2025年大学《化学》专业题库- 药物分子设计与生物活性研究

2025年大学《化学》专业题库——药物分子设计与生物活性研究考试时间：______分钟总分：______分姓名：______一、简述药物分子设计中基于知识驱动的设计方法的主要思路及其局限性。二、以一个具体的酶（如乙酰胆碱酯酶）为例，说明基于结构药物设计的基本步骤，并简述其中关键的计算方法或实验技术。三、解释构效关系（SAR）研究的意义，并描述至少三种常用的SAR分析图表类型及其所揭示的信息。四、药物分子设计中，氢键、疏水作用、盐桥等非共价键相互作用扮演着重要角色。请分别说明这些相互作用在增强分子与靶点结合能力或改善药代动力学性质方面各自的作用机制。五、简述片段化策略在药物发现中的应用原理，并列举其在克服传统筛选方法局限方面的优势。六、什么是ADMET性质？请选择其中三个性质，分别简述其在药物早期研发阶段进行预测或评估的重要性。七、当前，人工智能（AI）技术正在深刻改变药物分子设计与生物活性研究的面貌。请结合你了解的实例，论述AI在药物设计中的应用方向及其带来的变革。八、设计一个针对特定靶点（例如，某类激酶或核受体）的药物分子。请简述你的设计思路，包括靶点关键残基的识别、初步的分子结构设计、预期的相互作用模式以及考虑的ADMET因素。试卷答案一、答案：基于知识驱动的设计方法主要依赖于已知的化学结构-活性关系（SAR）、生物化学信息、酶学数据、化合库筛选结果以及结构生物学数据（如靶点蛋白质结构）等。通过分析这些信息，识别关键活性基团、构象要求、分子拓扑特征等，从而指导新化合物的设计和合成。其局限性在于依赖已有数据，可能限制创新性；对于缺乏足够数据或结构信息的目标，方法应用受限；且难以完全预测未知的构效关系。解析思路：考察对知识驱动设计核心思想（利用现有信息）和基本原理的理解，同时要求学生能认识到其固有的限制（依赖性、潜在的创新瓶颈）。二、答案：以乙酰胆碱酯酶（AChE）为例，基于结构药物设计步骤通常包括：1）获取AChE的高分辨率三维结构（如通过X射线晶体学或NMR）；2）利用计算机模拟（如分子对接）将已知活性化合物或片段dock到酶的活性位点，评估结合模式与亲和力；3）分析结合模式，识别关键相互作用残基，设计变构位点或进行结构优化以增强结合；4）通过实验合成和测试新设计分子，验证计算预测，并进一步优化。关键计算方法包括分子对接（MolecularDocking）、分子动力学模拟（MolecularDynamics,MD）、结合自由能计算（如MM-PBSA,MM-GBSA）等。实验技术可能涉及蛋白质表达与纯化、酶活测定、晶体培养与结构解析等。解析思路：考察学生对基于结构药物设计流程的掌握程度，要求能结合具体实例（AChE）进行阐述，并列举相关的关键计算方法和实验技术。三、答案：SAR研究的意义在于通过系统性地改变分子结构并研究其对生物活性（或其他药理性质）的影响，揭示分子结构与功能之间的关系，指导药物分子的优化设计。常用的SAR分析图表类型包括：1）构效关系图（GraphicalSAR），如将活性值按结构片段或取代基位置排列的图表，直观展示结构变化对活性的影响趋势；2）活动系列图（ActivitySeriesPlot），以取代基物理化学参数（如LogP,pKa）为横坐标，活性值为纵坐标作图，探索构效关系的定量关系（如定量构效关系，QSAR）；3）分子堆积图（StackingPlot），展示一系列同类化合物在靶点结合位点的空间排布，分析构象和相互作用的一致性。解析思路：考察对SAR研究目的的理解，要求学生能列举至少三种具体的SAR图表类型，并说明每种图表的功能和信息揭示能力。四、答案：氢键在药物设计中可形成稳定的分子-靶点相互作用（如与氨基酸残基的侧链或主链酰胺基），增强结合亲和力；也可用于稳定药物分子本身的构象或活性异构体。疏水作用通过药物分子与靶点疏水口袋的相互排斥性来贡献结合能，是许多非极性药物分子与靶点结合的主要驱动力。盐桥（离子-偶极相互作用）通常发生在带相反电荷的药物基团与靶点带电残基之间，或药物分子与水分子之间的有序化作用，可显著提高结合亲和力和选择性。这些相互作用共同影响药物分子的结合模式、亲和力、溶解度、代谢稳定性等ADMET性质。解析思路：考察对几种关键非共价键相互作用在药物设计中的具体作用机制的理解，要求区分其在靶点结合和药代动力学性质改善方面的不同贡献。五、答案：片段化策略将大的、复杂的先导化合物分解成小的、生物化学上更易处理的片段（通常<250Da），分别进行筛选以获得具有所需生物活性的片段。其原理是假设最终药物分子是由多个较小功能单元（片段）组合而成，每个片段贡献部分生物活性。优势在于：1）降低了化合物库的复杂度，使高通量筛选更可行；2）有助于发现全新的、非传统的小分子抑制剂；3）为基于片段的连接子（Fragment-BasedDrugDiscovery,FBDD）提供了基础，通过将活性片段连接并优化来构建高活性分子。解析思路：考察对片段化策略基本原理（分解与组合）的理解，并要求学生能列举其在克服传统筛选局限方面的主要优势。六、答案：ADMET是评估药物吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity）的缩写。1）吸收：预测药物能否有效进入血液循环，影响生物利用度。早期评估对指导剂型设计和给药途径选择至关重要。2）分布：影响药物在体内的组织分布和靶向性，决定药物在作用部位的有效浓度。预测分布有助于避免不良相互作用和靶向器官毒性。3）毒性：评估药物可能引起的安全性风险，是药物研发中最关键的成功决定因素之一。早期预测和筛选有助于淘汰有潜在毒性的候选物，降低后期研发风险和成本。解析思路：考察对ADMET核心概念及其重要性的理解，要求选择其中三个性质，分别阐述其在药物早期研发中进行预测或评估的关键作用。七、答案：AI在药物设计中的应用方向广泛，包括：1）新分子实体（SMILES）生成：利用生成模型（如GANs,RNNs）自动设计具有特定生物活性和性质的新型分子结构；2）分子性质预测：通过机器学习模型快速预测化合物的ADMET、药代动力学、量子化学性质等，加速筛选；3）生物活性预测：基于已知化合物-靶点数据，预测未知化合物对靶点的结合亲和力或生物活性；4）QSAR/QSPR模型构建：自动建立定量构效关系或构性质关系模型，揭示构效规律；5）靶点识别与druggability评估：分析蛋白质结构或序列特征，预测其作为药物靶点的可行性。AI的应用极大地提高了药物设计的效率，降低了研发成本，并可能发现传统方法难以想到的创新药物。解析思路：考察学生对AI在药物设计领域前沿应用的了解程度，要求结合实例或具体方向，论述AI的应用方式和带来的变革。八、答案：设计思路示例：针对某类激酶靶点（如EGFR）。1）靶点识别：EGFR是治疗癌症的重要靶点，其激酶结构域具有特征性的ATP结合口袋。关键残基包括底线的Asp（带负电荷，协调镁离子）、hinge区域的赖氨酸、以及变构口袋的残基等。2）初步设计：设计一个包含能够与底线Asp形成盐桥或氢键的带负电荷/极性基团，并具有适合进入ATP结合口袋的疏水片段的分子。例如，以一个aryl-pyrimidine核心为基础，在某个位置