CN109862879A 麻黄碱和其衍生物的防损坏制剂 （格吕伦塔尔有限公司）

(10)申请公布号CN109862879A(21)申请号201780049562.7(22)申请日2017.08.11(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/EP2017/0703962017(87)PCT国际申请的公布数据(71)申请人格吕伦塔尔有限公司地址德国阿兴(72)发明人C.施通贝格K.韦宁S.施维尔(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司72001代理人罗文锋万雪松A61K9/00(2006.01)A61K47/10(2006.01)A61K47/22(2006.01)A61K31/137(2006.01)(54)发明名称麻黄碱和其衍生物的防损坏制剂(57)摘要本发明涉及一种药物剂型，其具有至少300N的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量21.一种药物剂型，其具有至少300N的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.%的范围内。2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分包含伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐。3.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在10至50wt.%的范围内。4.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在15至45wt.%的范围内。5.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含聚氧化烯。6.根据权利要求5所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯为聚氧化乙烯。7.根据权利要求5或6所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯具有至少200,000g/mol的重均分子量。8.根据权利要求5至7任一项所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯具有至少500,000g/mol的重均分子量。9.根据权利要求5至8任一项所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯具有1,000,000g/mol至15,000,000g/mol的重均分子量。10.根据权利要求5至9任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量为至少25wt.%。11.根据权利要求5至10任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量在25至65wt.%的范围内。12.根据权利要求5至11任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量为至少30wt.%。13.根据权利要求5至12任一项所述的药物剂型，其中基于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量在50±20wt.%的范围内。14.根据权利要求5至13任一项所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯与所述麻黄碱组分的相对重量比在5:1至1:4的范围内。15.根据权利要求5至14任一项所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯与所述麻黄碱组分的相对重量比在3:1至1:2的范围内。16.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含抗氧化剂。17.根据权利要求16所述的药物剂型，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸的18.根据权利要求17所述的药物剂型，其中所述抗氧化剂为α-生育酚。19.根据权利要求16至18任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述抗氧化剂的重量含量大于0.2wt.%。20.根据权利要求16至19任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述抗氧化剂的重量含量为至少0.5wt.%。21.根据权利要求16至20任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述抗氧化3剂的相对重量比在5:1至35:1的范围内。22.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含纤维素醚。23.根据权利要求22所述的药物剂型，其中所述纤维素醚选自甲基纤维素、乙基纤维纤维素的盐、和任何上述物质的混合物。24.根据权利要求23所述的药物剂型，其中所述纤维素醚为羟丙基甲基纤维素。25.根据权利要求22至24任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述纤维素醚的重量含量在0.5至20wt.%的范围内。26.根据权利要求22至25任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述纤维素醚的重量含量在1.0至15wt.%的范围内。27.根据权利要求22至26任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述纤维素醚的相对重量比在1:1至7.5:1的范围内。28.根据权利要求22至27任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述纤维素醚的相对重量比在3:1至5.5:1的范围内。29.根据权利要求22至28任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和纤维素醚，其中所述聚氧化烯与纤维素醚的相对重量比在2.0:1至12:1的范围内。30.根据权利要求22至29任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和纤维素醚，其中所述聚氧化烯与纤维素醚的相对重量比在5.0:1至7.5:1的范围内。31.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含粘合剂。32.根据权利要求31所述的药物剂型，其中所述粘合剂选自二糖、淀粉、改性淀粉、糖33.根据权利要求31或32所述的药物剂型，其中所述粘合剂为聚乙烯基吡咯烷酮。34.根据权利要求31至33任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述粘合剂的重量含量在0.5至20wt.%的范围内。35.根据权利要求31至34任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述粘合剂的重量含量在1.0至15wt.%的范围内。36.根据权利要求31至35任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述粘合剂的相对重量比在1:1至7.5:1的范围内。37.根据权利要求31至36任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述粘合剂的相对重量比在3:1至5.5:1的范围内。38.根据权利要求31至37任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和粘合剂，其中所述聚氧化烯与所述粘合剂的相对重量比在2.0:1至12:1的范围内。39.根据权利要求31至38任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和粘合剂，其中所述聚氧化烯与所述粘合剂的相对重量比在5.0:1至7.5:1的范围内。40.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含交联聚合物。41.根据权利要求40所述的药物剂型，其中所述交联聚合物选自交联羧甲基纤维素、交42.根据权利要求40或41所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述交联聚合物的重量含量在1.0至35wt.%的范围内。443.根据权利要求40至42任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述交联聚合物的重量含量在1.0至15wt.%的范围内。44.根据权利要求40至43任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和交联聚合物，其中所述聚氧化烯与所述交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比在2.0:1至12:1的范围内。45.根据权利要求40至44任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和交联聚合物，其中所述聚氧化烯与所述交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比在5.0:1至7.5:1的范围内。46.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含纤维素醚和粘合剂，其中所述纤维素醚与所述粘合剂的相对重量比在2.5:1至1:2.5的范围内。47.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含纤维素醚和粘合剂，其中所述纤维素醚与所述粘合剂的相对重量比在2:1至1:2的范围内。48.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含纤维素醚和粘合剂，其中所述纤维素醚与所述粘合剂的相对重量比在1.5:1至1:1.5的范围内。49.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含交联聚合物和粘合剂，其中所述交联聚合物与所述粘合剂的相对重量比在2.5:1至1:2.5的范围内。50.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含交联聚合物和粘合剂，其中所述交联聚合物与所述粘合剂的相对重量比在2:1至1:2的范围内。51.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含交联聚合物和粘合剂，其中所述交联聚合物与所述粘合剂的相对重量比在1.5:1至1:1.5的范围内。52.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含交联聚合物和纤维素醚，其中所述纤维素醚与所述交联聚合物的相对重量比优选在2.5:1至1:2.5的范围内。53.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含交联聚合物和纤维素醚，其中所述纤维素醚与所述交联聚合物的相对重量比优选在2:1至1:2的范围内。54.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含交联聚合物和纤维素醚，其中所述纤维素醚与所述交联聚合物的相对重量比优选在1.5:1至1:1.5的范围内。55.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其提供防止通过水性溶剂或有机溶剂从药物剂型中萃取麻黄碱组分的能力。56.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其中-相对于所述药物剂型的总重量计，麻黄碱组分的重量含量在10至50wt.%的范围内；和-所述药物剂型包含聚氧化烯，其中-相对于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量在25至65wt.%的范围-所述聚氧化烯与所述麻黄碱组分的相对重量比在3:1至1:2的范围内；和/或-所述聚氧化烯具有至少500,000g/mol的重均分子量；和-所述药物剂型包含抗氧化剂，其中-相对于所述药物剂型的总重量计，所述抗氧化剂的重量含量为至少0.5wt.%;和/或-所述麻黄碱组分与所述抗氧化剂的相对重量比在5:1至35:1的范围内；和5-所述药物剂型包含粘合剂，其中-相对于所述药物剂型的总重量计，所述粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在0.5至20wt.%的范围内；和/或-所述麻黄碱组分与所述粘合剂的相对重量比在3:1至5.5:1的范围内。57.根据权利要求56所述的药物剂型，其中所述抗氧化剂为α-生育酚。58.根据权利要求56或57所述的药物剂型，其中所述粘合剂为聚乙烯基吡咯烷酮。59.根据权利要求56至58任一项所述的药物剂型，其包含纤维素醚。60.根据权利要求59所述的药物剂型，其中所述纤维素醚为羟丙基甲基纤维素。61.根据权利要求59或60所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述纤维素醚的重量含量在0.5至20wt.%的范围内。62.根据权利要求59至61任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述纤维素醚的相对重量比在3:1至5.5:1的范围内。63.根据权利要求59至62任一项所述的药物剂型，其中所述纤维素醚与所述粘合剂的相对重量比在2.5:1至1:2.5的范围内。64.根据权利要求59至63任一项所述的药物剂型，其中所述纤维素醚与所述粘合剂的相对重量比在2:1至1:2的范围内。65.根据权利要求59至64任一项所述的药物剂型，其中所述纤维素醚与所述粘合剂的相对重量比在1.5:1至1:1.5的范围内。66.根据权利要求56至58任一项所述的药物剂型，其包含交联聚合物。67.根据权利要求66所述的药物剂型，其中所述交联聚合物为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。68.根据权利要求66或67所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述交联聚合物的重量含量在0.5至20wt.%的范围内。69.根据权利要求66至68任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述交联聚合物的相对重量比在3:1至5.5:1的范围内；和/或70.根据权利要求66至69任一项所述的药物剂型，其中所述交联聚合物与所述粘合剂的相对重量比在2.5:1至1:2.5的范围内。71.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其用于治疗选自组织充血、水肿和鼻塞的72.根据权利要求71使用的药物剂型，其中所述药物剂型为口服给药。73.根据权利要求71或72使用的药物剂型，其中所述药物剂型每日给药一次、每日给药两次或每日给药三次。6麻黄碱和其衍生物的防损坏制剂[0001]本发明涉及一种药物剂型，其具有至少300N的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.%的范围内。根据本发明的药物剂型提供防损坏性，特别是防止麻黄碱组分转化成脱氧麻黄碱(也称为例如"CrystalMeth”、"Meth"、"Crystal"、"Yaba"、"Crank"或"Ice")的能力。[0002]伪麻黄碱为兴奋剂和解充血药。其降低组织充血、水肿和通常与感冒或过敏相关的鼻塞。其他的有益效果可以包括提高鼻窦分泌物的排出并打开阻塞的咽鼓管。[0003]伪麻黄碱和麻黄碱为非对映异构体。伪麻黄碱具有苏式构型，麻黄碱具有赤式构型。这两种非对映异构体都以两种对映异构体的形式存在，所述对映异构体分别为：HHHH麻黄碱伪麻黄碱[0004]由于其在脱氧麻黄碱的不正当制造中广泛滥用，伪麻黄碱的分配已经受到严重限制和控制，从而对罹患鼻塞和其他相关不适症状的个体造成过度负担，阻止了他们能够容易地获得这种高效药物。[0005]不幸的是，此类从麻黄碱或伪麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱还导致对受害者的严重的身体伤害或死亡。因此，仍然急切地需要开发包含伪麻黄碱并基本上抑制或阻止伪麻黄碱或麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱的有效的遏制滥用的组合物。[0006]脱氧麻黄碱((RS)-N-甲基-1-苯基丙-2-胺)还以两种对映异构体的形式存在但仅具有单一立体中心。[0007]从伪麻黄碱和麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱已经通过涉及采用各种还原剂包括锂、锌和磷还原伪麻黄碱或麻黄碱的许多方法完成。[0008]两种不同的方法可以粗略地彼此区分开。在一锅法中，剂型，任选在粉碎之后，在合适的溶剂中采用合适的化学物质进行化学转化。在两锅法中，首先从剂型中萃取伪麻黄7碱/麻黄碱，任选在粉碎之后，并且由此获得的萃取物随后在合适的溶剂中采用合适的化学物质进行化学转化。[0009]受欢迎的一锅法为使用锂和硝酸铵的所谓的“苏打水瓶shakeandbake”(为了说盐酸、氢碘酸、氢氧化钠等对于不正当制造者是容易获得的(还参见R.Turkington,ChemicalsUsedForIllegalExplosives,RecreationalDrugs,andPoisons,JohnWiley&Sons2010,page247)。和Nexafed)萃取伪麻黄碱。Zephrex-D⑧为当加热时变得胶粘的伪麻黄碱的防脱氧麻黄碱[0011]US20040049079涉及抑制或阻止在溶解金属还原方法中使用无水氨作为溶剂的方法，所述溶解金属还原方法包括向无水氨中添加化学试剂，其能够清除在碱金属或碱土金属溶解在无水氨中时生成的溶剂化的电子，所述化学试剂添加至无水氨中使得当碱金属溶解在包含所述化学试剂的无水氨中，然后将麻黄碱、伪麻黄碱或其组合引入所述无水氨中以产生反应产物时，所述反应产物中的脱氧麻黄碱产率低于50%,优选低于10%,并更优选低于1%。[0012]US20080260836公开了包含第一聚合物和具有比第一聚合物更低的溶解温度的第二聚合物的膜；其中所述膜的断裂强度大于约750psi(5,171kPa)。[0013]US20080311187涉及一种药物剂型，其包含生理学上有效量的生理学上有活性的物质(A)、合成的、半合成的或天然的聚合物(C)、任选地一种或多种生理学上可接受的辅助物质(B)和任选地合成的、半合成的或天然的蜡(D),其中所述药物剂型展现出至少400N的抗破碎性，并且其中在生理学条件下，至少部分延迟了从所述药物剂型释放生理学上有活性的物质(A)。[0014]US20090004267公开了一种被配制成使滥用更困难的多微粒药物剂型，其包含至少一种具有滥用潜力的活性物质(A)、至少一种合成的或天然的聚合物(C)、任选地至少一种天然的、半合成的或合成的蜡(D)、至少一种崩解剂(E)和任选地一种或多种另外的生理学上相容的赋形剂(B),其中所述药物剂型的各个颗粒展现出至少500N的断裂强度和在45分钟之后至少75%的活性物质的释放，其在37℃和75rpm下在pH值为1.2的600ml缓冲水溶液中在具有沉锤(sinker)的桨式混合机中根据Ph.Eur.测量。[0015]US20090202634和W2009/092601涉及一种药物剂型，其优选具有在其中含有的药理学上有活性的化合物(A)的可控释放，所述药物剂型非常优选为防损坏的并最优选在延伸(extension)E1的方向上具有至少500N的断裂强度B1并在延伸E2的方向上具有低于500N的断裂强度B2。[0016]US2013225625涉及一种药物剂型，其具有至少500N的断裂强度并包含药理学上有活性的化合物、具有至少200,000g/mol的平均分子量的聚氧化烯和非离子表面活性剂；其中基于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的含量在20至75wt.%的范围内。[0017]US20140010874在某些实施方案中公开了一种固体口服药物剂型，其包含(a)惰性防损坏芯；和(b)围绕所述芯的包衣，该包衣包含活性剂。[0018]US2014356426涉及一种防损坏药物剂型，其包含一个或多个颗粒，其中所述一8个或多个颗粒各包含药理学上有活性的成分和生理学上可接受的聚合物；具有至少300N的述一个或多个颗粒的总重量。[0019]US2015064250提供一种防损坏剂型，其包含嵌入可热成形的基质中的治疗剂-底物复合物；使得所述复合物包含结合至至少一种底物的至少一种治疗剂以形成治疗剂-底物复合物。所述至少一种底物选自聚合电解质、有机反离子、前药的药理学上惰性有机组分、包合物和无机吸附剂；并且可热成形的基质包含一种或多种热塑性聚合物和任选地至少一种药物添加剂。[0020]US20160089439涉及麻黄碱或伪麻黄碱组合物，其包含生物相容性感官(食品风味)赋形剂，其会阻止脱氧麻黄碱从麻黄碱或伪麻黄碱的不正当制造。[0021]US8901113涉及用以抑制药物产品(例如口服药物产品)(包括但不限于对于施以滥用的药物，立即释放、持续或延续释放和延迟释放制剂)的滥用的方法和组合物，其包含至少10重量%的羟丙基纤维素；聚氧化乙烯；和选自交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂；其中羟丙基纤维素与聚氧化乙烯的基于重量的比例为约10:1至[0022]用于阻止从麻黄碱或伪麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱的现有技术的想法不能满足每个方面并且有改善的需要。[0023]本发明的目的是提供包含麻黄碱、伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐并且相比于现有技术特别是在阻止脱氧麻黄碱的不正当制造方面具有优点的药物剂型。[0024]已经通过专利权利要求的主题实现这个目的。[0025]已经惊讶地发现，可以提供包含麻黄碱、伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐并基本上阻止(即使没有完全阻止)麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧伪麻黄碱的药物剂型，特可以提供包含麻黄碱、伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐并在萃取麻黄碱或伪麻黄碱之后基本上阻止麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧伪麻黄碱的药物剂型。[0026]另外，令人惊讶地发现上述阻止在即使可以实现药物剂型的至少某一程度的机械破坏，即使其机械强度提高，例如即使意欲不正当滥用的个人能够获得适当器械时也能保碱化学转化成脱氧麻黄碱。[0028]此外，已经令人惊讶地发现聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和交联羧甲基纤维素，特别是当彼此组合时，提供在研磨之后产生粗糙颗粒的药物剂型，如果所述药物剂型可以被研磨的话。然而，当设法采用水和二乙醚从此类粗糙颗粒萃取麻黄碱或伪麻黄碱时，形成稳定的乳液，即醚相没有与水相分离从而通过分液漏斗不能或至少很难进行萃取。[0029]此外，表明聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)在被试图从药物剂型中萃取麻黄碱或伪麻黄碱或试图将麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱的滥用者常规使用的那些溶剂中展现出某一溶解度。这导致获得期望的所得中间萃取物或所得产物的杂质，由此污染中间萃取物或最终产物并分别阻止进一步的滥用和其给药。[0030]本发明的第一方面涉及具有至少300N的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和9其生理学上可接受的盐优选伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐的麻黄碱组分的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.%的范围[0032]出于说明书的目的，除非另外特别规定，否则关于麻黄碱组分(例如以mg计或以wt.%计)或任何组合的药理学上有活性的成分(如果有的话)的含量的全部值，表达为相对于分别地麻黄碱组分的游离碱(即分别为麻黄碱游离碱和伪麻黄碱游离碱)和组合的药理学上有活性的成分的重量当量。[0033]根据本发明的药物剂型包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分。[0034]在一个优选的实施方案中，所述药物剂型包含麻黄碱组分作为唯一的药理学上有活性的成分。[0035]在另一优选的实施方案中，所述药物剂型包含麻黄碱组分与一种或多种药理学上有活性的成分的组合。[0036]所述麻黄碱组分可以生理学上可接受的盐，例如生理学上可接受的酸加成盐的形式存在。优选的盐包括但不限于盐酸盐和硫酸盐。优选地，所述麻黄碱组分包含或基本上由伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐组成。[0037]生理学上可接受的盐包括方便地可以通过采用合适的有机和无机酸处理碱形式的麻黄碱组分获得的酸加成盐形式。所述盐还包含麻黄碱组分能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例为例如水合物、醇合物等。[0038]所述麻黄碱组分以治疗有效量存在于所述药物剂型中。构成治疗有效量的量根据所使用的活性成分、待治疗的病况、所述病况的严重性、待治疗的患者和药物剂型是否设计成立即或延迟释放而变化。[0039]相对于所述药物剂型的总重量计，麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.%的范围内。优选地，相对于药物制剂的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在15至45wt.%的范围内。[0040]优选地，基于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在30±18wt.%、更优选30±15wt.%、还更优选30±12wt.%、又更优选30±9wt.%、甚至更优选30±6wt.%和最优选30±3wt.%的范围内。[0041]药物剂型中麻黄碱组分的绝对计量不受限。适合给药的麻黄碱组分的剂量优选为0.1mg至500mg的范围、更优选1.0mg至400mg的范围、甚至更优选5.0mg至300mg的范围、和最优选10mg至250mg的范围。[0042]在优选的实施方案中，所述麻黄碱组分以7.5±5mg、10±5mg、20±5mg、30±5mg、300±5mg.的量包含在所述药物剂型中。[0043]所述麻黄碱组分与一种或多种其他药理学上有活性的成分的优选组合包括但不限于伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与阿伐斯汀、马来酸阿扎他啶、马来酸溴苯那敏、氯酸右溴苯那敏(dexbromopheniramine)、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、盐酸非索非那定、愈创的木酚甘油醚、氢可酮酒石酸氢盐、布洛芬、氯雷他定、甲氧萘丙酸钠、对乙酰氨基酚和/或盐酸苯丙烯啶的组合。此类二元或三元组合作为常规药物剂型形式的制剂商业获得。[0044]所述麻黄碱组分和所述一种或多种其他药理学上有活性的成分可以通过相同或不同的释放动力学从根据本发明的药物剂型释放。[0045]在优选的实施方案中，所述麻黄碱组分以及一种或多种其他药理学上有活性的成分根据立即释放方案从药物剂型释放。[0046]在另一优选的实施方案中，所述麻黄碱组分以及一种或多种其他药理学上有活性的成分根据延长释放方案从药物剂型释放。[0047]在又一优选实施方案中，所述麻黄碱组分根据延长释放方案从药物剂型中释放，而一种或多种其他的药理学上有活性的成分根据立即释放方案从药物剂型中释放。[0048]在又一优选实施方案中，所述麻黄碱组分根据立即释放方案从药物剂型释放，而一种或多种其他的药理学上有活性的成分根据延长释放方案从药物剂型中释放。[0049]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与苯丙烯啶或其生理学上可接受的盐优选盐酸苯丙烯啶的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形[0050]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与萘普生或其生理学上可接受的盐优选萘普生钠的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优优选萘普生钠，优选以例如约240mg的剂量的组合。[0051]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与非索非那定或其生理学上可接受的盐优选盐酸非索非那定的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量，与非索非那定或其生理学上可接受的盐，优选盐酸非索非那定，优选以例如约6[0052]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与氯雷他定或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优选以例如约[0053]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与阿伐斯汀或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量，与阿伐斯汀或其生理学上可接受的盐，优选以例[0054]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与西替利嗪或其生理学上可接受的盐优选盐酸西替利嗪的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形11[0055]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与氯苯吡胺或其生理学上可接受的盐优选马来酸氯苯吡胺的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐接受的盐，优选马来酸氯苯吡胺的组合。[0056]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与愈创木酚甘油醚或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优选以盐，优选以例如约1200mg的剂量的组合。[0057]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与布洛芬或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优选以例如约约100mg、约200mg或约400mg的剂量的组合。[0058]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与对乙酰氨基酚(醋氨酚)或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，量的组合。[0059]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与阿扎他啶或其生理学上可接受的盐优选马来酸阿扎他啶的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐接受的盐，优选马来酸阿扎他啶的组合。[0060]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与溴苯那敏或其生理学上可接受的盐优选马来酸溴苯那敏的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐接受的盐，优选马来酸溴苯那敏的组合。[0061]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与地氯雷他定或其生理学上可接受的盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量，与地氯雷他定或其生理学上可接受的盐的组[0062]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与右溴苯那敏或其生理学上可接受的盐优选马来酸右溴苯那敏的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫学上可接受的盐优选马来酸右溴苯那敏的组合。[0063]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与苯海拉明或其生理学上可接受的盐优选盐酸苯海拉明的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形受的盐优选盐酸苯海拉明的组合。[0064]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与氢可酮或其生理学上可接受的盐优选氢可酮酒石酸氢盐的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐受的盐优选氢可酮酒石酸氢盐的组合。[0065]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与可待因或其生理学上可接受的盐优选磷酸可待因的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优选磷酸可待因的组合。[0066]根据本发明的伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐与氯马斯汀或其生理学上可接受的盐优选富马酸氯马斯汀的优选组合包括但不限于伪麻黄碱，优选以其盐酸盐或硫酸盐形式，优选以例如约30mg、约60mg、约120mg或约240mg的剂量，与氯马斯汀或其生理学上可接受的盐优选富马酸氯马斯汀的组合。[0067]所述麻黄碱组分优选存在于包含聚氧化烯，并任选地另外包含纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素、交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠和/或粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的可控释放的基质中。[0068]优选地，根据本发明的药物剂型包含具有至少200,000g/mol的重均分子量的聚氧[0069]在优选实施方案中，所述聚氧化烯的重均分子量(Mw)或粘均分子量(Mn)为至少500,000g/mol、优选至少1,000,000g/mol或至少2,500,000g/mol、更优选约1,000,000g/mol至15,000,000g/mol的范围、和最优选约5,000,000g/mol至约10,000,000g/mol的范围。通过凝胶渗透色谱法(GPC)确定。[0070]优选地，聚氧化烯的分子量分散度Mw/Mn在2.5±2.0、更优选2.5±1.5、还更优选2.5±1.0、仍更优选2.5±0.8、最优选2.5±0.6和特别是2.5±0.4的范围内。[0071]所述聚氧化烯优选的在25℃下的粘度为30至17,600cP,更优选55至17,600cP,还更优选600至17,600cP和最优选4,500至17,600cP,在5wt.%水溶液中使用模型RVFBrookfield粘度计测量(2号转子/旋转速度2rpm);400至4,000cP,更优选400至800cP或2,000至4,000cP,在2wt.%水溶液中使用所述粘度计测量(1或3号转子/旋转速度10rpm);或1,650至10,000cP,更优选1,650至5,500cP、5,500至7,500cP或7,500至10,000cP,在1wt.%水溶液中使用所述粘度计测量(2号转子/旋转速度2rpm)。[0072]优选地，所述聚氧化烯选自聚甲醛(polymethyleneoxide)、聚氧化乙烯和聚环氧[0073]优选地，相对于药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量为至少30wt.%。[0074]基于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量优选在30至80wt.%的范围内。优选地，基于药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量在50±20wt.%的范围内。优选地，基于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量在50±30wt.%、更优选50±27wt.%、还更优选50±24wt.%、又更优选50±21wt.%、甚至更优选50±18wt.%、和最优选50±15wt.%的范围内。[0075]所述聚氧化烯可以包含具有特定平均分子量的单一聚氧化烯或不同聚合物，例如两种、三种、四种或五种聚合物，例如同样化学性质但不同平均分子量的聚合物、不同化学性质但相同平均分子量的聚合物、或不同化学性质以及不同分子量的聚合物的混合物(共混物)。[0076]出于说明书的目的，烷撑二醇具有最多20,000g/mol的分子量，而聚氧化烯具有多于20,000g/mol的分子量。在优选的实施方案中，包含在药物剂型中的全部聚氧化烯的全部分子量的平均值为至少200,000g/mol。因此，当测定聚氧化烯的重均分子量时优选不考虑聚烷撑二醇(如果有的话)。[0077]在优选的实施方案中，聚氧化烯均匀地分布在根据本发明的药物剂型中。优选地，所述麻黄碱组分和聚氧化烯紧密地均匀地分布在药物剂型中从而所述药物剂型不含任何其中麻黄碱组分在不存在聚氧化烯下存在或者其中聚氧化烯在不存在麻黄碱组分下存在的部分。[0078]当膜包覆所述药物剂型时，所述聚氧化烯优选均匀地分布在药物剂型的芯中，即膜包衣优选不含聚氧化烯。然而，此类膜包衣当然可以包含一种或多种聚合物，其然而优选不同于包含在所述芯中的聚氧化烯。[0079]优选地，聚氧化烯与麻黄碱组分的相对重量比在5:1至1:4,更优选4.5:1至1:3.5,还更优选4:1至1:3,又更优选3.5:1至1:2.5,甚至更优选3:1至1:2,最优选2.5:1至1:1.5并特别是2:1至1:1的范围内。[0080]所述聚氧化烯可以与一种或多种不同聚合物组合，所述聚合物选自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯(poly(alk)acrylate)、聚(羟基脂肪酸),例如聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(Biopol⁶)、聚(羟基胺、聚丙交酯、聚缩醛(例如任选具有改性侧链的多糖)、聚丙交酯/乙酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二醇酯的嵌段聚合物(Polyactive⁸)、聚酐(Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物、和至少两种所述聚合物的混合物、或具有上述特征的其他聚合物。[0081]优选地，根据本发明的药物剂型包含抗氧化剂。优选地，所述抗氧化剂选自抗坏血酚的重量含量为大于0.2wt.%,更优选至少0.3wt.%或至少0.4wt.%,还更优选至少0.5wt.%或至少0.6wt.%,又更优选至少0.7wt.%或至少0.8wt.%,甚至更优选至少0.9wt.%或至少1.0wt.%,最优选至少1.1wt.%或至少1.2wt.%,和特别是至少1.3wt.%或至少1.4wt.%。[0083]优选地，基于所述药物剂型的总重量计，所述抗氧化剂的重量含量在1.00±量含量在1.5±0.6wt.%,更优选1.5±0.5wt.%,还更优选1.5±0.4wt.%,又更优选1.5±0.3wt.%,甚至更优选1.5±0.2wt.%和最优选1.5±0.1wt.%的范围内。[0084]优选地，麻黄碱组分与抗氧化剂优选α-生育酚的相对重量比在5:1至35:1的范围内或在7:1至33:1,更优选9:1至31:1,仍更优选11:1至29:1,又更优选13:1至27:1,甚至更优选15:1至25:1,最优选17:1至23:1和特别是19:1至21:1的范围内。现，包含较高含量的抗氧化剂特别是α-生育酚的药物剂型抑制麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱。此外，当设法通过二氯甲烷从剂型萃取麻黄碱或伪麻黄碱时，抗氧化剂，特别是α-生育酚的存在分别降低麻黄碱和伪麻黄碱的可萃取量。[0086]优选地，根据本发明的药物剂型包含纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素。所述纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素，不同于优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物和优选为聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂(其可以任选也包含在根据本发明的药物在优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含交联羧甲基纤维素，其从化学角度也可以视为纤维素醚。然而，由于交联羧甲基纤维素为交联的，出于说明书的目的，交联羧甲基上述物质的混合物。羟丙基甲基纤维素是特别优选的。[0088]优选地，相对于药物剂型的总重量计，纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素的重量含量在0.5至20wt.%的范围内或在1.0至15wt.%的范围内。[0089]优选地，在每种情况下，基于所述药物剂型的总重量计，所述纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素的重量含量在7.0±6.0wt.%,更优选7.0±5.0wt.%,还更优选7.0±4.0wt.%,仍更优选7.0±3.0wt.%,甚至更优选7.0±2.0wt.%和最优选7.0±1.0wt.%的范围内。[0090]在另一优选实施方案中，根据本发明的药物剂型不含此类纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素。[0091]优选地，麻黄碱组分与纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比在1:1至7.5:1,更优选1.5:1至7:1,仍更优选2:1至6.5:1,又更优选2.5:1至6:1,甚至更优选3:1至5.5:1,最优选3.5:1至5:1,和特别是4:1至4.5:1的范围内。[0092]在优选实施方案中，聚氧化烯与纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比在2.0:1至12:1,更优选3.0:1至11:1,仍更优选3.5:1至10:1,又更优选4.0:1至9.5:1,最优选4.5:1至8.0:1和特别是5.0:1至7.5:1的范围内。[0093]当根据本发明的药物剂型还包含交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠时，交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比优选在4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,仍更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。[0094]当根据本发明的药物剂型还包含粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷聚乙烯基吡咯烷酮与纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素的相对重量比优选在4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,仍更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。[0095]在优选的实施方案中，纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素，均匀地分布在根据本发明的药物剂型中。优选地，麻黄碱组分和纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素，紧密地均匀地分布在药物剂型中，从而所述药物剂型不含任何其中麻黄碱组分在不存在纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素下存在或者其中纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素在不存在麻黄碱组分下存在的部分。[0096]当膜包覆药物剂型时，纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素，优选均匀地分布在药物剂型的芯中。此类膜包衣还可以包含一种或多种聚合物，包括纤维素醚，其可以不同于包含在所述芯中优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚或可以相同。[0097]优选地，根据本发明的药物剂型包含交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。所述交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠，不同于优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚和优选为聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂(其可以任选地也包含在根据本发明的药物剂型中)。交联纤维素醚优选被视为根据本发明的“交联聚合[0098]优选地，所述交联聚合物选自交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素的盐、交联聚维酮和任何上述物质的混合物。[0099]优选地，相对于药物剂型的总重量计，所述交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的重量含量在1.0至15wt.%的范围内。[0100]当交联聚合物为非离子，例如交联羧甲基纤维素时，优选地至少一部分包含在阴离子交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的阴离子官能团例如羧酸根和/或磺酸根阴离子以中性形式存在，即它们不以它们的质子化形式存在，而是具有成离子官能团例如羧酸根和/或磺酸根阴离子为钠或钾阳离子的盐。[0101]在特别优选的实施方案中，所述交联聚合物为交联羧甲基纤维素或其生理学上可接受的盐。优选地，所述交联聚合物为交联羧甲基纤维素钠。优选地，所述交联羧甲基纤维素钠为根据专题著作E-09CroscarmelloseSodiumofUSP,优选2016版。[0102]交联羧甲基纤维素钠为通常在药物制剂中用作超崩解剂(superdisintegrant)的内部交联的羧甲基纤维素钠。交联会降低水溶解度，同时还使材料在水中溶胀和吸收其重量的很多倍。在大部分片剂一包括饭食补充品—中其目的为帮助片剂快速崩解在胃肠道中。交联羧甲基纤维素可以通过首先浸泡粗纤维素在氢氧化钠中，然后使该纤维素与单氯乙酸钠反应形成羧甲基纤维素钠制备。过量的单氯乙酸钠缓慢地水解成乙醇酸，乙醇酸催化交联以形成交联羧甲基纤维素钠。化学地，交联羧甲基纤维素钠为交联的部分0-(羧甲基化的)纤维素的钠盐。[0103]基于药物剂型的总重量计，交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的重量含量优选在1.0至35wt.%,更优选5.0至35wt.%,还更优选1.0至15wt.%的[0104]优选地，在各种情况下，基于药物剂型的总重量计，交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的重量含量在7.0±6.0wt.%,更优选7.0±5.0wt.%,还更优选7.0±4.0wt.%,又更优选7.0±3.0wt.%,甚至更优选7.0±2.0wt.%,和最优选7.0±[0105]交联的交联羧甲基纤维素与线性羟丙基甲基纤维素(根据本发明的纤维素醚)的比较表明在其他相同的条件下，在二氯甲烷、二乙醚和乙酸乙酯中在添加和不添加氢氧化钠的情况下，交联的交联羧甲基纤维素提供比线性羟丙基甲基纤维素更好的对抗溶剂萃取的能力。[0106]在另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型不含此类交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。[0107]在优选的实施方案中，聚氧化烯与交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比在2.0:1至12:1,更优选3.0:1至11:1,还更优选3.5:1至10:1,又更优选4.0:1至9.5:1,最优选4.5:1至8.0:1和特别地5.0:1至7.5:1的范围内。[0108]当根据本发明的药物剂型还包含纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素时，纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素与交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比在优选4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,还更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。[0109]当根据本发明的药物剂型还包含粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮时，粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮与交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的相对重量比优选在4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,还更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。[0110]在优选的实施方案中，交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠，均匀地分布在根据本发明的药物剂型中。优选地，麻黄碱组分和交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，紧密地均匀地分布在所述药物剂型中从而所述药物剂型不含任何其中麻黄碱组分在不存在交联聚合物下存在或者其中交联聚合物在不存在麻黄碱组分下存在的部分。[0111]当膜包覆药物剂型时，交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠优选均匀地分布在药物剂型的芯中，即膜包衣优选不含交联聚合物。然而，此类膜包衣当然可以包含一种或多种聚合物，然而其优选不同于包含在所述芯中的交联聚合物。[0112]优选地，根据本发明的药物剂型包含粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮。所述粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮，不同于优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚和优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物(其可以任选也包含在根据本发明的药物剂型中)。上述物质的混合物。聚乙烯基吡咯烷酮是特别优选的。[0114]优选地，相对于药物制剂的总重量计，粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在1.0至15wt.%的范围内。[0115]优选地，在各种情况下，基于药物剂型的总重量计，粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在7.0±6.0wt.%,更优选7.0±5.0wt.%,还更优选7.0±4.0wt.%,又更优选7.0±3.0wt.%,甚至更优选7.0±2.0wt.%,和最优选7.0±1.0wt.%的范围内。[0116]优选地，麻黄碱组分与粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在1:1至7.5:1,更优选1.5:1至7:1,还更优选2:1至6.5:1,又更优选2.5:1至6:1,甚至更优选3:1至5.5:1,最优选3.5:1至5:1,和特别是4:1至4.5:1的范围内。[0117]在另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型不含此类粘合剂。[0118]在优选的实施方案中，聚氧化烯与粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在2.0:1至12:1,更优选3.0:1至11:1,还更优选3.5:1至10:1,又更优选4.0:1至9.5:1,最优选4.5:1至8.0:1和特别是5.0:1至7.5:1的范围内。[0119]当根据本发明的药物剂型还包含纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素时，纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素与粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在优选4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,还更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。[0120]当根据本发明的药物制剂还包含交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠时，交联聚合物，优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比在优选4:1至1:4,更优选3.5:1至1:3.5,还更优选3:1至1:3,又更优选2.5:1至1:2.5,最优选2:1至1:2和特别是1.5:1至1:1.5的范围内。[0121]在优选的实施方案中，粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮，均匀地分布在根据本发明的药物剂型中。优选地，麻黄碱组分和粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮，紧密地均匀地分布在药物剂型中从而所述药物剂型不含任何其中麻黄碱组分在不存在粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮下存在或者其中粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮在不存在麻黄碱组分下存在的部[0122]当膜包覆药物剂型时，粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮优选均匀地分布在药物剂型的芯中，即膜包衣优选不含粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮。然而，此类膜包衣当然可能包含一种或多种聚合物，然而其优选不同于包含在所述芯中的优选为聚乙烯基吡咯烷酮的粘[0123]在优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含上文定义的优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚，但优选不是上文定义的优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物也不是上文定义的粘合剂。[0124]在另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含上文定义的优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物，但优选不是上文定义的优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚也不是上文定义的粘合剂。[0125]在又另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含上文定义的优选为聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂，但优选不是上文定义的优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚也不是上文定义的优选为交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的交联聚合物。[0126]在又另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含上文定义的纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素与上文定义的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的组合，但优选没有上文定义的粘合剂。[0127]在另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含上文定义的纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素与上文定义的粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的组合，但优选没有上文定令人惊讶地发现在标准条件下，与其他制剂相比，根据本发明的这种特别优选的药物剂型提供-在严苛条件下研磨之后获得的粗糙颗粒(88wt.%的粒度>1mm的材料，而其他制剂仅提供最多55wt.%的粒度>1mm的材料);-通过化学转化获得的低量脱氧麻黄碱；-可以在伏特加中萃取的低量伪麻黄碱；和-在进行或不进行采用氢氧化钠的先前处理下可以采用二乙醚或乙酸乙酯萃取的低量伪麻黄碱。[0128]在又另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含上文定义的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与上文定义的粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的组合，但优选没有上文定义的优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素醚。优选地，所述药物剂型另外包含升高量的抗氧化剂，优选α-生育酚。已经令人惊讶地他制剂相比，根据本发明的这种特别优选的药物剂型提供-在严苛条件下研磨之后获得的粗糙颗粒(88wt.%的粒度>1mm的材料，而其他制剂仅提供最多55wt.%的粒度>1mm的材-通过化学转化获得的低量脱氧麻黄碱；-可以在伏特加中萃取的低量伪麻黄碱；和-在进行或不进行采用氢氧化钠的先前处理下可以采用二乙醚或乙酸乙酯萃取的低量伪麻黄碱。[0129]在进一步优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含上文定义的纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素与上文定义的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与上文定义的粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮的组合。[0130]优选地，根据本发明的药物剂型包含与下述物质组合的上文定义的粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮：-或者上文定义的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；-或上文定义的纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素；[0131]已经令人惊讶地发现聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和交联羧甲基纤维素，特别是当彼此组合时，提供在研磨之后获得粗糙颗粒的药物剂型，如果药物剂型可以研磨的话。此外，当设法采用水和二乙醚从此类粗糙颗粒中萃取麻黄碱或伪麻黄碱时，形成稳定的乳液，即醚相没有与水相分离使得通过分液漏斗不能或至少很难萃取。[0132]此外，这表明聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)展现出在由试图从药物剂型中萃取麻黄碱或伪麻黄碱或试图将麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱的滥用者常规使用的那些溶剂中的某一溶解度。这导致获得期望的所得中间萃取物或所得产物的杂质，由此污染了中间萃取物或最终产物并分别阻止其进一步的滥用和给药。[0133]在优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型另外包含增塑剂，其优选选自聚烷[0134]优选地，基于药物剂型的总重量计，增塑剂的重量含量优选在10±9wt.%的范围内。优选地，基于药物剂型的总重量计，所述增塑剂的重量含量在10±8wt.%,更优选10±7wt.%,还更优选10±6wt.%,又更优选10±5wt.%,甚至更优选10±4wt.%,和最优选10±3wt.%的范围内。[0135]除了麻黄碱组分，任选存在的聚氧化烯，任选存在的抗氧化剂，任选存在的增塑剂，任选存在的纤维素醚优选羟丙基甲基纤维素，任选存在的交联聚合物优选交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠，和任选存在的粘合剂优选聚乙烯基吡咯烷酮之外，根据本发明的药物剂型可以进一步包含成分，例如一种或多种常规药物赋形剂，例如填充剂、助流[0136]根据本发明的药物剂型优选为口服药物剂型，特别是片剂。[0137]然而，还可以通过不同的途径给予药物剂型，并因此所述药物剂型可以或者适用[0138]在优选的实施方案中，所述药物剂型为多微粒，优选胶囊剂。在这些情况下，并非此类胶囊剂，而是包含在所述胶囊中的至少一部分颗粒具有至少300N的断裂强度。[0139]在另一优选的实施方案中，所述药物剂型为整料。优选地，所述药物剂型既不是膜形式也不是多微粒的。[0140]在优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型为圆形片剂。这个实施方案的片剂[0141]在另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型为椭圆形片剂。这个实施方案的片剂优选的纵向延伸(长度延伸)为约1mm至约30mm,特别是约2mm至约25mm,更特别是约的范围。[0142]根据本发明的药物剂型优选具有的重量为0.01至1.5g的范围，更优选0.05至1.2g的范围，还更优选0.1g至1.0g的范围，又更优选0.2g至0.9g的范围，和最优选0.25g至0.8g的范围。[0143]任选地，可以提供部分或完全地具有常规包衣的本发明的药物剂型。本发明的药物剂型优选为采用常规膜包衣组合物包覆的膜。[0145]合适的材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，例如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(EC)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP);聚(甲基)丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合[0146]在一个特别优选的实施方案中，包衣为水溶性的。在一个优选的实施方案中，包衣基于聚乙烯醇，例如部分水解的聚乙烯醇，并可以另外含有聚乙二醇，例如macrogol3350和/或颜料。在另一优选的实施方案中，包衣基于羟丙基甲基纤维素，优选具有3至15mPa·s的粘度的Hypromellose型2910。[0147]包衣可以耐胃液并根据释放环境的pH值溶解。通过这个包衣，能够确保根据本发明的药物剂型通过胃而不溶解并且活性成分仅在肠中释放。耐胃液的包衣优选在5至7.5的pH值下溶解。用于延迟释放活性成分和用于施加耐胃液的包衣的相应材料和方法是本领域技术人员已知的，例如从KurtH.Bauer,K.Lehmann,HermannP.Osterwald,Rothgang,Techniques,BiopharmaceuticalAspects,TestMethodsandRawMaterials",第1版，[0148]还可以施加包衣例如以改善药物剂型的美学效果和/或味道和可以吞噬它们的容易程度。包覆本发明的药物剂型还可以起到其他作用，例如改善稳定性和保质期。合适的包衣制剂包括成膜聚合物，例如聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素例如Hypromellose,增塑剂例衣溶剂为水和有机溶剂。有机溶剂的实例为醇，例如乙醇或异丙醇、酮，例如丙酮、或卤代烃，例如二氯甲烷。任选地，包衣可以容纳治疗有效量的一种或多种活性成分以提供所述麻黄碱组分的立即释放并因此提供由所述麻黄碱组分治疗的症状的立即缓解。本发明的包覆的药物剂型优选通过首先制备芯并随后使用常规技术例如包衣锅中包衣将所述芯包衣来[0149]根据本发明，麻黄碱组分优选嵌入包含聚氧化烯的可控释放的基质中。[0150]从口服药物剂型可控释放活性成分是本领域技术人员已知的。出于说明书的目[0151]可控或延长释放根据本发明优选理解为是指其中出于延长疗效的目的具有降低的摄入频率经相对长时间释放麻黄碱组分的释放方案。优选地，术语“延长释放”的含义是根据关于药物剂型的释放方案的命名法的欧洲指南(CHMP)。这特别适用于经口给药。表达“至少部分延迟或延长释放”根据本发明涵盖确保包含在其中的阿片类药物(A)改性释放的任何药物剂型。所述药物剂型优选包含包衣或非包衣的药物剂型，其通过特定方法或通过两种可能的选择的组合采用特定的辅助物质制备从而有目的地改变释放速率或释放位置。[0152]在根据本发明的药物剂型的情况下，可控释放形式的释放时间方案可以例如如下[0153]出于说明书的目的，“可控释放”优选是指其中活性成分经时间的释放由制剂的类型和组成控制的产品。出于说明书的目的，“延缓释放”优选是指其中活性成分的释放延迟有限的滞后时间，随后释放不受阻碍的产品。出于说明书的目的，“重复释放”优选是指最初释放第一部分活性成分，随后释放至少进一部分的活性成分的产品。出于说明书的目的，“延长释放”优选是指其中在给药之后活性成分从制剂释放的速率经时间已经降低，从而保持治疗活性，以降低毒性作用的产品，或出于一些其他治疗目的。出于说明书的目的，“持续释放”优选是指配制药物的方式，使得其经长时间稳定地释放到身体中，由此降低给药频率。为了进一步详细了解，可以例如参照K.H.Bauer,LehrbuchderPharmazeutischenTechnologie,第6版，WVGStuttgart,1999;和Eur.Ph。[0154]优选地，药物剂型在1小时后提供优选最多60%,更优选最多40%,又更优选最多30%,还更优选最多20%和最优选最多17%的麻黄碱组分的释放。在2小时之后，优选最多80%,更优选最多60%,又更优选最多50%,还更优选最多40%和最优选最多32%。在3小时之后，优选最多85%,更优选最多65%,又更优选最多55%,还更优选最多48%和最优选最多42%。在4小时之后，优选最多90%,更优选最多75%,又更优选最多65%,还更优选最多55%和最优选最多49%。在7小时之后，优选最多95%,更优选最多85%,又更优选最多80%,还更优选最多70%和最优选最多68%。在10小时之后，优选最多99%,更优选最多90%,又更优选最多88%,还更优选最多83%和最优选最多80%。在13小时之后，优选最多99%,更优选最多95%,又更优选最多93%,还更优选最多91%和最优选最多89%。[0155]在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型，其在如下体外条件下释放：在1小时之后至多40wt.%,在2小时之后至多55wt.%,在3小时之后至多70wt.%,和在4小时之后至多85wt.%的最初包含在药物剂型中的麻黄碱组分的总量。[0156]在另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型提供麻黄碱组分的立即释放。出于说明书的目的，立即释放优选是指在体外条件下在30分钟之后已经释放至少80wt.%的最初包含在药物剂型中的麻黄碱组分。部分包含麻黄碱的各颗粒，优选全部此类颗粒具有至少300N的断裂强度。[0158]提供药理学上有活性的成分的立即释放的防损坏多微粒药物剂型从现有技术，例[0159]合适的体外条件是技术人员已知的。在这方面，其可以是指例如Eur.Ph。优选地，在以下条件下测量释放方案：配备有沉锤、75rpm、37±5℃、900mL模拟肠液pH6.8(磷酸盐缓冲剂)或pH4.5的桨式装置。在优选的实施方案中，所述桨的旋转速度提高到100rpm。[0160]优选地，每日给予一次、每日给予两次或每日给予三次根据本发明使用的药物剂型。优选地，根据本发明的药物剂型用于治疗，其中每日一次、或每日两次或每日三次给予所述药物剂型。因此，在优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型适合每日给予一次。在另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型适合每日给予两次。在又另一优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型适合每日给予三次。[0161]出于说明书的目的，“每日两次”是指在各个给药之间相等或基本相等的时间间[0162]出于说明书的目的，“每日三次”是指在各个[0163]根据本发明的药物剂型具有至少300N,优选至少500N的断裂强度。当药物剂型为整料，例如片剂时，此类整料药物剂型具有至少300N的断裂强度。当药物剂型为多微粒，例如胶囊剂时，优选并非胶囊材料而是至少一部分包含在胶囊中的颗粒具有至少300N的断裂[0164]根据本发明的药物剂型优选为防损坏的。优选地，基于药物剂型的机械性能实现防损坏从而避免或至少基本上阻止粉碎。根据本发明，术语粉碎是指使用滥用者通常可获得的常规工具例如杵和臼、锤、槌或在用力下用于粉碎的其他常规工具进行的药物剂型的粉碎。因此，防损坏优选是指避免或至少基本上阻止使用常规工具进行的药物剂型的粉碎。[0165]优选地，根据本发明的药物剂型的机械性能，特别是其断裂强度，基本上依赖于聚氧化烯的存在和空间分布，不过其仅有的存在通常不足以实现所述性能。根据本发明的药物剂型的有利的机械性能可能不会通过制备药物剂型的常规方法通过简单地加工麻黄碱组分、聚氧化烯和任选地其他赋形剂自动地实现。实际上，必须选择用于制备的通常合适的装置并且必须调节关键的加工参数，特别是压力/力、温度和时间。因此，即使使用常规装置，一般必须施加工艺程序从而满足需要的标准。[0166]一般而言，可以获得展现出期望的性质的药物剂型，只要在制备药物剂型期间，合适的组分以合适的量暴露于足够的压力在足够的温度下持续足够的时间。[0167]因此，无论是否使用装置，必须施加工艺程序从而满足需要的标准。因此，断裂强度可与组成分开。[0168]根据本发明的药物剂型具有至少300N,优选至少500N,优选至少600N,更优选至少700N,还更优选至少800N,又更优选至少1000N,最优选至少1250N和特别是至少1500N的断裂强度。[0169]药物剂型的“断裂强度”(抗破碎性)是技术人员已知的。在这方面，其可以参考例如W.A.Ritschel,DieTablette,2.Auflage,EditioCantorVerlagLiebermannetal.,Pharmaceuticaldosageforms:TabHealthcare;第1版。[0170]出于说明书的目的，断裂强度优选定义为能够使药物剂型破裂所需要的力的值(=破裂力)。因此，出于说明书的目的，药物剂型优选在其破裂(即破裂成至少两个彼此分开的独立部分)时不展现出期望的断裂强度。在另一优选的实施方案中，然而，如果力降低在测量期间测量的最大力的25%(阈值)(参见下文),药物剂型视为破裂。[0171]根据本发明的药物剂型与常规药物剂型的区别在于，由于它们的断裂强度，它们不能通过采用常规工具例如杵和臼、锤、槌或用于粉碎的其他常规工具，特别是出于这个目放在合适介质中的麻黄碱组分。[0172]常规片剂通常具有在任何延伸方向远低于200N的断裂强度。可以根据