Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南

IV期原发性肺癌中国治疗指南（2023）

原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，

2016年中国肺癌新发病例约82.8万例，死亡病例约65.7万

例。由于缺乏有效的早期发现手段，导致大部分肺癌患者就

诊时已是W期。以全身治疗为主的综合治疗是W期肺癌患者

的治疗原则，化疗是治疗IV期肺癌的基石，但疗效不佳。近

年来，随着分子鸵向治疗、免疫治疗的飞速发展，W期肺癌

的治疗理念在不断发生变化，患者的治疗效果得到了很大改

善。为了及时反映国内外W期肺癌治疗的新进展，进一步提

高中国IV期肺癌的规范化诊疗水平，中国医师协会肿瘤医师

分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专

家编写了《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。

【关键词】肺肿瘤；诊断；治疗；规范

原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最

高的恶性肿瘤。国家癌症中心发布的数据显示，2016年中国

新发肺癌病例约为82.8万例，发病率为59.89/10万，居恶

性肿瘤发病率第1位；其中男性新发病例55.0万例，发病率

为77.64/10万，居恶性肿瘤发病率第1位；女性新发病例

27.8万例，发病率为41.26/10万，居恶性肿瘤发病率第2

位。2016年中国肺癌死亡人数约为65.7万例，死亡率为47.51

/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；其中男性死亡病例45.5

万例，死亡率为64.21/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；

女性死亡病例20.2万例，死亡率为29.99/10万，居恶性肿

瘤死亡率第1位°

国际肺癌研究协会（InternationalAssociationfortheStudy

ofLungCancer,IASLC)2017年制定了第8版肺癌TNM分期。

美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初

诊时约57%的肺癌患者已经发生了远处转移。中国2012-

2014年肺癌流行病学调查数据显示，在2382例肺癌患者中，

初诊时mB〜IV期患者占比46.6%o上海市2002—2006年诊

断的肺癌患者中，IV期患者5年生存率为5.27%。前瞻性临

床研究结果显示，2015—2017年中国局部晚期和(或)晚期

非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者的中

位总生存时间(overallsurvival,OS)为23.2个月。回顾性临

床研究显示，2011—2018年在中国医学科学院肿瘤医院诊治

的358例广泛期小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)

患者的中位OS为14个月。因此，IV期患者的治疗是肺癌治

疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展

最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征

的分子分型使IV期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗

时代，2015年WHO发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004

年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在IV期肺癌患者

的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。近年来，中

国新药研发不断发展，以细胞程序性死亡受体1(programmed

celldeath1,PD-1)和细胞程序性死亡受体配体1(programmed

celldeath-ligand1,PD-L1)为靶点的免疫检查点抑制剂开辟

了肺癌的免疫治疗，取得了令人瞩目的成果。为了及时反映

国内外W期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国W期

肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师

分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专

家对《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》的内容

进行了更新，编写了《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2023

年版）》。

一、临床表现

W期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和

气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可出现喉返神

经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和

心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、

肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。

另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗

利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增

殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。

二、体格检查

除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分IV期肺

癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮

肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上

腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局

部侵犯及转移。如患者出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等

需除外远处转移；出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否

存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。

三、辅助检查

（一）实验室检查

L一般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等

实验室检查，必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查，以评

估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。对于

行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、

乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传

染性疾病病原携带或疾病状态。

2.肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗

原、糖类抗原(carbohydrateantigen,CA)125、CA153、CA19-9、

细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等。SCLC具有神

经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇

化酶、肌酸激酶BB以及嗜铝蛋白A(chromograninA,CgA)

等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合

检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。

3.血清表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactor

receptor,EGFR)基因突变检测：与肿瘤组织比较，循环肿瘤

DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)中EGFR基因突变检

测具有高特异度。IGNITE、IPASS和IFUM研究的特异度分

别为100%、99.8%和97.2%,但灵敏度相对较低，分别为

43.1%、65.7%和49.6%。欧洲药品管理局2014年9月25日

批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作

为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替

尼治疗中获益的NSCLC患者。中国国家食品药品监督管理

局(ChineseFoodandDrugAdministration,CFDA)于2015

年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有

NSCLC患者的肿瘤组织均应进行EGFR基因突变检测基础

上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液(血浆)

标本中获得的ctDNA进行评估，以明确最可能从吉非替尼治

疗中受益的NSCLC患者。因此，血液(血浆)标本检测ctDNA

评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激

酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinase

inhibitors,EGFR-TKIs）治疗的补充检测手段。

（二）影像学检查

肺癌的影像学检查方法主要包括X线胸片、CT、MRL

超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positron

emissiontomography/computedtomography,PET-CT）等方法，

主要用于W期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评

估等。

1.胸部X线检查：胸部X线由于分辨率低，容易造成误

诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为w期肺癌治疗前

后的常规检查方法。

2.胸部CT检查：胸部CT对于IV期肺癌诊断、分期、

疗效评估及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常

用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增

强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受

侵等。建议用螺旋CT常规以5mm层厚扫描；若需要行大

血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试

验需要精确疗效评估，建议加做（1.25mm连续层厚重建（CT

薄层重建）。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位

（如肺窗或者纵隔窗）测量病灶。

3.MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。

另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵，显示肺上

沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于有注射碘造影剂禁忌证

的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿

大的首选检查方法。

4.超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及

腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的

检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超

声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活

检（有肺气或骨骼遮挡不适合）。

5.放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判

断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时,

对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证，并判断局

部转移病变增生或破坏改变及程度。

6.PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、

疗效评价和预后评估的有效方法。

（三）内窥镜检查

内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气

管镜检查、经支气管针吸活检术（transbronchialneedle

aspiration,TBNA）,超声支气管镜引导的TBNA、经支气管

肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔

镜检查和胸腔镜检查。

（四）重要脏器功能检查

1.骨髓造血功能：大多数化疗药物会对骨髓造血功能造

成影响，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。

在化疗前应该进行血常规检查，以了解骨髓造血功能，根据

检查结果决定患者是否可以进行化疗。在化疗过程中应定期

监测血常规，根据血常规变化给予适当的治疗，并调整化疗

药物的给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会

对骨髓造血功能产生不同程度的影响，同样也应予以重视。

2.心脏功能：心肌标志物、心电图、超声心动图和放射

性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用检查方法。化疗药物、

靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂均有可能导致心脏功能

损伤，所以IV期肺癌患者，尤其是既往有心脏基础疾病的肺

癌患者，应该在治疗开始前进行心脏功能检查，根据检查结

果决定患者是否可以进行下一步治疗。在治疗过程中应定期

监测心脏功能，根据心功能变化给予相应的处理，并对治疗

方案进行调整。

3.肺功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检

查是评估肺功能的常用检查方法。由于原发疾病的影响，IV

期肺癌患者往往会存在一定程度的肺功能损伤，对于已经有

咳嗽、喘憋或呼吸困难等呼吸道症状的患者，肺功能损伤程

度较无症状者更加明显。在抗肿瘤治疗开始前进行肺功能检

查可以帮助医师了解患者的残存肺功能，根据检查结果决定

患者是否可以进行治疗，治疗过程中监测肺功能可以帮助医

师了解治疗药物对肺功能的损害程度，从而及时调整治疗方

案。

4,肝肾功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酎、内生肌酢清

除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标。多种类型的抗

肿瘤药物均可引起患者肝肾功能的损伤，在抗肿瘤治疗开始

前应该进行血生化及尿常规检查来了解患者肝肾功能，根据

检查结果决定患者是否可以进行抗肿瘤治疗。在治疗过程中

应定期监测肝肾功能，根据肝肾功能检查结果变化给予适当

的治疗，并调整治疗药物的剂量和治疗周期。

5.内分泌功能：甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和

胰腺功能等相关检查是评估内分泌功能的常用指标。免疫检

查点抑制剂如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂

等抗肿瘤单克隆抗体均可引起患者全身内分泌器官的损伤，

导致内分泌激素分泌异常，引起相应的症状。在开始应用免

疫检查点抑制剂治疗前，应进行甲状腺功能、肾上腺功能、

垂体功能和胰腺功能等相关检查，了解患者内分泌功能状态,

根据检查结果决定患者是否可以进行免疫检查点抑制剂治

疗。在治疗过程中应定期监测上述指标，根据检查结果调整

治疗方案，如果患者内分泌功能出现异常，应进行相应处理。

（五）其他检查技术

痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内

肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、

浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是IV期肺癌诊断的重要

方法。

四、病理诊断

（一）标本固定标准

使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液，

固定液量应大于等于所固定标本体积的10倍，常温固定c标

本从离体到固定时间不宜＞30min。活检标本直接放入固定

液，支气管镜活检标本的固定时间为6〜24h,手术切除标

本的固定时间为12〜48h。不同类型细胞学标本制片固定应

采用95%乙醇固定液，时间不宜V15min,或采用非妇科液

基细胞学固定液，固定时间和方法可按照说明书进行操作。

所有细胞学标本应尽量制作甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块。

将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标

本制作蜡块流程。

（二）标本大体描述及取材要求

活检标本核对无误后将送检组织全部取材。

（三）取材后标本处理原则和保留时限

取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的

固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床

反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限

建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，

未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自

行按相关流程处理。

（四）组织病理诊断

小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及

肿瘤类型，对于形态不典型或晚期不能手术的患者，病理诊

断需结合免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）染色尽

可能进行亚型分类，尽量避免使用NSCLC-非特殊类型的诊

断。

（五）病理报告内容

临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、

病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大

体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关

系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部

位、组织学亚型。

（六）IHC和特殊染色

腺癌与鳞状细胞癌（鳞癌）鉴别的IHC标志物宜选用

TTF-LNapsin-A.P40和CK5/6。神经内分泌肿瘤标志物宜

选用CD56、Syn、CgA、Ki_67和TTF-1,在具有神经内分

泌形态学特征基础上，至少有1种神经内分泌标志物明确为

阳性，阳性细胞数应＞10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌

肿瘤。细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染

色，可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。

(七)分子病理检测

对于W期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型

肺癌患者，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变、间变

性淋巴瘤激酶(an叩lasticlymphomakinase,ALK)融合基因、

ROS1融合基因、RET融合基因、MET基因14号外显子跳

跃突变、BRAF基因V600突变、NTRK融合基因、KRAS基

因突变、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowth

factorreceptor-2,HER-2)基因突变、MET基因扩增、PD-L1

蛋白表达、HER-2蛋白表达等分子检测。二代基因测序(next

generationsequencing,NGS)技术可以一次性进行多个基因

变异的同时检测。

1.EGFR基因突变检测

推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC

患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小的组织标本或不

吸烟的鳞癌患者也进行检测。

(1)EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切

除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的

标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组

织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可

用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于EGFR基

因突变检测。应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定

应使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的

固定液。活检组织标本一般固定6〜24h,手术切除标本需

固定12〜48h。肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估

肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域，

进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNAo

对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。

(2)EGFR基因突变检测方法：目前，EGFR基因突

变最常用的检测方法是扩增阻遏突变系统(amplification

refractorymutationsystem,ARMS)。建议使用权威机构批准

上市的EGFR基因突变检测试剂盒。NGS技术可以对IV期

NSCLC患者的肿瘤组织或血液进行多基因检测，其临床应用

不仅能节省检测样本，还能够提高检测效率。检测应包括患

者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细

胞含量(如肿瘤细胞数量或百分比)、检测方法和检测结果，

同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经

验的医师审核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型

应采用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名。

(3)第一代和第二代EGFR-TKI耐药后的分子病理检

测：第一代、第二代EGFR・TKI治疗失败的患者，在条件允

许的情况下应再次进行肿瘤组织活检，明确病变组织学类型,

如果病理为NSCLC,建议进行EGFRT790M基因突变检测。

对于无法获取肿瘤组织的患者，可用外周血提取ctDNA行

EGFRT790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、

Super-ARMS和NGS法等。当没有EGFRT790M基因突变的

证据时，可进行其他耐药相关基因的检测，如MET基因扩

增、HER-2基因才增、RET基因融合等。

2.ALK融合基因检测

推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC

患者进行ALK融合基因检测。

(1)ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移

部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标

本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。无论采用哪种标

本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽量排除非肿瘤组织和

细胞。石蜡组织切片厚度一般为(5±1)Pmo

(2)ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因

的检测方法主要有荧光原位杂交(fluorescenceinsitu

hybridization,FISH)、IHC和RT-qPCR等。FISH能特异和

灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的

经典方法，在克嗖替尼上市时被美国食品药品监督管理局

(FoodandDrugAdministration,FDA)批准为ALK融合基因

阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针和融

合探针，分离探针与克嗖替尼疗效显示较好的相关性。

RT-qPCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批

准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。分离探

针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT・qPCR及IHC技

术平台均可用于ALK融合基因检测，其他IHC检测平台可

成为ALK融合基因的初筛手段，建议以FISH或RT-qPCR

方法确认。在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH

法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等信

息的要求同EGFR基因突变检测部分。

3.R0S1融合基因检测

推荐所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在

诊断时常规进行ROS1融合基因检测。对于小活检标本或不

吸烟的鳞癌患者也应进行R0S1融合基因检测。目前用于

R0S1融合基因的检测方法有：FISH、RT-qPCR和IHC。但

ROS1IHC结果不能直接指导临床用药。ROS1IHC检测结果

阳性的患者，需进一步进行RT-qPCR或FISH检测确认。R0S1

融合基因检测的具体方法详见《R0S1阳性非小细胞肺癌诊

断病理专家共识》。

4.RET融合基因检测

推荐所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应

在诊断时常规进行RET融合基因检测。对于小活检标本或不

吸烟的鳞癌患者也应进行RET融合基因检测。此外，还推荐

EGFR-TKI或ALK-TKI耐药患者进行RET融合基因检测，

以期使这部分患者明确耐药机制，为后续治疗方案选择提供

依据。RET融合基因检测方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和

NGSo具体方法详见《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床

检测专家共识》。

5.MET基因14号外显子跳跃突变

推荐所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应

在诊断时常规进行MET基因14号外显子跳跃突变检测。对

于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应进行MET基因14号

外显子跳跃突变脸测。检测方法包括RT-qPCR、DNA-NGS

或RNA-NGS等。具体检测方法详见《非小细胞肺癌MET

临床检测中国专家共识》。

6.BRAF基因突变检测

BRAF基因口一个特定位点（BRAFV600）的突变导致

了第600位氨基酸的改变，对于这部分患者，联合应用BRAF

抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好。目前用于BRAF基因突

变检测的常用方法有3种,ARMS-PCR.Sanger测序法（要

求最大程度的肿瘤富集）和NGS法。尽管一些学者已经使用

并验证了上述方法，但还需要更加广泛的验证。

7.NTRK融合基因检测

NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3,当

NTRK基因与另外一个不相关的基因融合在一起，TRK蛋白

将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应。

与我们熟知的ALK、ROS1基因融合的检测方法类似，目前

可用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、

RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS技术可以检测到大范围

的变化，但是基于DNA的NGS可能对NTRK1和NTRK3

融合基因的检测能力相对不足。

8.KRAS基因突变检测

KRAS基因突变中最常见的突变位点是第12号外显子。

存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKI

的疗效也降低。目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有

3种，直接测序法、ARMS-PCR和NGS法。

9.HER-2基因突变检测

NSCLC患者的HER-2基因突变主要发生在蛋白酪氨酸

激酶结构域的20号外显子的插入突变。HER-2基因突变检

测可用ARMS-PCR或NGS法等，具体检测方法详见《非小

细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识》。

10.MET基因扩增检测

MET基因位于人类7号染色体长臂上，MET基因扩增

即MET拷贝数扩增，包括染色体多体和局部区域基因的扩

增。FISH是当前MET基因扩增的标准检测方法，NGS法也

可用于MET基因扩增的检测，具体检测方法详见《非小细

胞肺癌MET临床检测中国专家共识》。

11.PD-L1表达检测

PD-L1表达水平与PDJ/PD-L1抑制剂治疗的疗效相关。

PD-L1检测标本类型可分为手术切除和活检标本，目前推荐

的PD-L1检测方法为IHCoIHC方法检测PD-L1表达水平在

临床推广及应用方面存在一定困难，如不同PD-1/PD-L1抑

制剂需要不同的PD-L1IHC试剂盒进行检测，不同的PD-L1

IHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异等。目

前，FDA批准的PD-L1试剂盒包括Dako公司研发的22C3

和28-8以及Ventana公司研发的SP263和SP142。国家药品

监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)

已分别批准上述PD-L1检测试剂盒上市。2022年3月110,

NMPA批准我国首款国产PD-L1伴随诊断试剂盒(PD-L1

E1L3N)上市，可用于体外定性检测经10%中性缓冲福尔马

林固定石蜡包埋NSCLC组织切片中PD-L1蛋白的表达情况,

用于辅助鉴别可使用帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者。肺

癌免疫治疗中的PD-L1检测请参考《非小细胞肺癌PD-L1

免疫组织化学检测规范中国专家共识》。

进行分子病理检测时，肿瘤组织标本的处理和质量控制

均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的

时间内进行检测，在进行切片时应有措施避免不同患者的病

理组织间的交叉污染。

五、肿瘤分期

1.NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC2017年第

8版分期标准。第8版分期标准中W期肺癌的定义为任何T,

任何N和Mla/b/c。Mia包括胸膜播散（恶性胸腔积液、心

包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现独立性的单个或多个

转移癌结节，Mlb包括胸腔外单个器官的孤立转移（包括单

个非区域淋巴结的转移），Mlc包括胸腔外单个器官的多发

转移或胸腔外多个器官的转移。

2.SCLC：目前，SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌

协会提出的局限期和广泛期分期方法。局限期为肿瘤局限于

一侧胸腔、同侧肺门、双侧纵隔、同侧锁骨上区，且除外恶

性心包积液或恶性胸腔积液等情况，即所有肿瘤体积能够被

一个放射野所包括。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶

性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IASLC建议，

SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为IV期

（任何T,任何N,Mla/b/c）,或者13~4期（T3：肿瘤）

5cm且W7cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、

心包；同一肺叶出现独立性的单个或多个癌结节；符合以上

任何一个条件即为T3期。T4：肿瘤＞7cm；无论大小，侵

犯以下任何1个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神

经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内独立性的单

个或多个癌结节）由于肺部多发癌结节或肿瘤（癌结节）体

积太大而不能包含在一个可接受的照射野中，对于这部分

T3〜4期患者，内科治疗原则同广泛期。

六、治疗

（一）治疗原则

W期肺癌应采用以全身治疗为主的多学科综合治疗原

则，根据患者的病理组织学类型、分子遗传学特征和机体状

态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时

间、控制疾病进展速度、提高生活质量。

1.IV期NSCLC的治疗

IV期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的多学科综

合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理组织

学诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。近20年来

靶向治疗使IV期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化

精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近

几年免疫检查点抑制剂治疗使W期NSCLC患者的长期生存

又得到了显著改善。

（1）一线治疗

①驱动基因阳性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏

感突变阳性的IV期NSCLC患者，推荐EGFR-TKIs治疗，包

括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、

奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。对于ALK融合基因阳性

的IV期NSCLC患者，推荐ALK-TKIs治疗，包括克哇替尼、

阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。对

于R0S1融合基因阳性的IV期NSCLC患者，推荐克嗖替尼

或恩曲替尼治疗。对于BRAF基因V600突变阳性的W期

NSCLC患者，可选择达拉非尼联合由美替尼治疗。对于RET

融合基因阳性的IV期NSCLC患者，可选择塞普替尼治疗。

由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的

患者，应当选择含粕（顺箱或卡箱）两药方案化疗，对于无

抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐

珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗；此外，对于

BRAF基因V600突变阳性以及RET融合基因阳性的患者，

如无免疫治疗禁忌证，还可考虑含箱（顺箱或卡徒I）两药方

案联合免疫检查点抑制剂治疗。在全身治疗有效的基础上针

对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改

善症状、提高生活质量。

②驱动基因阴性IV期NSCLC患者：EGFR基因敏感突

变阴性、ALK融合基因阴性或ROS1融合基因阴性的IV期

NSCLC患者，美国东部肿瘤协作纽（EasternCooperative

OncologyGroup,ECOG）体力状况（performancestatus,PS）

评分为0〜1分，无论PD-L1表达状态如何，一线推荐治疗

方案包括培美曲塞+箱类+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪

利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利

单抗（非鳞癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铀类+帕博利珠单

抗/替雷利珠单抗（鳞癌），或紫杉醇+卡徒1+卡瑞利珠单抗/

舒格利单抗/派安普利单抗（鳞癌），或吉西他滨+粕类+信迪

利单抗（鳞癌）。如果PD・L1（22C3抗体）肿瘤比例评分（tumor

proportionscore,TPS）250%,一线还可推荐帕博利珠单抗

单药治疗，如果PD-L1TPS（22C3抗体）21%且＜50%,帕

博利珠单抗单药治疗作为一线备选方案；如果PD-L1肿瘤细

胞（tumorcell,TC）250%或PD-L1免疫细胞（immunecell,

IC）210%（SP142抗体或SP263抗体），一线还可推荐阿

替利珠单抗单药治疗。对于各种原因无法一线应用免疫检查

点抑制剂的患者，应当采用含箱（顺箱或卡箱）两药方案化

疗；对不适合专白类药物治疗的患者，可考虑非箱类两药联合

方案化疗。ECOGPS评分为2分的患者应考虑给予非粕单药

化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非

鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。ECOGPS评分23分的

患者不建议使用细胞毒药物化疗，建议采用最佳支持治疗。

在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰

当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。

一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲

塞或贝伐珠单抗维持治疗，谨慎筛选的患者还可以考虑培美

曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗。

（2）二线治疗

①驱动基因阳性IV期NSCLC患者：EGFR基因敏感突

变的IV期NSCLC患者，如果一线知维持治疗时没有应用

EGFR-TKIs,二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线

应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼

治疗后耐药且伴EGFRT790M基因突变的患者，首选奥希替

尼、阿美替尼或伏美替尼；对于一线应用奥希替尼、阿美替

尼或伏美替尼治疗后进展的患者，可再次进行基因检测以明

确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗。

ALK融合基因阳性的IV期NSCLC患者，如果一线应用

克嗖替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、

恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。2017年4月28日，美国

FDA批准布格替尼用于克嘎替尼无法耐受或耐药后ALK融

合基因阳性转移性NSCLC患者的二线治疗适应证；2020年

5月22日，美国FDA批准布格替尼用于治疗ALK融合基因

阳性的转移性NSCLC患者。2018年11月2日，美国FDA

批准洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一和第二

代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治

疗适应证；2021年3月3日，美国FDA批准洛拉替尼的拓

展适应证，用于治疗ALK融合基因阳性的转移性NSCLC患

者。目前，NMPA已批准布格替尼和洛拉替尼用于ALK融

合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。如果一

线应用阿来替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治疗后进展，二线治

疗可选择全身化疗或洛拉替尼；如果一线应用布格替尼或洛

拉替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗。对

ALK・TKIs治疗耐药的NSCLC患者，应尽可能再次进行肿瘤

组织活检和基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。

ROS1融合基因阳性的IV期NSCLC患者，若一线治疗应

用克嗖替尼或恩曲替尼后进展，二线治疗建议全身化疗，或

参加临床试验。2022年1月4日，洛拉替尼针对ROS1融合

基因阳性晚期NSCLC患者的临床试验申请获得NMPA批准。

RET融合基因阳性的患者，若一线应用全身化疗后进展，二

线建议普拉替尼或塞普替尼治疗。MET基因14号外显子跳

跃突变的患者，若一线治疗应用全身化疗后进展，二线治疗

建议赛沃替尼。BRAF基因V600突变阳性的患者，若一线

应用达拉非尼联合曲美替尼治疗，二线建议全身化疗；若一

线应用全身化疗，二线建议达拉非尼联合曲美替尼治疗。

NTRK融合基因阳性患者，若一线应用全身化疗进展，二线

治疗建议拉罗替尼或恩曲替尼。EGFR基因20号外显子插入

突变阳性的患者，若一线应用全身化疗进展，二线治疗建议

莫博赛替尼治疗。对于应用相应靶向治疗药物发生寡进展或

中枢神经系统进展的患者，可继续应用原靶向药物并联合局

部治疗。

②驱动基因阴性IV期NSCLC患者:对于驱动基因阴性、

一线接受含箱方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利

尤单抗单药、替雷利珠单抗单药或其他化疗方案。

(3)三线治疗

①驱动基因阳性IV期NSCLC患者：对于驱动基因阳性

的IV期NSCLC患者，如果一、二线治疗未接受相应的靶向

药物治疗，三线治疗推荐接受相应的靶向药物治疗；如果接

受过相应的标准鸵向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现

进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。

②驱动基因阴性IV期NSCLC患者:对于驱动基因阴性,

既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三

线治疗推荐安罗替尼。

对于ECOGPS评分为。〜2分的IV期NSCLC患者，在

综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的

治疗方案，如纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药、多西

他赛或培美曲塞单药治疗等。在全身治疗基础上针对具体的

局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、

提高生活质量。

2•广泛期SCLC患者的治疗

广泛期SCLC应采用化疗为主的多学科综合治疗。

（1）一线治疗：一线治疗推荐的治疗方案包括：阿替

利珠单抗+EC方案（依托泊昔联合卡柏），4周期联合治疗

后阿替利珠单抗维持治疗；度伐利尤单抗+EC/EP方案（依

托泊普+顺粕），4周期联合治疗后度伐利尤单抗维持治疗;

斯鲁利单抗+EC方案，4周期联合治疗后斯鲁利单抗维持治

疗；EP方案；EC方案。IP方案（伊立替康+顺拓）和IC方

案（伊立替康+卡箱）作为可选方案。一般情况尚好、无远

处转移或者远处转移控制良好且一线化疗效果较好［完全缓

解（completeresponse,CR）或部分缓解］的广泛期SCLC患

者可考虑行胸部原发病灶放疗，若确诊时无脑转移，建议

MRI密切随访或预防性全脑照射（prophylacticcranial

in-adiation,PCI）治疗。如果单纯化疗有效、远处转移病灶得

到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗；但是对于一

线应用免疫联合化疗方案疗效较好的广泛期SCLC患者后续

放疗的应用尚无充分证据。

（2）二线治疗：二线治疗推荐参加临床试验，或根据

复发时间选择治疗方案，对于6个月内复发进展、体力状况

允许的患者，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多

西他赛、替莫嘎胺等单药治疗；对于6个月后复发进展的患

者，建议采取原一线方案治疗。但是对于既往应用免疫检查

点抑制剂维持治疗6个月后复发或进展的患者，不推荐重新

使用免疫检查点抑制剂联合化疗的方案，可考虑单纯化疗。

（3）三线治疗：对于既往至少接受过2种化疗方案治

疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。

（二）内科治疗

1.IV期NSCLC患者的化疗

（1）一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西

他赛、紫杉醇、培美曲塞联合粕类药物是最常见的含粕两药

联合化疗方案。对于非鳞NSCLC患者，培美曲塞联合顺箱

方案的OS明显优于吉西他滨联合顺柏方案，且耐受性更好。

2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞联合顺箱应用于局部

晚期或转移性非鳞NSCLC患者的治疗。紫杉醇（白蛋白结

合型）联合卡钻是一个新的一线治疗晚期NSCLC患者的有

效方案，III期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉

醇（白蛋白结合型）联合卡箱方案的总有效率明显高于紫杉

醇联合卡钻方案，而对于非鳞NSCLC患者两个方案的总有

效率相似，亚组分析显示，对于年龄＞70岁的老年患者，与

紫杉醇联合卡箱方案比较，紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡

销方案显著延长了OS。因此，2012年10月11日美国FDA

批准紫杉醇（白蛋白结合型）与卡粕联合应用于晚期NSCLC

患者，但目前NMPA尚未批准该药应用于晚期NSCLC患者。

2021年10月26E1,NMPA将注射用紫杉醇聚合物胶束按2.2

类创新药（国内外均无的创新剂型）做为一线联合箱类治疗

驱动基因阴性晚期NSCLC的适应证批准，与紫杉醇联合顺

销方案比较，注射用紫杉醇聚合物胶束联合顺箱无论是总有

效率，还是鳞癌亚组和非鳞NSCLC亚组的有效率，以及全

组中位PFS在m期临床研究结果均具有统计学意义的显著提

高，且无需抗过敏预处理，不良反应在剂量大幅升高的情况

下也没有增加。

（2）维持治疗：对一线化疗达到疾病控制（CR+部分

缓解+疾病稳定）的IV期NSCLC患者，可选择维持治疗。

按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药

维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗

的化疗药物有培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨，换药维持治

疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）。培美曲塞用于W期非鳞

NSCLC换药维持治疗的研究结果显示，一线含铝两药方案化

疗后培美曲塞维持治疗可延长无进展生存时间

（progression-freesurvival,PFS）和OS,IV期非鳞NSCLC

患者培美曲塞联合顺箱化疗后培美曲塞同药维持治疗较安

慰剂明显延长OS。另外，部分患者在培美曲塞基础上联合

贝伐珠单抗进行维持治疗生存获益显著，详见后文抗血管生

成治疗部分。

（3）二线和（或）三线化疗：二线化疗可选择多西他

赛或吉西他滨，对于非鳞NSCLC患者可选择培美曲塞。三

线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗。

2.广泛期SCLC患者的化疗

（1）一线化疗：SCLC的生物学特性不同于其他组织

学类型的肺癌，诊断时局限期患者占1/3,广泛期患者占2/3。

化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段，是广泛期SCLC患

者的一线标准治疗。对于ECOGPS评分为0〜2分者，推荐

的一线化疗方案有EP、EC、IP或IC方案。临床试验结果显

示，对于未经治疗的广泛期SCLC患者，IP方案的疗效不劣

于EP方案。广泛期SCLC、ECOGPS评分为3〜4分者，可

在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、体能状态、

患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择

治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、

必要时联合局部放疗等。ECOGPS评分为3〜4分、体重下

降、病变广泛以及乳酸脱氢酶升高等往往提示预后差。一线

化疗后，如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOG

PS评分为0〜2分者，经选择的患者可进行胸部放疗；一线

治疗达CR、ECOGPS评分为0〜2分者，可考虑PCI。

(2)二线和(或)三线化疗：一线化疗后或化疗期间

出现疾病进展的广泛期SCLC患者，选择二线化疗或参加临

床试验。临床上将复发患者分为3类：①难治性复发：一线

化疗过程中疾病进展；②耐药复发：一线化疗结束后3个月

内疾病进展；③敏感复发：一线化疗结束3个月以后疾病进

展。二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗

到疾病复发的时间有关。总体上，二线化疗的有效率和缓解

期均不如一线化疗，一线化疗有效者病情进展后再次化疗更

可能获益，难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差，有

效率W10%,敏感复发者的预期有效率约为25%o3个月内

疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。3〜6个月内复发者

推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月

后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。对于二线化疗后

复发的患者，如果不适合应用安罗替尼，可以选择参加临床

试验或者最佳支持治疗。鲁比卡丁是RNA聚合酶II的抑制

剂，属于小分子细胞毒药物，一项n期临床研究结果显示，

鲁比卡丁用于SCLC患者的二线治疗的客观缓解率(objective

responserate,ORR)为35.2%,中位PFS为3.5个月，中位

OS为9.3个月；亚组分析结果显示，无化疗间歇期2180d

的患者，ORR和中位OS分别为60%和16.2个月。2020年6

月15日，美国FDA加速批准鲁比卡丁上市，用于治疗铀类

化疗后疾病进展的SCLC患者，但是确证性III期临床研究

(ATLANTIS研究)中未能达到预设的OS研究终点，目前

另外一项确证性HI期临床研究(LAGOON研究，注册号：

NCT05153239)正在进行。

3.抗血管生成药物治疗

(1)重组人血管内皮抑素：III期临床试验结果显示，

在长春瑞滨联合顺钻方案一线化疗的基础上联合重组人血

管内皮抑素，能显著提高晚期NSCLC患者的有效率，延长

中位至疾病进展时间，两组患者之间的不良反应差异无统计

学意义。2006年7月24日CFDA批准重组人血管内皮抑素

联合长春瑞滨和顺箱用于晚期NSCLC患者的治疗。

(2)贝伐珠单抗：ECOG4599研究和BEYOND研究

结果均显示，在紫杉醇联合卡箱方案一线化疗的基础上，联

合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显

著延长晚期非鳞NSCLC患者的PFS和OS。2015年7月9

日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡箱和紫杉醇用于不可切除的

晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2018

年10月29日，基于国内多项贝伐珠单抗联合化疗用于晚期

非鳞NSCLC患者的回顾性真实世界研究结果，NMPA批准

贝伐珠单抗与岸白类为基础的联合化疗用于不可切除的晚期、

转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。AVAPERL研

究结果显示，培美曲塞联合顺徒I和贝伐珠单抗治疗4个周期

后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药

维持能明显延长患者的PFS(分别为7.4和3.7个月，P<0.01),

但OS差异无统计学意义(分别为17.1和13.2个月，P=0.29)。

除此之外，ECOG-ACRIN5508和COMPASS(WJOG5610L)

研究结果也均显示培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗较贝

伐珠单抗单药，PFS显著延长，而OS差异无统计学意义。

但是COMPASS(WJOG5610L)研究的亚组分析结果显示,

EGFR基因野生型NSCLC患者，培美曲塞联合贝伐珠单抗较

贝伐珠单抗单药维持治疗显著延长OS(HR=0.82,95%CI：

0.68-0.99,P=0.02)。一项荟萃分析结果显示，培美曲塞联

合贝伐珠单抗维持治疗与培美曲塞单药或贝伐珠单抗单药

对比，PFS(HR=0.74,95%CI：0.69-0.80,P<0.00001)和

OS(HR=0.91,95%CI：0.83-0.99,P=0.02)均显著延长；亚

组分析结果显示，年龄<65岁、ECOG评分0分、不吸烟患

者的生存获益更显著。NMPA已经批准8款国产贝伐珠单抗

生物类似药(QL1101、IBI305、LY01008.BP102、BAT1706.

MIL60、TAB008.HLX04)上市。

(3)安罗替尼：ALTER0303研究结果显示，对于晚

期NSCLC患者三线及以上治疗，与安慰剂组比较，安罗替

尼组的PFS和OS显著延长。2018年5月9日，CFDA批准

安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现疾

病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对

于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接

受过至少2种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患

者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性、接受

过相应的标准靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后出现

疾病进展或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗推荐安罗替

尼。对于广泛期SCLC患者，ALTER1202研究结果显示，

与安慰剂比较，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化

疗的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日，NMPA批

准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进

展或复发的SCLC患者的治疗。

4.EGFR-TKIs

EGFR基因是目前肺癌研究最多的分子靶点。EGFR基

因敏感突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变）

在白种人群I〜IV期肺腺癌中的发生率约为23%oPIONEER

研究结果显示，在亚裔m〜W期肺腺癌中EGFR基因突变（包

含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型）发生率为

51.4%,其中单纯敏感突变（18外显子G719X突变、19外显

子缺失及21外显子L858R和L861Q突变）发生率为46.3%,

其余为单纯耐药突变（20外显子T790M和S768I突变及20

外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存。中国人群单

纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7%o一项采用外周血

NGS检测中国晚期肺腺癌EGFR基因突变状态的研究结果显

示，20%的患者存在多重EGFR基因突变，14%的患者伴有

EGFRT790M基因突变。

（1）一线治疗：IPASS、First-SIGNAL.WJTOG3405.

NEG002.OPTIMAL.EURTAC.CONVINCE.LUX-Lung3

和LUX-Lung6研究结果均显示，对于EGFR基因敏感突变

的晚期NSCLC患者，与标准一线化疗方案比较，EGFR-TKIs

（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生

活质量和耐受性方面都具有显著的优势。ARCHER1050及

FLAURA研究结果显示，达克替尼及奥希替尼较第一代

EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明显延长患者的PFS和

OSoAENEAS研究和FURLONG研究结果均显示，对于EGFR

19号外显子缺失突变和EGFRL858R突变的晚期NSCLC患

者，阿美替尼和伏美替尼较吉非替尼明显延长患者的PFS。

因此，NMPA先后批准吉非替尼（2011年2月22日）、埃

克替尼（2014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27

日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、达克替尼（2019年

5月15日）、奥希替尼（2019年8月31日）、阿美替尼（2021

年12月16日）和伏美替尼（2022年6月30日）用于EGFR

基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。对于具有原发

EGFRT790M耐药基因突变的晚期NSCLC患者，一线也可

以应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗。

（2）维持治疗：SATURN、INFORM.EORTC08021

研究比较了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）与安慰剂对

一线含粕两药方案化疗后疾病控制患者进行维持治疗的疗

效，结果显示，EGFR・TKIs组中位PFS优于对照组。因此,

对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化

疗后病情无进展，可以选择EGFR-TKIs进行维持治疗。

（3）二线和（或）三线治疗：BR21和INTEREST研

究结果确立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期

NSCLC患者二线和（或）三线治疗中的地位。ICOGEN研究

将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较，结果显示，埃克替

尼组患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组，但是埃克替尼

组的药物相关不良反应更低；亚组分析结果显示，埃克替尼

或吉非替尼对于EGFR基因敏感突变NSCLC患者的PFS和

OS显著优于野生型患者。因此，对于EGFR基因敏感突变

的患者，如果一线、二线和维持治疗时未应用EGFR-TKIs,

二线和（或）三线治疗应优先应用EGFR-TKIs。

（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐药后的治疗：

EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂，包括EGFRT790M基因

突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及

转变为SCLC等，其中约50%的恳者耐药是由于EGFR

T790M基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清

楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织

活检，并进行病理组织学和相关基因检测，以明确耐药性质。

2017年3月24日，CFDA批准奥希替尼治疗第一代、第二

代EGFR-TKI耐药后EGFRT790M基因突变的NSCLC患者。

此外，多个国产第三代EGFR-TKI在第一代、第二代

EGFR-TKI耐药后EGFRT790M阳性的NSCLC治疗中也显

示出良好的疗效。APOLLO研究结果显示，阿美替尼治疗第

一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的EGFRT790M阳性的

NSCLC,ORR为68.9%,中位PFS为12.3个月，且安全性

良好。2020年3月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经

EGFR-TKI治疗进展且EGFRT790M突变阳性的局部晚期或

转移性NSCLC患者。伏美替尼用于经第一代或第二代

EGFR-TKI治疗后EGFRT790M突变阳性的晚期NSCLC患

者，ORR为74.1%,中位PFS为9.6个月，且安全性良好。

2021年3月3日，NMPA批准伏美替尼用于既往经EGFR-TKI

治疗进展且EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性

NSCLC患者。

此外，多款国产第三代EGFR-TKIs的研究正在进行中。

贝福替尼（D-0316）用于EGFRT790M阳性NSCLC患者的

单臂II期临床研究显示，75~100mg剂量组患者的ORR为

67.6%,中位PFS为16.6个月。2021年3月4日，NMPA正

式受理了贝福替尼的上市申请。瑞齐替尼（BPI-7711）用于

EGFRT790M阳性NSCLC患者的单臂Hb期临床研究结果显

示，ORR为64.6%,疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）

为89.8%,中位PFS为12.2个月，中位OS为23.9个月。瑞

齐替尼用于EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线

治疗的Ha期临床研究结果显示，ORR为83.7%,DCR为

97.7%,中位PFS为20.7个月。2021年5月7日，NMPA正

式受理了瑞齐替尼的上市申请。利厄替尼（ASK120067）用

于EGFRT790M阳性NSCLC患者的单臂Hb期临床研究结

果显示，ORR为68.8%,DCR为92.4%,中位PFS为11.0

个月，2021年11月16日，NMPA正式受理了利厄替尼的上

市申请。奥瑞替尼（SH-1028）用于EGFRT790M阳性NSCLC

患者的单臂II期临床研究结果显示，B组患者（注册临床研

究阶段）的ORR为60.4%,中位PFS为12.6个月。2021年

12月28日，NMPA正式受理了奥瑞替尼的上市申请。

对于无EGFRT790M基因突变、病情快速进展的患者可

进行化疗。此外，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药联

合培美曲塞和顺柏用于第一至第三代EGFR-TKIs耐药后的

晚期非鳞NSCLC患者相对于单纯化疗，PFS获益显著。2021

年12月24日，NMPA正式受理了信迪利单抗联合贝伐琮单

抗生物类似药及化疗治疗经EGFR-TKIs治疗失败的EGFR

基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的新适应

证上市申请；病情缓慢进展或局部进展者，可继续

EGFR-TKIs治疗联合局部治疗。针对其他耐药机制治疗的研

究正在进行中。

5.ALK-TKIs

ALK融合基因是肺癌的另一个重要治疗靶点。在

NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率约为5%,中国

NSCLC患者约为3%-U%o

(1)一线治疗：克嘎替尼是第一代ALK-TKIo

PROFILE1001研究、PROFILE1005研究、PROFILE1007研

究、PROFILE1014和PROFILE1029研究结果均显示，克嘤

替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗

效和安全性。2013年1月22日，CFDA批准克嗖替尼用于

ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。ALEX和

ALESIA研究结果均显示，第二代ALK-TKI阿来替尼一线治

疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS明显优于克嚏替尼。2018

年8月15日，CFDA批准阿来替尼用于ALK融合基因阳性

晚期NSCLC患者的一线治疗。ALTA-1L研究结果显示，与

克哇替尼比较，布格替尼显著提高ALK融合基因阳性晚期

NSCLC患者的2年无进展生存率，基线伴脑转移患者的颅内

2年无进展生存率也显著提高；其中，亚洲患者的中位PFS

和颅内PFS较克嗖替尼组也显著延长。2022年3月24日，

NMPA批准布格替尼上市，用于ALK融合基因阳性的局部

晚期或转移性NSCLC患者的治疗。CROWN研究结果显示，

与克嗖替尼比较，洛拉替尼显著延长ALK融合基因阳性晚

期NSCLC患者一线治疗的中位P