CCB在肾病高血压应用的问题与澄清-课件

CCB在CKD应用中的问题与澄清中国医科大学附属第四医院肾内科王宗谦应正确评价CCB在肾科的地位和价值CCB降压作用良好临床肾病中几乎每天使用哪些问题已较明确？哪些问题还需进一步澄清？CCBCCB在肾病高血压治疗中已明确的优势

严格控制血压保护肾脏，延缓肾病进展降低心血管疾病危险可与多种降压药联用无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识长效CCB降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位长效CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一ChineseGeneralPractice,2006.20.CCB应用中需要澄清的几个问题扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？CCB是否能被透析清除？CCB应用中需要澄清的几个问题扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？CCB是否能被透析清除？CCB对跨膜压无不良影响在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降CKD时入球动脉已代偿性扩张CCB以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉动物模型证明用CCB后肾小球跨膜压并不上升JournalofHypertension2009,27:1121–1122出球小动脉入球小动脉动物模型证实：用CCB后肾小球跨膜压并不升高5/6NxSHR-UniNxDOCA-UniNxDM-UniNx对照组CCB组CCB对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用EpsteinKI1998AprilNephrologyforum硝苯地平与氨氯地平

对出入球小动脉的影响基本一致HypertensRes.1996;19:31-6.CCB应用中需要澄清的几个问题扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？CCB是否能被透析清除？钙通道亚型的特征L-typeT-typeN-type调节组织分布阻滞剂阻滞效果高电压激活，持续失活低电压激活，暂时失活高电压激活，中度失活平滑肌、心、脑等肾、心、脑等神经细胞等所有钙通道阻滞剂Ni2+等Conotoxin等血管扩张和血压降低减少心率抑制去甲肾上腺素释放只有阻断L型钙通道

才能有效地降低系统血压阻断L通道钙拮抗剂有效降低系统血压降压获益阻断T通道阻断N通道Mancia&Grassi2002基线治疗后200190180170160150140130血压水平(mmHg)血压水平(mmHg)收缩压HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基线治疗后舒张压INSIGHT高选择性L通道疗效确切：降压幅度最大硝苯地平主要阻断L型Ca2+通道

降压效果确切

JPET1999;291:464–473新型多通道CCB循证证据不足，风险大对T/N型钙通道选择性高的CCB，不直接影响血管平滑肌的收缩功能L/N/PQ通道药物：

西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等仅有动物研究，无大型临床循证研究L/T型通道药物：

米贝地尔，上市仅仅一年即退市原因：严重的药物间相互作用Circ.Res.2007;100;342-353Circulation.1998;98:831-2.CCB应用中需要澄清的几个问题扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？CCB是否能被透析清除？CCB可减少蛋白尿除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻肾脏损害临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础PhysiologyReview2008，88：451肾小球屏障示意图足突细胞肾小球基底膜内皮细胞内皮细胞表层血浆经肾小球屏障滤过形成原尿内皮细胞表层在蛋白尿选择性滤过中起重要作用PhysiologyReview2008，88：451CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成足突细胞各种损伤（高糖，ROS，AngIITGFb剪切力改变等等）VEGF-2Angiopoietin-2内皮细胞功能障碍蛋白尿CCB活性氧TGFb：转化生长因子βVEGF-2：血管内皮生长因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇足细胞上有大量钙通道蛋白，AngII促使足突细胞内Ca2+通道蛋白明显增加KI57,2000.41AngiotensinIIModulatesGlomerularCapillaryPermselectivityinRatIsolatedPerfusedKidneyLapinskietal.JAmScoNephrol.1996;7(5):653-660AngiotensinIIModulatesGlomerularCapillaryPermselectivityinRatIsolatedPerfusedKidneyLapinskietal.JAmScoNephrol.1996;7(5):653-660长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当250200150100500尿蛋白(mg/24h)治疗前 治疗后37%*治疗前 治疗后37%*长效硝苯地平ACEICardiology.1997;88Suppl13:38-42J-MIND试验NICE-Combi：硝苯地平控释片＋ARB组比

ARB加量更有效降低UAE75％25％中位数P<0.05P<0.05NSNS8周16周ARB加量

（n=52）拜新同

联合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（mg/gCr）UAE：尿白蛋白排泄率Jhypertens.2005;23:445-453.CCB应用中需要澄清的几个问题扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？CCB是否能被透析清除？ValentinoVAetal.ArchInternMed.1991;151:2367-2372VivianEMetal.AnnPharmacother.2001;35:452-463.DilationofafferentarteriolemainlyDilationofbothafferentandefferentarterioleEfferentarterioleGlomerulusDHPCCBACEinhibitorBowman’scapsuleAfferent

arterioleEfferentarterioleAfferent

arterioleGlomerulusBowman’scapsuleGlomerulareffectsofCCBandACEI

Glomerularpressure

Albuminexcretionrate¯Glomerularpressure¯AlbuminexcretionrateCCB联合ACEI/ARB优势高血压外周血管收缩CCB血压降低外周血管舒张醛固酮水平↑SNS激活，RAAS活化AngⅡ↑ACEI/ARB降低AngⅡACEI/ARB外周血管抵抗↓血压下降JHumHypertens2002;16:75-78AmJHypertens2004;17:793-801L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用L型钙通道血管收缩血管紧张素II使细胞内钙离子浓度升高HypertensionJanuary2003血管紧张素II使神经元细胞内Ca2+浓度呈剂量依赖性升高AII：血管紧张素II10pM和100pM为两个不同浓度硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高HypertensionJanuary2003：56在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素II对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的作用硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高

细胞浆Ca2+(nM)基线血管紧张素II硝苯地平***P<0.05香港大陆台湾CCB是中国使用最多的降压药种类IMSCHPA2007Q2MAT大陆香港台湾我国不同学科高血压药物的使用情况CCBARB

DACEI

B-B心内科CCBARB

DCCBARB

DACEI

B-BACEI

B-B内分泌科肾内科众多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，联用CCB起了重要作用RENNAL：77.9%联用CCBMICROHOPE：

46.3%联用CCBACCOMPLISH：49.9%联用CCB耐受性最好，安全性高明确减缓肾功能进展明确减少心血管事件明确减少蛋白尿CCB联合用药最佳配伍－ACEI/ARBDiabetesCare2004,27(4):874-9Lancet2000,22:355(9200):253-9BakrisGL,etal.Lancet2010,375:1173-1181

近年来多个大型临床研究均证实：

以CCB为基础的联合降压方案疗效卓越！CCB为基础的降压治疗减少心血管病事件

CCB为基础的降压治疗优于ARBCCB为基础的降压治疗优于

-阻滞剂+利尿剂

BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72PoulterNR,etal.2005,366(9489):907-13.JuliusSetal.Lancet.June2004;363..CCB能明显降低脑卒中和其他心血管事件的发生CCB为基础的治疗方案可有效控制血压，并降低心血管疾病并发症HOT-PlendilLiuLetal.JofHypertension2005,23:2157-2172Hanssonetal.Lancet1998;351:1755-62CCB应用中需要澄清的几个问题扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？CCB是否能被透析清除？透析患者降压药的应用情况

HEMO研究（USA）

72％HD患者接受降压药

48％CCB

24%ACEI

21%β阻滞剂

中国的调查

77％接受降压药

53％ACEI和/或ARB

53％CCB透析患者临床降压药物使用种类及比例透析患者（1543例）降压药使用陈香美，中国人民解放军肾病专业协作组中国血液净化，2005，5（4）235CCB虽不是肾实质性高血压的首选药但是肾实质性高血压应用最多的药物透析患者降压药的选用

ESRD时CCB血透清除率小，故无需调整剂量

ARB高钾和过敏反应发生率低。透析患者服用ACEI高钾血症发生率增加，用AN69膜血透者服用ACEI易发生过敏反应（7.2％）

SeminarsDial2004;17:288ACEI和ARB均有可能加重贫血

AmJNephrol2003;23:287妊娠、高血钾症、双侧肾动脉狭窄ARB妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄ACEI肾衰、高血钾症醛固酮拮抗剂A-V阻滞(2或3度)心力衰竭非二氢吡啶类CCB快速性心律失常、心力衰竭——二氢吡啶类CCB外周血管病、代谢综合征、糖耐量异常、运动员和强体力活动者、慢阻肺哮喘

A-V阻滞(2或3度)-阻滞剂代谢综合征、糖耐量异常、妊娠痛风噻嗪类利尿剂相对禁忌症

绝对禁忌症CCB在透析患者中无禁忌GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536CCB类降压药不易被透析清除受体阻滞剂α受体阻滞剂ACEI易被透析清除CCBARB不易被透析清除《DialysisofDrugs》：

拜新同不被透析清除药品说明书——

具有法律效力的临床用药依据小结：

CCB在肾