2023胰腺癌精准靶向治疗及免疫治疗进展

2023胰腺癌精准靶向治疗及免疫治疗进展汇总（完整版）

胰腺癌特征及流行病学

胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到

2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国

预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，

死亡率占第6位。是较为凶险的癌种,有〃癌王〃之称。

疾病特点I胰腺癌的免疫抑制微环境导致药物治疗进展缓慢

且腺癌的免疫抑制特住BW8座的BHSSJS研究中免皎治疗第蹈

♦9”的®瞭MWKRAS突变,与多不下冷免夜的的效应途径相关：MDSC.PDLI；♦治疗状》8.目府已出现多种免役治疗策略，包括构异

.iDzimiK.H机分子,〈ww1第;及朝髀住免斑治疗，VMK>.过缰性免gm

♦PDA（1M含有高比则的（2乙可电止酶作用以及AN的抗・星法以及静育因子治行等.

♦PDACJI碎》促靖蝇侬汕性的翅环境.并表魁促进热■发生相免©抑制特性.♦正在进行的免疫亳床试蜡,多为姐合疗法.

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。免疫

药物及靶向药物突破性进展较少，但从一些试验结果中也可以看见阴

云中有曙光绽现。

胰腺癌基因突变研究

几项大规模的基因组研究已经对PDAC中的潜在驱动突变进行了梳理，

从而实现了基因组指导的临床决策和治疗开发。对切除的PDAC肿瘤

的早期二代测用NGS研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4

显示出最高的突变频率，90%以上的个体具有致癌KRAS突变。国际

癌症基因组联合会（ICGC）证实了这些发现，并描述了几个结构变异。

此外，癌症基因组图谱（TCGA）计划报告了20个基因的突变频率低

于10%其中包括染色质修饰基因（如人阳口小、1<1\/172口和1<1\/1丁2（2）、

DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2而其他癌基因（BRAF、

MYC、FGFR1和其他）。在所有针对PDAC基因突变位点的研究中，

局限性包括BRCA1.BRCA2或MSI-H以外的基因突变频率相对较

低，以及对晚期疾病患者和通常表现不佳的患者进行临床试验的可及

性。最近出现了针对KRAS野生型和KRAS基因突变的治疗方法，对

于KRAS突变的PDAC可能会在不久的将来受益于基因型靶向治疗。

一一2022.V2NCCN胰腺癌指南一一

本文以NCCN胰腺癌临床实践指南（2022.V2）及靶向治疗药物进展,

细数目前胰腺癌领域已有的研究进展。

|NationalComprehensive

NCCNCancerNetwork"

NCCNClinicalPracticeGuidelinesInOncology(NCCNGuidelines3)

Pancreatic

Adenocarcinoma

Version2.2022—December6.2022

NCCN.org

NCCNGuidelinesforPatients,availableat/patients

Continue

靶向治疗药物进展——BRAFV600E突变、RET基因融合突变

NCCN胰腺癌临床实践指南(2022.V2)系统治疗药物更新主要有两

点：

在转移性胰腺癌一线治疗中推荐BRAFV600E突变阳性患者使用达拉

菲尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)治疗方案(Good

PS和PoorPS)

在局晚期/转移性胰腺癌的后续治疗和疾病复发的治疗中推荐了RET

基因融合阳性患者使用赛普替尼(selpercatinib)

NCCNGuidelinesVersion22022

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BRAFV600E突变阳性和RET基因融合阳性胰腺癌患者的数量较少,

所推荐的药物也是基于篮子试验的研究结果，整体入组的胰腺癌患者

数量较少。也凸显出当前胰腺癌靶向治疗药物进展缓慢的尴尬境遇。

靶向治疗药物进展一一PARP抑制剂

MatBonal

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CancerPancreaticAdenocarcinoma

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近年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的Parp抑制

剂在胰腺癌领域也迎来曙光。虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%~

7%，但有所突破已实属不易。

奥拉帕利(Olaparib)和克卡帕尼(rucaparib)在最新版的NCCN

指南中都有所提及。限于受益人群及疗效有限的困境，PARP抑制剂

联合免疫检查点抑制剂近期也迎来了较大样本量的研究探索，整理如

下：

——PARPi联合ICIs研究试验解读一一

试睑设计

入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的粕类药物治疗后并未进

展,即没有粕耐药。

按照1:1分组，分别接受尼拉帕利200mg/day/cycle，伊匹木单抗

3mg/kgIV4cycle,cycle=21day(N=45);尼拉帕利

200mg/day/cycle,纳武利尤单抗480mgIV/cycle,cycle=28

day(N=45)o

治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS

率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相

关性。

Figure1:Trialprofile

研究设计

结果

在2018年2月7日至202110月5日期间，91名患者被纳入研究，

并被随机分为尼拉帕利加nivolumab组（n=46）或尼拉帕利

+ipilimumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生

存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗二44;尼拉帕利+伊普利单抗

=40）o

中位随访时间为23.0个月（IQR15.0-31.5）。尼拉帕利加nivolumab

组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3-32.9;

p=0.0002,而无效假设为44%）;尼拉帕利加ipilimumab组中,6

个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9;p=0.045）。

尼拉帕利加nivolumab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉

帕利加ipilimumab组,45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或

更严重的治疗相关不良事件。

尼拉帕利加nivolumab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血

压（在4例［8%］患者中）、贫血（2例［4%］）和血小板减少症（2例

［4%］）,而在尼拉帕利加ipilimumab组：疲劳（6例［14%）,贫血

（5例［11%）,高血压（4例［9］）。没有治疗相关死亡。

10CH

猫

一

g

a

NumberatriskNumberatrisk

(numbercensored)(numbercen&oced)

NirjoaribpknnivolunubNirx»nbplusipiimunub2

7S-

5O-

J5

(H-------1--------1---------1---------1---------1---------1--------1-----------1

06121824303642

Timesncerandomisation(months)Tvnesincerandomisation(months)

NumberatmkNumb^ratrisk

(numbercensored)(numbercensored)

Niupjtf2>pkAnivolunub3519107530Nir^fXMibplusipilmunub3524124321

(4)(6)(10)(10)(11)(12)(12)(1)(4)(9)(13)(15)(15)(16)

Figure2:Kjpian-Meierestimatesofprogression-freesurvivalandoverallsurvival

Progression-freesufvival(centrallyassessed)intheniraparibplusnrvolumabgroup(A)andinthenirapribplusipilimumabgroup(B).(derailsurvivalinthe

PnrnxycfhocypopuUtionPitientswithoutp0tho9«nkPst»ent>withoutanyDOP

BKA1,BStCAZorPALB2variantsvariants

6-monthpcogrtMioofreeObject*/«responseMedianMetfonoverallM-dianMedonBCQJIMedonowfifl

rate,progreuicn-survrralmonthspogression-survT.monthspfogressaon"suwivMmon%

fresurvivalfrt«sufvwaLfreesuw^al.

monthsnwthsmonths

NirapAribplmnivolumab

Patimts44394444r373232

Outcome206%(83•乂夕》p-<M»02vs44%77%(15-1M)1$(14-23)132(81-16-7)1^(18-1^)132(81-16-7)1-8(18-1^)132(6-1-2031

NirafMfibplusipilimumab

4039404033333030

OutcomeS9G%(44>749);p^>O4Sv»44%1^4K(5>305)84gl©6)173(128-219)7«4O-W1)P3(12S-222)76Q&123)15-0(43-257)

3口(95%C!).nwdun(%、CIXsutedDDR；DMARepair叫

T®Wr2：Effk^yd«UinaNpatientsAndinthosewithoutatho^nkv«ri*ntfinDMAcUm«9erepair9e<m

有效性数据

创新点

相比既往研究，本研究的优势在于扩大了应用人群，没有DDR突变的

患者也能获益，且尼拉帕利联合伊匹木单抗疗效优于尼拉帕利联合纳

武利尤单抗，不良反应可以接受，为临床应用提供了参考。

靶向治疗药物进展一一KRASG12C抑制剂

一一Sotorasib在胰腺癌领域的探索一一

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS,其中，

KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约

25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾

病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报

道的数据，年轻的胰腺癌患者（＜50岁）更常出现非突变KRAS基因。

其中，KRASp.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS

12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌，3%的

结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌

和胃癌中也有低比例的KRASpG12c突变（v1%）。

Pancreaticcancer

Appendicealcancer

Smaltbowelcancer

Colorectalcancer

Ampullarycancer

Non-small-celllungcancer

Cancerofunknownprimary

Cervicalcancer

Lungcancer

Endometrialcancer

Gastrointestinalneuroendocrinetumour

Uterineendometrioidcarcinoma

Germcelltumour

Oesophagogastriccancer

Bladdercancer

Ovariancancer

Sexcordstromaltumour

Hepatobiliarycancer

Histiocytosis

Analcancer

Thyroidcancer

Melanoma

MatureBcellneoplasms

Soft-tissuesarcoma

Gastrointestinalstromaltumour

Skincancer,non-melanoma

Headandneckcancer

Small-celllungcancer

Glioma

Prostatecancer

Salivaryglandcancer

Breastcancer

Renalcellcarcinoma

Bonecancer

Peripheralnervoussystem

Acutemyeloidleukaemia

MatureBcelllymphoma

Thymictumour

Prevalenceofmutations(%)

肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率

尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏

药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是〃不可成药的〃。

而随着KRASp.G12C药物一一Sotorasib的上市，逐渐敲开了一道门

筵。

PDAC中KRAS靶向治疗演变

研究背景：

KRASp.G12C突变发生在大约1・2%的胰腺癌中；

KRASG12c抑制剂索托拉西布在既往经过治疗的KRASp.G12C-突变

胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。

研究方法：

研究者进行了一项单臂I/H期试验(NCT03600883),以评估索托拉

西布治疗KRASp.G12C-突变胰腺癌患者的安全性和有效性，这些患

者之前接受过至少一次全身治疗。第一阶段的主要目标是评估安全性

并确定第二阶段的推荐剂量；在第2阶段，患者每天口服一次剂量为

960mg的索托拉西布。第2阶段的主要终点是集中确认的客观反应

（定义为完全或部分反应）；

在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时

间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、

无进展生存率和总生存率、安全性。

研究结果：

第1期和第2期的合并人群由38名患者组成，所有患者在入组时都

患有转移性疾病,并且之前接受过化疗；

患者之前接受过2线（范围为1至8）的治疗;

在试验中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有确认

的客观反应（21%;95%置信区间[Q],10至37）,中位无进展生存

期为4.0个月（95%Q,2.8至5.6），中位总生存期为6.9个月（95%Q,

5.0至9.1）;

Table3.AdverseEvents*

AdverseEventAdverseEventsReportedduringTreatmentTreatment-RelatedAdverseEvents

CombinedCombined

Phase1Phase2Phase1-2Phase1Phase2Phase1-2

(N=12)(N=26)(N=3S)(N=12)(N=26)(N>38)

numberofpatients(percent)

Anyadverseevent12(100)26(100)38(100)5gn（42）16(42)

Grade工212(100)23(89)35(92)3(25)9(35)12(32)

Grade±39(F15(58)24(63106(23)6(16)

Grade7(网7(27)14(叼000

Seriousadverseevent9(75)15(5S)24(63)03(12)3(8)

Adverseeventleadingtodosereduction5(42)90S)14(37)05(19)5(B)

orinterruptionoftherapy

Adverseeventleadingtodiscontinuation1(8)1W2(5)000

oftherapy

Fataladverseevent7网7(27)14(37)000

*Shownareadverseeventsthatoccurredduringtreatmentandthosethatoccurredwithn30daysafterthelastdoseofsotorasibortheend

ofthetrial,whicheveroccurredearlier.Relatednesstotreatmentwasdeterminedbyth«investigators.Adverseeventsweregradedaccording

totheNationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,versionS.O.

6名患者（16%）出现3级不良事件，没有与治疗相关的不良事件是

致命的或导致治疗中断。

研究结论：

索托拉西布显示出一定的抗肿瘤活性，并且在先前接受过治疗的KRAS

p.G12C-突变型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。

延伸阅读：

胰腺癌I德昇济KRASG12c抑制剂获美国FDA孤儿药资格一文有提

到，基于KRASG12c抑制剂在肺癌和胰腺癌的治疗效果，已经有国

内Biotech企业开始布局国产KRASG12C抑制剂，聚焦的适应症正

好是胰腺癌。

一—正在进行的PDAC精准治疗方法一一

Table11PrecisionmedicineapproachesforPDACtherapy

KRAS-targetingsmall-moleculetber<>euticsinpreclinicaland/orclinicaldevelopmentforthetreatmentofPDAC

DrugTargetMechanismPhaseoftrialTrialdesignCancertypePrimaryPredinkalClinlcil

outcomereferencereference

Sotor«ib,KRAS尔SmaN-noleculeUliSequentialBaskettiialwithTr©*tment-felated323336.37

(AAAG-510)bindnfofGOP-bounddoie-findingarmsnuAipletypesadverseevents

withdruggivena)ofsolidkimors

anx>no<hefapyandearolted(如尸

»ncombinatkonwtthmut*"po$4tg)

PD-1

Adara疝KRAS一，Snvl-moleculeWSequential,BasketMalw<hTreMment-felated3841

(MRTX849)bindingofGOP-bounddose-ftfxlingarmsnuAipittypestwntt

sUtedKRAS"withdrugfivenasofsolidtumorsandeMlydinicjl

monotherapyenrolled(如衿actMtysignal

EtatiOApositg)

l/MSwentialBaskjettrial*thTreMmentfelated42

dose-foldingmultipletypesAdveneevents

.mstestedMofsolidlumors

cocnbinatksawithenrolledWAR

SHP2ohibitOfpositive)

(TNO155)

MRTX1133-KRAS一SmaM-rrwIecule・■・*43Pendingtrial

r”也rats

GTP-bcondstateof

«A$«°

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