心脑血管疾病上市新药統計分析

引言我国随着经济的发展快速和人民生活水平的不断提高，老年病發病率将逐步增高，其中以心腦血管疾病为高发。心腦血管疾病是心血管疾病與腦血管疾病的总称，主要包括高血壓、冠心病和腦卒中等，心腦血管疾病具有高发病率、高致残率和死亡率、高并发症、多复发率的“四高一多”的特点，严重威脅着人類特別是中老年人群的身体健康[1]。每年全球由于心腦血管疾病而死亡的人群高居各类死因的首位[2-3]。因此，心腦血管药物治疗領域已經成為近十年來的熱門研究領域，心腦血管药物治疗也越来越引起人们的重视[4]。由此可见，对心腦血管疾病上市新药的调查与分析显得非常必要。心腦血管疾病會使人体產生血壓、血脂、血糖升高以及血液黏稠、動脈粥樣硬化等症狀，從而引起心脏、大腦及人体各個組织發生缺血或出血的現象[5]。而心腦血管药物能降低發病率和患病率，降低這种症狀與現象。近年來，心腦血管药物的研究與開發已被各國重視,其社會效益與經濟效益也十分顯著。在國際研究、開發的15大類药物進展的比較中,心腦血管药物的数目逐年上升[6]。本文对FDA、CFDA批准上市、注册前及Ⅲ期临床阶段的心腦血管药物进行統計分析，简要介绍化学药物的作用靶点、机制、适应证[7]等，使用文献研究法及統計分析的方法，对心腦血管药物的特点、研发的现状与趋势[8-9]进行了分析，对心腦血管疾病治疗领域及新药研发[10]提供一定的帮助。1绪论1.1研究背景心腦血管疾病（cardiovascularandcerebrovasculardisease,CVD），又称为系统循环疾病，它是严重地威胁着人們的身体健康，尤其是中老年人疾病的身体健康，常见病因如动脉粥样硬化、高血压等等血流动力学因素，高脂血症、糖尿病等血液流变学异常等，患者常有心悸、胸痛，头痛，呕吐，半边肢体偏瘫等症状[11]。心腦血管疾病主要呈现出如下特点：（1）病因复杂，导致心血管疾病的原因多样，先天遗传的因素和后天环境变化都会使人发病，而且其他組织和器官的病变也会累及心腦血管系统；（2）相互影响，心腦血管各种疾病之间相互联系，比如高血压就是腦卒中还有冠心病的高危因素，心功能不全又往往会伴有心律失常；（3）涉及全身，由于人体各部分通过循环系统相连，心腦血管病变往往也会导致肾脏、四肢血管不同程度的病变。在我国不管是城市、农村还是社区，多种死亡原因所占的百分比都表现出了几乎相同的态势，心腦血管方面疾病的死亡率越来越大，死亡原因所占比例的上升速度已经远远大幅度的超过了恶性肿瘤的死亡比例[12]。我国本来是一个心腦血管病发病率低的国家，但自从改革开放以来，随着人民生活水平的提高，中国开始进入了老龄化社会，心腦血管疾病逐渐成为威胁人们健康身心的第一“杀手”，并且这一现状最近几年都不会有变化[13]。据世界卫生組织[14]最新报道,随着中低收入国家人口老龄化的加剧,在未来25年间,非传染性疾病的死亡率将明显增加，其中导致的1700万七十岁以下死亡中，有82%发生在低收入和中等收入国家，而37%由心血管疾病造成。据統計，我国每年死于心腦血管疾病近300万人，占总死亡构成的41%；而在死于心血管病的患者之中,43%的人死于心脏病,32%的人死于中風。如果这种趋势得不到控制，到2020年将有2500万人以上死于心腦血管疾病。更有文献指出，2010—2030年中国心血管病患者将增加2630万，心腦血管病死亡人数将增加770万［15,16］。面对日益升高的死亡率和发病率，国内外新药研发相关的制药公司、大学和科研院所都在不断地为心腦血管疾病的治疗做出不同的贡献［17－21］。在近几年批准上市的新藥中，每年都会上市2个左右的心腦血管药物[22]。据相关文献統計可知，2009年以来，国际上所有药物的研发数量总体表现为上升的趋势，心腦血管药物的研发总趋势与研发的所有药物总趋势基本保持一致，药物数量呈上升趋势，预计未来几年新药研发会进入下一个增长快速的阶段，且心血管药物研发的成功率要远远的高于平均水平[23]。目前，治疗心腦血管疾病的药物国际上已递交新药申请或进入Ⅲ期临床试验或获得批准的候选新药有近200种。1.2研究目的与意义虽然目前的治疗手段还有治疗方案已经够先进，但是还是有很多的患者通过治疗之后不能完全康复，有的甚至生活不能完全自理，心腦血管疾病患病率亦居高不下。因此，对于心腦血管疾病的上市新药研究显得极为重要，只有药物的疗效足够的好，副作用和不良反应足够的少，才能做到有效地治疗，才能有效地减少心腦血管疾病的死亡率[24]。基於心腦血管疾病居高不下的患病率及心腦血管医药市場广阔的市場前景，本文通過調查2008-2018近十年心腦血管疾病上市新药的相关情況，利用科學的統計分析方法，統計與分析FDA、CFDA批準上市、註冊前及Ⅲ期临床床階段的心腦血管药物，簡要介紹化学药物的作用机制、靶点、适应症和研制單位等[25-28]；討論新药的特點、發展趋勢及研發风险，揭示治療心腦血管疾病药物靶點與化學結構之間的聯系，對心腦血管疾病治疗領域及新药研發[29]提供參考依據和新思路。1.3主要研究内容在中国，心腦血管药属于第二大类药，约占全国药品销售总额的15%，其药物的研发已作为近年来研究领域比较热门的，并且取得了进展比较好的，而一些传统的心腦血管药物的治疗率和作用效果往往存在一些不足。本论文主要是通过收集药渡数据库中的数据，統計近十年间心腦血管疾病的上市新药，包括作用机制、靶点、适应症和研发状态等；根据心腦血管疾病治疗领域的研究现状[30]，采用文献研究法及科学的統計分析方法[31、32]，分析FDA与CFDA批准上市、注册前及Ⅲ期临床阶段的心腦血管药物，进而分析近十年内批准上市新药的数量与研制单位、国家分布[33]与药物靶点分析等。具体包括：（1）心腦血管疾病上市新药的资料收集与研究方法（2）FDA、CFDA批准上市、注册前及Ⅲ期临床阶段心腦血管药物的統計与分析（3）药物靶点与适应症的联系2资料与方法2.1资料来源药渡数据库、药物靶标数据库（TTD）是进行药物信息分析的主要数据来源，除此之外，维普中文科技期刊数据库、中国知网、PubMed、万方等数据库也是不可缺少的知识宝库。首先就通过搜索、筛选药渡数据库中的大量数据，整理出2008-2018年间心腦血管疾病在FDA、CFDA的上市新药，并通过药物靶标数据库获取了药物靶点信息，其提供的潜在靶点信息使我们的研究更加精确与科学。2.2研究方法2.2.1文献研究法文献研究法是本文进行分析与研究所采取的主要方法，文献研究就好像是在巨人的肩膀上摘苹果，根据分析大量有关心腦血管药物的最新理论并且查询相关FDA、CFDA批准上市新药的研究课题和公开资料，使我们的研究课题更加的系统而全面，让我们的研究有了更加明确的方向，促使我们更加精准地了解、掌握研究的关键问题。文献研究法不仅是在药学科发挥着重要的作用，在其他各个领域都被广泛的应用，是一种一般性而又不可缺少的科学研究方法。2.2.2统计分析法統計分析法是我们进行心腦血管药物研究的另一个重要的分析手段，通过統計近10年以来FDA、CFDA批准心腦血管上市新药的数量、药物的相关研制单位、心腦血管药物的作用机制及靶点信息，从而可以预测和总结心腦血管药物的发展态势以及靶点与适应症的关系等相关重要信息。在药物的研究中，数据是最为精准的信息，研究的科学性及可信性程度与数据密不可分，可以说数据是关乎药物研究的成败，是课题的关键所在。2.2.3描述统计法描述統計方法是将搜集来的数据和大量资料，經過整理、归納和分組，用图表或其他数据方法表达成易于处理和便于理解的形式，并可计算所得数据的各种統計量，如平均数、总数、所占比例（百分比）情况以及描述有关事物或现象的分布情况、波动范围和相关程度等，以揭示其特点和規律。在进行描述統計分析方法之前，将原始数据做以下处理：①数据检查：检查原始数据的完整性和正确性，检查原始数据中是否含有重复的或者缺失的，剔除不合要求的数據以免影响分析結果。在这里，针对心腦血管领域上市新药数量的原始数据，剔除不属于近十年（2008-2018年）的，再剔除批准上市后被撤销的、处于注册前及Ⅲ期临床阶段目前无进展的；检查重复性后，发现没有重复的，所以以下数据均为有效数据。②数据处理：在进行描述統計分析前，将所需数据变量处理为定量进行統計分析。具体分类处理的方法如下：（1）将心腦血管疾病上市新药按FDA、CFDA分为两个大区间，再分别按照批准上市、注册前及Ⅲ期临床阶段划分为3个小区间。（2）将两个大区间的数量进行統計。当数据处理完毕时后，用描述統計方法对数据进行分析。3结果与分析3.1心脑血管疾病上市新药統計分析FDA近年来批准上市的药物中，心腦血管疾病等的重要治疗领域逐渐引起了企业和公众的重视，下面即针对这类药物进行总结分析。通过参考相关文献及药渡数据库、药物靶标数据库，統計FDA及CFDA批准上市、注册前、Ⅲ期临床阶段的心腦血管药物，包括数量、研制单位、靶点、作用机制、上市时间等相关信息，运用描述統計分析的方法，对数据进行直观地統計分析。先作出每个研究区间的数量分析，再运用描述統計的相关分析方法，分析各个研究区间是否存在什么关系，进一步分析心腦血管药物的现状及发展规律，為相关疾病的研究提供科学的数据依据。3.1.1FDA批准上市、注册前及Ⅲ期临床阶段的心腦血管药物统计汇总2008-2018年以来FDA心腦血管疾病上市的新药的结果：批准上市的心腦血管新药有37个，处于注册前的心腦血管药物有5个，以及处于Ⅲ期临床阶段的心腦血管药物有41个（具体见附表A1-附表A3）。从整体上看，每一年几乎都有批准上市的心腦血管新药，没有明显的上升或者是下降的态势（见图1）。其中FDA上市的心腦血管新药高峰期是2015年，上市了6个心腦血管新药,占近十年上市新药总量的16.2%。而在2016年,这一比率下降到5.4%，与2012年、2014年、2018年同处于历史的最低值。2017年又有所回升,为10.8%。新药上市数量次于2015年的是2009年，上市了5个心腦血管新药,占近十年上市新药总量的13.5%。值得一提的是,2014年仅有2个心血管药物获得FDA批准上市，分别为3.1.2CFDA批准上市、注册前及Ⅲ期临床阶段的心腦血管药物統計同样汇总2008-2018年以来CFDA心腦血管疾病上市新药的结果：批准上市的心腦血管新药有13个，处于注册前的心腦血管药物有5个，以及处于Ⅲ期临床阶段的心腦血管药物有7个（具体见附表B1-附表B3）。从整体上看，CFDA批准上市新药是数量在前期呈现出了一个曲折的周期性变化，犹如一个大“W”的形态，而在后期则趋于平稳（见图2）。通过图2我们可以看出，CFDA批准上市的新药在总体上呈现出了下降的趋势，其近十年上市新药数量远远的少于FDA，仅占FDA批准上市新药数量的37%。其中，CFDA上市的心腦血管新药高峰期是在2009年及2013年，均上市了3个心腦血管新药,占近十年上市新药总量的23%。而在2010年、2012年及2018年，无心腦血管新药上市。从2014年开始，批准上市的数量无明显波动，说明近五年CFDA上市新药数量波动较小，导致这种现象的因素是与国内外的药物技术革新变慢有关。3.1.3数量統計分析对2008年至2018年近十年中FDA及CFDA每年心腦血管上市新药的数量进行逐年統計，如表1所示。2008年至2018年，FDA共有37个心腦血管新药上市并投放市场，中国市场和美国市场的逐年上市新药趋势略有不同(见图3)。与FDA相比，2008年至2018年CFDA仅有13个心腦血管新药上市投放市场，年均上市新药不到2个，增幅偏低。另外，2008-2018年FDA心腦血管上市新药年平均数为3.4个。可见，近作用[35]。特别是在2015年，FDA批准上市6个心腦血管新药，创下了近10年以来的最高纪录。相对而言，国内的心腦血管药物的研发较为落后，科技更新较为缓慢，在未来可能我们还需要更多的人力、物力和财力来填补心腦血管药物研发的空白。3.2药物类别統計分析汇总2008年至2018年化学药，生物药，仿制药逐年的数量发展情况（见表2），研究心腦血管的药物发展的走向趋势。近些年仿制药的研发热度逐年都在提高。FDA的藥物評价与研究中心每年都会有以上百计的药品待批准，其中绝大部分是由已有的药品仿创而来的，例如改变药物的剂型、改给药途径、增加新的适应证等等，或者是直接仿制，从而节省医疗的费用[36]。橘皮书（Orangebook）显示，FDA批准的仿制药数量（不包括暂定批准在内）在近10年基本保持平稳（见图4）。FDA鼓励發展仿制藥，並积极參与對仿制藥的監管，使仿制藥获得优勢地位。1984年Hatch-Waxman法案颁布与实施，仿制药与创新药在研发方面取得了利益的平衡关系，仿制药企业便迅速的崛起。仿制药的审评重点是，检验与原研药的生物等效性，由于FDA在审评之前需要对企业进行现场检查，并且大多数的企业都在美国的境外，审评的时限就一涨再涨了。2012年10月，FDA开另一方面，生物制品的药物也发展非常迅猛。自1982年FDA批准第一个生40%[39]。生物制品药物每年销售额的增长率在16%-32%,远高于年增长率为7%～12%的传统制药产业。结合近10年来批准新药类别的数据可以看出，自2008年初始，心腦血管药物的研发十分活跃，主要是以化学药和仿制药为主，生物制药仅仅初现锋芒。在2012年和2014年，心腦血管药物的研发陷入了低谷，生物制药虽然占据比例略有上升，但药品种类仍以仿制药和化学药为主。自2014年至今，药物的研发逐步呈上升趋势，生物制药的比例也随之逐步上升。据統計数据结果可发现生物制品药物的发展将进入上升发展阶段，生物制品药物的研发在近几年进入了蓬勃发展的阶段。以美国为代表，FDA批准心腦血管新药中，生物制品的占比呈现先升后降再生的曲折变化，2014年之后的3年上升趋势明显，生物制品的占比基本上达到了1/3左右。2018年FDA及CFDA共批准了2个新药，少于过去10年的年均批准数，但生物制品的比例却达到近10年来的峰值(50%)。3.3国家分布比较分析在近10年的FDA、CFDA批准上市的心腦血管新药中，我们通过分析参加新药研发的国家分布可以发现，2008年～2018年,美国居于新药研发地和上市所在地排序中的首位，美国的大型制药公司研发并上市的新药有20种，其次是日本9种，瑞士4种，接着是中国、澳大利亚、德国各3种，法国2种，韩国1种，印度1种，加拿大1种，瑞典1种（见图5）。从数据上可以看出，上市新药研制的国家极大一部分分布在发达国家，尤其是发达国家的新药数量占据了极其优势的地位[30]。美国和日本依旧是心腦血管新药研发的主要動力來源，从所占比例情况来看，2008年-2018年美国研发上市的心腦血管上市数量占总体的40%，几乎占据了全球上市新药市场的半壁的江山；其次是日本，近10年上市新药总数占总体的18%；而中国位列第四，占比达6%。结果表明，医药市场活力正在由美国、日本、德国、法国等发达国家向韩国、印度等这些新兴市场转变，尤其亚洲国家中，中国本土医药企业发展表现相当不俗，整个制药行业的地理分布呈现较为明显的向东部迁移的趋势[40]。3.4研制单位比较分析統計2008-2018年大型制药公司获批新药数量的情况可以发现，居于首位的是诺华(Novartis)制药公司，其共研制出6种；美国默沙东、辉瑞(Pfizer)公司及日本的第一三共株式会社居于次位，各研发3种心腦血管新药；另外，德国拜耳公司、百时美施贵宝、赛诺菲及大冢制药各参与研制出2种心腦血管上市新药（见图6）。其他国际知名药企例如勃林格殷格翰、武田制药、艾尔建等分别研制出1种心腦血管上市新药，说明发达国家大型制药企业是制药市场新药研发的创新主体。需要说明的是，随着制药企业之间的合作以及联合交易的逐渐增多，越来越多的药物由数家的单位共同研发。图6中的統計数据系将同一个药物的共同研制单位分别计数。尽管近年来，国际上新药的研发投入产出比持续下降，但还是在一定程度上反映了医药行业高投入、高產出的特征。以上所提的研究单位均是跨国制药企业，可以看出，大型跨國公司制药企业依然是上市新药的主要研发单位，，但並非各個研制單位就单单是依靠自身科技独立的完成药物研究，各个跨国制药企业之间的相互合作也是药物研究的一大特色，研发交流技术共享将成为一种研发新趋势，在未来批准上市的心腦血管新药将会由多家药企研制单位共同研发。其中最大赢家无疑就是诺华公司，在近十年新药研发中保持良好的势头。从50种新药的研制单位看，约50%的新药出自超大型公司，显示大型制药公司依然占据新药创制最主导的地位，这与大型制药公司研发投入正相关。除了数量上的突破，FDA批准新药还实现了诸多的首度创新，当然，所有这些创新都具有高昂的成本。尽管制药企业的生产效率得到提升，但同时也出现了研发费用不断攀升的局面。不过，制药企业的定价能力也同样惊人，药物成本被抬高到了10年前无法想象的高水平。总而言之，未来医药企业的前景会更乐观的。3.5上市新药的治疗领域分布通过統計了2008—2018年FDA及CFDA批准上市的心腦血管药物在治疗领域排名前5分布情况，可以看出这5大治疗领域的药物总数占近十年上市新药总数的比例为82%。显而易见，抗高血压新药上市位居热点药物研发领域的首位，其次是抗血栓药物(见图7)。新药研发的方向与人类疾病谱的改变和临床治疗的需求密不可分。现代社会紧张的生活节奏和激烈的工作竞争,增加了心腦血管疾病的患病率，这类已经成为了当今公众健康、人类生命的头号杀手。近10年新上市的心腦血管药物中至少１０个药同时用于心绞痛和高血压的治疗，由此可见，,治疗这些疾病的药物尤其是高血压已经成为近10年来新药研究的热点。3.6心腦血管药物靶点分析——抗高血压心腦血管疾病上市新药靶点分析可以为新药的筛选和再研发提供科学依据，具有重大的研究意义。根据2008年—2018年FDA及CFDA批准上市的心腦血管药物治疗领域前5名分布情况，针对其治疗领域的药物常见靶点进行分析，在这里以高代表性的抗高血压药物靶点为例。統計近十年FDA、CFDA关于抗高血压药物的热门靶点，包括血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1）、电压依赖性钙通道（VDCCs）、β1肾上腺素能受体（ADRB1）、噻嗪类敏感的氯化钠协同转运蛋白、血管紧张素转化酶（ACE）、肾素、COX-2等（见表3、表4）。其中靶点血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1）、电压依赖性钙通道（VDCCs）是近10年治疗高血压药物研究热门频次最高的靶点。药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括核酸、受体、离子通道、酶分子，通过药物的多靶点作用，以图发挥协同作用来达到最佳的效果治疗，不容目前，新靶点的发现是制约我国乃至全球新药研发的关键瓶颈。药物发现的了更多的选择。由表3、表4可以看出，抗高血压药物的平均靶点数为1.7个，出现了靶点的趋势，但依然如今单靶点药物占据主导地位。靶点数高的药物，在治疗疾病时不是选择性地作用在一个靶点上的，而是作了有效治疗的可能性，降低了抗药性出现的可能，另一方面也降低了药物副作用发生的可能性，增加用药安全性[43]。以抗心心律失常药为例，虽然现在市场上有钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种单靶点药物，但最有效的却还是能作用于多靶点的胺碘酮。另外，新药的靶点数多，适应症种类也可能相应增加，而发现新的适应症能进一步促进药物发展，增加药物竞争力。靶点数也与治疗领域密切关联，在近年热门的治疗领域中，大多是病因、病理机制及疾病进展过程非常复杂的治疗领域，如心腦血管领域药物的靶点数要求明显高于平均水平。虽然多靶点药物的前景很美好，但是多靶点药物研发依旧是困难重重。应该值得高兴的是，多靶点药物越来越受到人们的重视。3.7心腦血管上市新药规律性研究从心腦血管上市新药的数量統計分析来看，美国几乎每年都有心腦血管药物批准上市，没有表现出明显的变动态势，而CFDA则呈现出曲折的周期性变化，只在后期趋于平稳。与FDA相比，CFDA不仅上市新药的数量少，年均上市新药不到2个，且增幅偏低。从药物类别統計分析来看，近些年仿制药的研发热度在逐年提高，FDA批物制药的比例也随之逐步上升。从国家分布統計分析来看，上市新药研制的国家极大一部分分布在发达国家，美国和日本依旧是心腦血管新药研发的主要动力来源，医药市场活力正在由美国、显的向东部迁移的趋势。从药物的研发单位比较分析来看，心腦血管上市新药研制单位均为跨国的大企业制药，研发交流技术共享将成为一种研发新趋势，在未来批准上市的心腦血管新药将会由多家药企研制单位共同研发。从上市新药的治疗领域来看，抗高血压新药上市位居热点药物研发领域的首位，其次是抗血栓药物、抗中风药物及降血脂药物。从心腦血管药物靶点分析来看，以抗高血压药物靶点为例，血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1）、电压依赖性钙通道（VDCCs）为近10年治疗高血压药物研究频次最高的靶点。另外，抗高血压药物的平均靶点数为1.7个，出现了多靶点的趋势，但如今单靶点药物依然占据主导地位。4讨论4.1新药的特点与发展趋势一直以来投入人力大、物力大、研发周期性长、研发风险高、新药实验成本高、成功率低等都是新药研发的特点，而心腦血管药物的研发更是具有挑战的课题，不仅是在国内的医药界，在国际上也是极具挑战性的科研领域。美国是全球新药研发创新能力最强的国家之一，FDA在新药注册审批中实首轮通过率较高的原因：一方面是新药满足了未满足的临床需求;另一方面是源程中更加密切和有效的沟通，从而有利于进一步的提升新药的创造效率。近10年以来，在国际上获得FDA批准的心腦血管药物中，治疗高血压、抗血栓、降血脂的药物占据较大的比重，而且仿制药的研发热度逐年提高，生物制品药物的研发及批准也有了上升的趋势。在这些新型药物中，新的药物剂型或者重新組合的药品在药物创新中占大多数，并且制造出这些新型药物的公司分布比较广泛，没有一家独大，在这些公司中，中国公司也有一定的份额。4.2不同国家、研制单位的比较在国际的药物研发中，美国一直是心腦血管上市新药的主力军，早在二十世纪中期的美国心腦血管零售市场上，诸如阻滞剂心得安、血管紧张素转化酶士诺华公司在10年之内研制出4种FDA批准上市心腦血管疾病新药，日本的第一三共株式会社研发出3种，德国拜耳公司研制出2种，美国辉瑞公司研制出2种，但美国的优势仍旧存在，其实力不容小觑。反观我国的心腦血管新药研究，虽然在近些年来在新药的研发上突破了从无到有的尴尬局面，但是实际上，并没有极具竞争力的药物发明和能够受到國際广泛认可的制药公司，我国在心腦血管儿的药物治疗方面也很大一部分还是依赖于外国的药物。4.3生物制品药物根据近10年的调查分析发现，生物制品药物的发展將進入快速上升发展階段。结合美国FDA批准心腦血管新药中，生物制品药物所占比例可发现呈明显上升的趋势，从2014年至今，药物的研发逐步呈上升趋势，生物制药的比例也随之逐步上升，生物制品药物占比已经基本上达到三分之一。据2016年调查研究数据分析，全球前十位销量最大的药物中有六个是生物制品药物。2016年