条件；培养结果预测工序，对于工艺条件产生工序中所产生的多个工艺条件中的每一个，获取细胞的培养预测结果；及最佳化工艺条件获取工序，从在培养结果预测工序中所获得的培养预测结果，发现最佳的工艺条件。[0025]本发明的一方式中，工艺条件包含多个培养基组成及多个培养条件中的至少任一个。[0026]本发明的一方式中，优选培养条件为包含培养方法、培养容器的尺寸及种类、氧气添加、培养基及营养素的补充、含有生长抑制副产物的培养基的去除、以及目标生成物的收获中的至少1个的设定条件。[0027]本发明的一方式中，优选培养条件包含从小规模工艺向大规模工艺的扩大的设计及操作。[0028]本发明的一方式中，优选将工艺条件产生工序中所产生的多个工艺条件作为矩阵而获取。[0029]本发明的一方式中，优选在工艺条件产生工序中，选择工艺条件的项目的一部分，并确定对所选择的项目的数值。[0030]本发明的一方式中，优选工艺条件产生工序通过包含如下方法中的至少任一个的7方法而进行：将对工艺条件的项目的数值，根据任意数值来确定的方法；通过产生规定的范围内的随机数来确定的方法；根据通过实验求出的数值来确定的方法；及根据扩展培养基混合战略来确定的方法。[0031]本发明的一方式中，优选规定的范围是利用将生物体摄取培养基成分的机制进行了数理模型化的式子而设定的。[0032]本发明的一方式中，优选数理模型化的式子为Michaelis-Menten式或菲克定律。[0033]本发明的一方式中，优选基于随机数产生的方法使用连续均匀随机数、连续正态随机数、离散随机数或通过二项随机数产生的数值来确定对工艺条件的项目的数值。[0034]本发明的一方式中，优选培养结果预测工序包含培养的细胞的机制及再现生物工艺的细胞培养模拟方法。[0035]本发明的一方式中，优选细胞培养模拟方法包含模型化方法，所述模型化方法包含使用了基因组规模代谢模型的代谢通量分析或通量平衡分析。[0036]本发明的一方式中，优选最佳化工艺条件获取工序具有：输入工序，输入工艺条件产生工序中所生成的工艺条件及通过培养结果预测工序所获取的培养预测结果；制作工序，将在输入工序中所输入的工艺条件及培养预测结果作为学习数据，并通过机器学习制作已学习模型；及计算工序，通过使用已学习模型来[0037]本发明的一方式中，优选培养条件为包含培养方法、培养容器的尺寸及种类、氧气添加、培养基及营养素的补充、含有生长抑制副产物的培养基的去除、以及目标生成物的收获中的至少1个的设定条件。[0038]本发明的一方式中，优选培养条件包含从小规模工艺向大规模工艺的扩大的设计及操作。[0039]本发明的一方式中，优选细胞为真核细胞或原核细胞。[0040]本发明的一方式中，优选真核细胞为来源于动物、植物或昆虫的细胞株或原代培养物或者真菌。[0041]本发明的一方式中，优选原核细胞为包含大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、蓝细菌或放线菌的细菌及包含甲烷菌、高度嗜盐菌或超嗜热菌的古细菌。[0042]为了实现本发明的目的，本发明所涉及的细胞培养工艺搜索程序使计算机执行上述记载的细胞培养工艺搜索方法。[0043]为了实现本发明的目的，本发明所涉及的细胞培养工艺搜索装置具有：工艺条件产生部，产生培养细胞的多个工艺条件；培养结果预测部，对于工艺条件产生部中所生成的多个工艺条件中的每一个，获取细胞的培养预测结果；及最佳化工艺条件获取部，从在培养结果预测部中所获得的培养预测结果，发现最佳的工艺条件。[0044]为了实现本发明的目的，本发明所涉及的已学习模型为用于最佳的工艺条件的计算的已学习模型，且为根据多个工艺条件及从多个工艺条件求出的培养预测结果并通过机器学习而求出的已学习模型。[0045]发明效果[0046]根据本发明，由于无需重复进行实验就能够获得最佳的培养基组成或培养条件，因此能够进行有效的培养工艺搜索。8附图说明[0047]图1是表示细胞培养工艺搜索装置的结构的框图。[0048]图2是表示处理部的结构的框图。[0049]图3是表示细胞培养工艺的搜索方法的流程图。[0050]图4是说明通过随机数求出数值的图表的图。[0051]图5是表示培养结果预测工序的流程图。[0052]图6是表示细胞的代谢路径的概略图。[0053]图7是模拟的计算流程。[0054]图8是说明Michaelis-Menten式的概要的图。[0055]图9是由培养结果预测工序所示的结果的图。具体实施方式[0056]以下，根据附图，对本发明所涉及的细胞培养工艺搜索方法、细胞培养工艺搜索程序及细胞培养工艺搜索装置进行说明。首先，对用于执行本实施方式的细胞培养工艺搜索方法的细胞培养工艺搜索装置进行说明。索装置10为从多个工艺条件中搜索最佳工艺条件的装置，能够使用计算机来实现。如图1所示，搜索装置10具备处理部100、存储部200、显示部300及操作部400,并相互连接而收发必要的信息。关于这些构成要件，能够采用各种设置方式，可以在1处(1各构成要件，也可以设置在分开的位置并经由网络进行连接。并且，搜索装置10经由互联网等网络NW与外部服务器500及外部数据库510连接，根据需要，能够获取培养基组成及培养基条件或用于模拟的条件、数理模型等信息。[0059]<处理部的结构>[0060]图2是表示处理部100的结构的图。处理部100具备工艺条件产生部105、培养结果(RAM:RandomAccessMemory:随机存取存储器)。[0061]工艺条件产生部105产生培养细胞的多个工艺条件。工艺条件包含多个培养基成分及多个培养条件中的至少任一个。关于多个培养基成分的生成，确定培养细胞的培养基的培养基成分及培养基成分的量(培养基成分的组成比),并生成多个培养基组成。并且，关于多个培养条件的确定，确定培养细胞的培养条件及针对每个培养条件的数值，从而进行多个培养条件的确定。培养结果预测部110对工艺条件产生部105中所产生的工艺条件(所生成的培养基组成及所确定的培养条件)通过模拟计算细胞的培养预测结果。最佳化工艺条件获取部115从在培养结果预测部110中所获得的培养预测结果发现最佳的工艺条件(培养基组成及培养条件)。[0062]输出部120输出工艺条件产生部105中所产生的工艺条件。并且，输出部120输出培养结果预测部110中所获得的细胞的培养预测结果。而且，输出部120输出最佳化工艺条件获取部115中所获取的最佳的工艺条件。通过最佳化工艺条件获取部115,从良好结果的上9顺序输出培养预测结果。显示控制部125控制所获取的信息及处理结果在显示器310的显使用以1个IC(IntegratedCircuit:集成电路)芯片实现整个系统的功能的处理器的方式。些各种处理器的硬件结构为组合半导体元件等电路元件而成的电路(circuitry)。在各种磁光记录装置、半导体存储器等非临时性记录介质中记录代码，而不是记录在例如存储在未图示的EEPROM(ElectronicallyErasableandProgrammableReadOnly[0066]<存储部的结构>[0067]存储部200由DVD(DigitalVersatileDisk:数字多功能光盘)、硬盘(Hard[0068]<显示部及操作部的结构>[0069]显示部300具备显示器310(显示装置),且能够显示所输入的信息、存储在存储部胞的生长量及通过细胞的生长生成的抗体等生物制品的生成量的输入、工艺条件产生部输入、用于确定培养结果预测部110中的数值的摄取约束条件的数理模型的指定及使用的模拟方法的指定等。[0070]<细胞培养工艺搜索装置中的处理>[0071]在上述的细胞培养工艺搜索装置10中，根据经由操作部400的用户的指示，能够进行细胞培养工艺的搜索。[0073]图3是表示本发明的细胞培养工艺的搜索方法的流程图。本发明的细胞培养工艺的搜索方法具有：工艺条件产生工序，产生培养细胞的多个工艺条件；培养结果预测工序，对于工艺条件产生工序中所产生的多个工艺条件中的每一个，获取细胞的培养预测结果；及最佳化工艺条件获取工序，从在培养结果预测工序中所获得的培养预测结果，发现最佳的工艺条件。工艺条件包含多个培养基成分及多个培养条件中的至少任一个。[0075]<工艺条件产生工序(步骤S12)>[0076]搜索装置10的工艺条件产生部105进行工艺条件产生工序(步骤S12)。工艺条件产生工序为产生多个工艺条件的工序。工艺条件包含多个培养基成分及多个培养条件中的至少任一个。多个培养基组成的生成是通过确定培养细胞的培养基的培养基成分及培养基成分的量来进行的。多个培养条件的确定是通过确定培养细胞的培养条件及针对每个培养条件的数值来进行的。[0077]关于培养基组成的生成，细胞培养的培养基由多个成分(动物细胞的培养基的情况下为50成分以上)构成。培养基组成的生成确定培养基的成分及各培养基成分的量即培养基成分的组成比。[0078]关于用于进行培养基组成的生成的培养基成分的量(组成比)的确定，优选通过包含如下方法中的任一个的方法而进行：根据任意数值来确定的方法；通过产生规定的范围内的随机数来确定的方法；根据通过实验求出的数值来确定的方法；及根据扩展培养基混合战略来确定的方法。作为根据扩展培养基混合战略来确定的方法，例如能够通过在MartinJordanetal.,Cytotechnology,65,31～40,2013中记载的方法来进行。培养基组成的生成可以由用户选择若干培养基成分，并使计算机执行其他培养基成分的选择。而且，也能够确定用户所选择的培养基成分的量(组成比)。用户所选择的培养基成分的量(组成比)可以是恒定的，也可以使其发生变化。并且，也能够使计算机全部进行培养基成分的选择及培养基成分的量(组成比)的确定。[0079]作为通过随机数产生来确定培养基组成的数值的方法，能够使用图4中如图表GA所示，在规定的范围内以相同的概率选择数值的连续均匀随机数、如图表GB所示，在规定的范围内根据正态分布选择数值的连续正态随机数来确定。并且，也可以使用如图表GC所示，对在规定的范围内具有规定的间隔而选择的数值在规定的范围内以相同的概率选择数值的离散随机数、如图表GD所示，使用对具有规定的间隔而选择的数值在规定的范围内根据正态分布选择数值的二项随机数产生的数值来确定。[0080]培养条件为用于使细胞的培养工艺最佳化的设定条件，作为设定条件，可举出培养方法、培养容器的尺寸及种类、氧气添加、培养基及营养源的补充、pH调整剂及二氧化碳的添加、含有生长抑制副产物的培养基的去除、以及目标生成物的收获等项目。关于培养条11件的确定，也与培养基组成相同地，可以由用户确定若干培养条件，并使计算机执行其他培养条件的确定。并且，也能够使计算机全部进行培养条件的确定及培养条件的数值的确定。培养条件的数值是指例如培养基量、培养容器的尺寸、培养基及营养源等添加物的量、添加物的添加速度、培养温度等培养条件中的数值的设定条件。[0081]作为培养方法，可举出有无灭菌处理、培养基是液体还是固体、培养温度等。培养容器的尺寸可以随机设定，但能够由用户适当地进行决定。通过变更培养容器的尺寸，能够确定从小规模工艺到大规模工艺的培养条件，通过下一培养结果预测工序，能够预测培养结果。由此，能够通过模拟使扩大的设计及操作最佳化，且能够对应于从小规模工艺到大规模工艺下的培养。[0082]并且，培养工艺中，不仅是培养开始时的条件，还能够将培养期间中的氧气添加的有无及添加量、培养基及营养源的补充的有无及补充量、pH调整剂及二氧化碳的添加、含有生长抑制副产物的培养基的去除的有无及去除量、以及目标生成物的收获的有无及收获量等项目作为培养条件而设定。并且，能够将这些添加量或去除量及添加时间或去除时间作为培养条件的数值而设定。[0083]在使用随机数随机地确定每个培养基成分及培养条件的数值的情况下，被选择的随机数的规定的范围优选利用将生物体摄取培养基成分的机制进行了数理模型化的式子而设定。作为数理模型化的式子，能够使用Michaelis-Menten式或菲克定律。Michaelis-Menten式为表示相对于酶反应的基质浓度的反应速度的关系的式子。在Michaelis-Menten式的范围内进行工艺条件产生工序，从而从一开始就能够缩小适于所需的培养基的范围，因此在下一培养结果预测工序中，能够减少实施的培养基组成及培养条件。菲克定律为表示在没有酶等载体的情况下药物分子直接通过细胞膜的被动扩散中的通过速度的式子。[0084]工艺条件产生工序中所生成的多个培养基组成及所确定的多个培养条件能够分别作为培养基组成矩阵及培养条件矩阵而获取。通过将培养基组成及培养条件作为矩阵而获取，使下一工序的培养结果预测工序中所获得的培养预测结果反映在矩阵中，由此能够确认对培养基组成和培养条件的培养预测结果的倾向。[0085]<培养结果预测工序(步骤S14)>[0086]搜索装置10的培养结果预测部110进行培养结果预测工序(步骤S14)。培养结果预测工序为对工艺条件产生工序中所生成的多个工艺条件获取细胞的培养预测结果的工序。培养的预测结果除了所培养的细胞数的预测以外，还可举出通过培养细胞生成的抗体等生物制品的量或氨等副产物的量的预测。[0087]培养结果预测工序中，能够通过培养的细胞的机制及再现生物工艺的细胞培养模拟方法而求出培养的预测结果。作为细胞培养模拟方法，能够通过包含模型化方法的方法来进行，所述模型化方法包含使用了基因组规模代谢模型的代谢通量分析(MFA)或通量平[0088]“通量”或“代谢通量”是指分子通过目标路径或反应的速度。控制通量的因素之中，具有路径中的酶的催化速度、基质的可用性(耐久性)、细胞中的酶的浓度及路径中的酶的接近度。“代谢通量分析法”为根据这些因素求出移动的分子量的方法。“通量平衡分析”为着眼于化学计量学和代谢流量的分析方法，即使在无法充分测定与代谢相关的常数的情况下，也根据代谢反应的结构，并基于质量守恒定律等基本约束条件，分析成为目标的代谢回路的行为范围及其特征。[0089]图5是培养结果预测工序的流程图。图6是表示细胞的代谢路径的概略图。图7是模拟的计算流程。培养结果预测工序具有工艺条件获取工序(步骤S32)、摄取约束条件获取工序(步骤S34)、最佳化计算工序(步骤S36)及浓度变化计算工序(步骤S40)。[0090]<工艺条件获取工序(步骤S32)>[0091]工艺条件获取工序为获取工艺条件产生工序(步骤S12)中所生成的工艺条件的工[0092]<摄取约束条件获取工序(步骤S34)>[0093]摄取约束条件获取工序为获取摄取约束条件的工序，所述摄取约束条件为摄取用F₂为通过代谢成为物质B的通量。[0094]图6所示的例子中，从物质A到物质B的转换是根据质量守恒定律以等量进行的。相同地，物质B与向物质C和物质E的转换量的合计成为等量。如此，物质的转换量由细胞最初上所述，从物质A到物质B的转换是以等量进行的，但在某一单位时间内，有反应速度的制限，因此在向物质B的转换上有上限，有时所有的物质A都不会转换成物质B。摄取约束条件获取工序中，通过将生物体摄取培养基成分的机制进行了数理模型化的式子获取该约束条件，并在计算培养结果时适用。作为求出该反应速度的数理模型，例如能够使用Michaelis-Menten式。在图8中示出Michaelis-Menten式的度V有关的式子，当基质浓度S较低时，反应速度V与基质浓度S成正比，当基质浓度S较高时，与基质浓度S无关地收敛在最大速度Vmax。并且，能够使用菲克定律，菲克定律是求出每单位时间通过单位面积的量即通量的式子，与扩散系数D和膜两侧的基质浓度梯度成正比。本实施方式中，作为摄取培养基的约束条件，通过使用Michaelis-Menten式或菲克定律，虽然是通过数理模型求出的反应速度及比通量快的反应速度，但不计算基于质量守恒定律的转[0095]<最佳化计算工序(步骤S36)>[0096]最佳化计算工序中，根据工艺条件获取工序(步骤S32)及摄取约束条件获取工序(步骤S34)中所获取的培养基组成(培养基成分浓度)及摄取约束条件，利用与细胞的代谢有关的数理模型(代谢回路模型)进行代谢通量(消费速度)的计算。如图6所示，代谢通量的计算例如能够通过线性规划法(LinearProgramming:LP)来进行，在图6中，求出目标函数F₁₁成为最大的条件。F₁₁是生成目标生成物的速度，若求出的模拟结果为细胞的生长，则成为细胞生长的速度，若为抗体等生物制品的生成量，则成为生成副产物的速度。在约束条件的范围内，对于目标函数F成为最大的各个函数F₁~F₁₁,计算d[A]/dt=-F₁、d[B]/dt=F₂……d[I]/dt=-F¹,从而能够求出在某一时间点的各反应函数的代谢通量。这是在某一时间点求出的最佳的代谢通量(最佳化条件)。[0097]最佳化计算工序中，可以并列模仿细胞状态的多个数理模型。例如，能够并列细胞生长的数理模型和细胞不生长而仅生产生物制品的数理模型，根据培养基浓度等培养状态而能够改变多个模型之间的比例。[0098]结束最佳化计算工序(步[0099]<浓度变化计算工序(步骤S40)>[0100]浓度变化计算工序为在最佳化计算工序(步骤S36)中求出的最佳化条件下进行代到摄取约束条件获取工序(步骤S34),并获取经过微小时间t后的细胞周围的浓度的摄取约度变化计算工序(步骤S40)、摄取约束条件获取工序(步骤S34)、最佳化计算工序(步骤充),将在结束了t=1的计算的时间点的细胞周围的培养基浓度中追加了所补充的培养基生长数及生成的抗体等生物制品或氨等副产物的生成量中的至少任一个。[0105]<最佳化工艺条件获取工序(步骤S16)>[0106]搜索装置10的最佳化工艺条件获取部115进行最佳化工艺条件获取工序(步骤S16)。最佳化工艺条件获取工序为从在培养结果预测工序(步骤S14)中所获得的培养预测条件及培养预测结果作为学习数据，通过机器学习制作回归模型(已学习