2023直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展

2023直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展（全文）

肝硬化是门静脉血栓（PVT）的独立危险因素⑴,PVT在代偿期肝硬化中发

生率为1%~10%,而在失代偿期肝硬化中可至26%⑴，年增长率为

3%~17%[2]OPVT的临床表现与形成时间、闭塞程度、累及范围、基础

肝功能等有关，严重者可引起肝功能恶化，加剧门静脉高压，出现食管胃

底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、门静脉胆管病，也可因累及肠系膜上

静脉导致肠坏死[3],还会增加肝移植后的病死率[4-5],对基础肝功能越

差的患者影响可能越大[2],但是否增加总体病死率尚有争议。

研究川提示抗凝不仅可提高PVT再通率，降低PVT进展率,延缓肝功能

失代偿，还可提高生存率⑶6-8],且未增加总体出血风险[5・6,9],部分

研究[3,6-7,9-10]还提示可降低静脉曲张破裂出血风险或改善肝纤维化。

据目前报道口，11],直接口服抗凝药物（DOA。在肝硬化并发PVT中的安

全性和有效性不劣于或优于传统抗凝药物，各相关指南和共识[2,11-14]

开始将其列入可选药物之一，但因证据不充足，最新BavenoVH[12]也无

法做出优选的DOAC及相应剂量的推荐，对适应证和疗程的指导也不完善

（证据级别为C1或C2）。故本文通过总结研究现况为进一步开展多中心、

前瞻性研究提供基础。

1抗凝药物的特点

DOAC包括Xa因子直接抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和Da因

子抑制剂（达比加群酯），它们在肝脏中的清除率依次为65%、75%、50%

和20%,余部分在肾脏清除。DOAC存在以下优点⑶：（1）口服制剂，药

代动力学和药效学稳定，不需要长期监测。（2）起效快，如利伐沙班30min

起效，而华法令需36〜72h（且起始时需要与肝素重叠治疗）。（3）停用

DOAC后,机体清除速度快（青壮年5~9h,老年人11〜13h）,华法令则

需要20-60he在拟进行腹腔镜等创伤性治疗时，需要停药等待的时间明

显缩短。2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识［2］提出低分子肝素

（LMWH）和DOAC在代偿期肝硬化中均相对安全和有效，但DOAC在

Child-PughC级中的安全性和有效性需要进一步研究评估。2022年欧洲

肝病学会肝硬化中出血和血栓的预防及管理指南［"］、BavenoVII均提出

DOAC在ChUd-PughA级中是安全的，但在Child-PughB级或肌酊清

除率＜30mL/min时需谨慎使用，在Child-PughC级中不推荐使用。上

述共识或指南均未推荐具体的DOAC及剂量。

2肝硬化并发PVT的抗凝适应证、疗程

2.1适应证

随着研究证据的增多，各指南或共识的适应证在不断改进。2020年美国

肝病学会关于肝脏血管疾病、门静脉血栓、手术相关出血的实践指南［14］

推荐：对于近期（＜6个月）肝内细小亚分支的血栓或主干闭塞＜50%的血栓

可考虑暂不治疗，进行连续每3个月1次的影像学观察；对近期的主干完

全或＞50%闭塞的血栓，或肠系膜静脉血栓应抗凝治疗。2020年我国肝硬

化门静脉血栓管理共识0推荐的主要适应证为有症状的急性PVT、等待肝

移植患者或血栓累及肠系膜静脉的患者。BavenoW推荐的抗凝指征为：

(1)近期完全或＞50%闭塞的主干血栓，无论是否累及肠系膜上静脉；(2)

有症状的PVT,无论血栓延伸范围大小;(3)等待肝移植者,无论血栓闭塞

与否或延伸范围大小；⑷对主干闭塞＜50%的患者，若在随访1〜3个月

出现进展或累及肠系膜上静脉应该考虑抗凝。由这些推荐可见对有症状的

近期PVT和等待肝移植者的抗凝愈加明确,对无症状的近期PVT需根据

闭塞情况、延伸范围、进展情况来四古，尚缺乏慢性PVT的研究数据。

2.2疗程

2020年美国肝病学会实践指南建议咨询专家意见。2020年我国管理共识

建议6个月抗凝治疗未达到血栓完全再通者,应尝试将疗程延长到12个

月；在有肠系膜静脉血栓、肠道缺血或坏死病史、肝移植等待者、遗传性

血栓形成倾向的患者中，应考虑长期抗凝治疗。BavenoVII推荐疗程如下:

(1)抗凝应至少持续6个月或直至血管再通；(2)等待肝移植患者至血管再

通后需继续抗凝；⑶其他患者血管再通后考虑继续抗凝，但要权衡预防血

栓复发的益处和出血风险间的平衡。有研究⑹报道停止抗凝后高达46.7%

再发血栓，但目前缺乏不同疗程和疗效、安全性之间的相关性研究，需进

一步探索不同抗凝药物在不同人群中的适宜疗程。

3肝硬化并发PVT中DOAC和传统抗凝药物的疗效及风险对比

DOAC在该病中的药物性肝损伤的发生率与华法令相似或更低，或比

LMWH低［15］,虽然一些研究口5］报道了利伐沙班相关的急性肝损伤，包

括肝细胞型、胆汁淤积型及混合型，但所有病例停药后肝功能均恢复。目

前的证据［16］提示尽管肝硬化本身已经存在肝损伤，但使用DOAC并不会

进一步引起严重肝损伤。

因基线不同等原因导致各文献对DOAC在该病中的大出血率报道不一［5,

17-22］,代偿期中多为0~8%,失代偿期中可高达20%,其中消化道出

血多见（可占30%~100%）,致死性出血、卢页内出血（0~2%）均偶见。程度

的判断主要参考国际血栓和止血学会的定义：（1）大出血：致死性出血；重

要脏器或部位（中枢神经系统、腹膜后、心包、眼内、关节内等）有症状的

出血；血红蛋白降低2g/dL或需要输注2U以上的红细胞。（2）微出血:

不符合大出血的其他出血。出现大出血时需要停用DOAC,及时使用拮抗

剂及输血、补液，若为消化道出血，需及早行内镜检查和治疗219］,其

他部位予对症处理如机械压迫、填塞。微出血时可暂停或减量DOAC［22］,

并予对症处理，出血缓解后可恢复DOAC或使用半剂量。

PVT本身可增加肝硬化静脉曲张破裂出血和内镜治疗后复发风险，有文献

［23］阐述约30%出现静脉曲张破裂出血,且异位静脉曲张更常见,而有报

道［6-7］抗凝可降低静脉曲张破裂出血风险，可能与血栓溶解后改善了肝功

能、提高了门静脉血流速度及降低了门静脉压有关，但活动性出血和高危

食管胃底静脉曲张在许多研究中是被排除的，未排除的大多也进行了充足

的一级或二级预防，故建议有效控制后再行抗凝。严重血小板减少症需要

谨慎抗凝，但具体阈值尚有争议,BavenoVO提出血小板＜50x109/L时

PVT和出血并发症的风险均增高，需要个体化分析。

目前研究口，3,6,17,24-28］提示DOAC在肝硬化并发PVT中的有效性不

劣于或优于传统抗凝药物，且并未增加出血、死亡风险。其中Koh等⑴

通过Meta分析发现DOAC和维生素K拮抗剂(VKA)治疗的总体血栓再通

率、大出血率和病死率分别是46%、7.9%和10.2%,DOAC的血栓再通

率高于丫1(人(87.3%丫§44.1%),而两者间的大出血风险、静脉曲张破裂出

血风险、死亡风险均无统计学差异。Ng等［25］通过Meta分析发现DOAC

治疗的患者中79.5%获得了完全+部分血栓再通率，出血率为9.80%,其

完全再通率优于LMWH或VKA或无治疗患者，部分再通率则未优于其他

治疗，而出血和死亡风险及其他治疗相比均无统计学差异。Mohan等［26］

的Meta分析提示LMWH组、VKA组、DOAC组的治疗反应率为60.7%、

66%、76.7%,出血率为7.2%、9.3%、7.9%,差异均无统计学意义，但

DOAC组在治疗反应率的数值上大于另两组。

由于上述Meta分析的基础都以回顾性研究为主，大部分研究对象处于代

偿期,且各研究的DOAC种类构成、剂量、疗程、终点定义存在差异，虽

提示DOAC是有前景的替代药物，但该结论不适用于所有患者，尤其是失

代偿期患者。对于门静脉部分或微小闭塞者是否需要抗凝存在争议，部分

学者将其排除，部分学者则将其纳入，推测一方面认为其大多对预后无明

显影响，部分可自行再通，另一方认为目前暂无准确可靠的预测模型来判

断血栓将来是否进展，若无禁忌且风险可控时，抗凝可避免血栓进展造成

的严重并发症，本文作者倾向前者，因有报道［17］这部分患者血栓进展率

仅1%,全体承担抗凝风险并不合理。另DOAC在大多研究中是同时纳入

多个药物来整体分析的，独自的研究数据稀少，无法进行不同DOAC间的

对比。

4不同DOAC在肝硬化并发PVT中的独立研究

4.1利伐沙班

该药是目前研究最多的药物［2-3］,既可治疗［29］也可预防［17-18］血栓形

成,且提高了生存率。Hanafy等［29］通过随机对照研究(实验组和对照组

各40例，76例为脾切除术后)发现利伐沙班(10mg/12h)组在PVT完全

再通率和部分再通率上均优于VKA组分别是85%vs45%和15%vs0,

并且获得更高的短期生存时间［(20.4±2.2)个月vs(10.6±1.8)个月］,上消

化道出血率和病死率也低于VKA组，分别是0vs43.3%和0vs36.4%。

Yao等［18］通过随机对照研究(实验组和对照组各35例，均为脾切除后或

贲门周围血管离断术后)发现术后预防性抗凝治疗30d并随访1年，利伐

沙班(10mg/d)组比LMWH+VKA组的PVT发生率低(48.6%vs77.1%),

并且更好地改善了肝功能和凝血功能。Lv等［17］通过前瞻性队列研究(396

例，72%实施了经领静脉肝内门体分流术)发现,长期使用利伐沙班(10

mg/d)或依诺肝素比VKA发生再次血栓的风险低，且生存率更高,并未

增加出血风险。这些不同的研究使用不同剂量(10〜20mg/d),研究对象

大多为Child-PughA/B级的手术患者，缺乏非手术患者的前瞻性研究数

据，同时也缺乏最佳药物剂量、疗程的探索。

4.2其他DOAC

目前依度沙班、达比加群酯、阿哌沙班在该疾病中仅有少量回顾性研究和

个案报道。Nagaoki等［19］通过回顾性队列研究报道在肝硬化并发急性

PVT中,抗凝6个月时依度沙班组(20例)的血栓体积从1.42cm3减少至

0.42cm3,而华法令组(30例)从1.73cm3增加至2.85cm3,前者血栓

再通率高于后者,且血栓进展率低于后者，分别为70%vs20%、5%vs

47%,而两组消化道出血率(15%vs7%)比较，无统计学差异。Williams

等［30］对2例拟行肝移植的PVT患者予达比加群酯抗凝，在术前停药及使

用拮抗齐!J(idarucizumab),虽1例有局部出血但可控，均成功渡过了围手

术期，出院后随访均未发现血栓相关并发症。Dibiasi等［31］也报道了1

例阿哌沙班治疗的PVT患者成功渡过肝移植围手术期的个案。虽然其他

DOAC的研究证据稀缺，但理论上也可能是合理的替代选择，达比加群酯

因主要经肾脏排泄，理论上受肝功能影响小，可能在等待肝移植患者中存

在优势。

5DOAC在失代偿期肝硬化并发PVT中的研究

目前对失代偿期患者研究较少。Noronha等⑷在LMWH/VKA治疗PVT

的前瞻性队列研究(80例)中发现,基线MELD评分是PVT再通率及非肝

移植生存率的独立预测因子，MELD评分高(215)的患者获益更大。而

Mort等［20］通过回顾性研究(138例，67.4%为Child-PughB/C级)报道

失代偿期肝硬化使用DOAC出血风险明显(32.6%),年发生率为25.8%,

主要是非静脉曲张性消化道出血(34%),其次为腹膜后(14.9%)及鼻出血

(12.8%),且21%患者因出血中断了抗凝治疗，而各DOAC间中断率无统

计学差异;大出血率(8%)和抗凝前低血红蛋白水平、Child-Pugh高评分、

合并HCC有关，但经过治疗均得到控制，无患者因出血而死亡。Semmler

等［21］进行回顾性队列研究报道DOAC组(133例)和VKA/LMWH组(58

例)自发性出血率(28.6%vs19.0%)和手术操作相关出血率(11.7%vs

12.8%)无统计学差异；DOAC组中晚期慢性肝病患者抗凝12个月，

Child-PughB/C级自发性出血率和大出血率均比Child-PughA级更高,

分另U是36.9%vs15.9%,22%vs5%，报道Child-Pugh分级是DOAC

引起晚期慢性肝病大出血的独立相关因素，而原发性肝癌和静脉曲张与之

无关。Naymagon等⑸进行了一项回顾性研究，抗凝组(86例)和无抗凝

组(128例)中Child-PughB/C级患者均占76%,发现抗凝组比无抗凝组

的血栓再通率明显增高(69%vs28%)，而大出血率和总生存率无统计学差

异(20%vs17%,83%vs70%),DOAC的安全性及有效性和传统抗凝药

物相似。Huang等［32］通过Meta分析发现在心房纤颤合并肝病患者中使

用DOAC比华法令的大出血率低减量DOAC后可进一步降低大出血率，

其中部分患者为肝硬化失代偿期。

以上研究虽提示DOAC在肝硬化失代偿期中的出血风险较代偿期的大，但

未高于传统抗凝药物，且也未高于无抗凝治疗，和原发性肝癌的相关性尚

不能确定，且有望通过调整剂量来降低出血风险，同时改善血栓再通率。

另拮抗剂可使药物安全更加有保障，但目前在我国的可及性有限，解决可

及性问题将进一步推动该领域的进展。由于PVT在肝硬化失代偿期中的发

生率更高，且对预后影响可能更明显，进一步开展相关的高质量研究意义

重大。

6D0AC在肝硬化并发慢性PVT中的研究

慢性PVT目前并未纳入抗凝治疗指征，但有研究口，17,22］提示这部分患

者使用DOAC也可获益。Ai等［22］进行前瞻性队列研究，DOAC组(40

例)使用利伐沙班(20mg/d)或达比加群酯(150mg,2次/d),对照组(40

例)无抗凝治疗，发现治疗组3