医院培训课件：《NVAF合并卒中患者抗凝治疗现状及挑战》

NVAF合并卒中患者抗凝治疗现状及挑战2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南2014中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南2020ESC房颤管理指南指南一致推荐

缺血性卒中/TIA合并房颤患者应行抗凝治疗JAmCollCardiol.

2014

Dec2;64(21):e1-76.

ChinJNeurol,April2015,Vol.48,No.4. 2020ESC指南中国心脏起搏与心电生理杂志,３２(４):315-366抗凝治疗是缺血性卒中/TIA合并房颤治疗的基石2018中国心房颤动：目前的认识和治疗建议我国房颤卒中二级预防抗凝率仅为10%左右IntJStroke.2013;8(3):150-154中国多中心(62家医院)前瞻性的注册研究(QUEST研究)，4782例急性缺血性卒中患者中，平均年龄70±12岁499例具有明确的房颤病史，其中抗凝药的总体使用率仅为20%。在卒中后3个月，抗凝药的使用率仅为13%，卒中后12个月，抗凝药的使用率为10%抗栓药物使用率（%）CNSRII研究：出院抗凝治疗比例仅为19.4%我国NVAF-STROKE患者

出院抗凝治疗率与美国存在很大差距Stroke.2016Feb;47(2)：464-70BMJ.2015Jul31;351:h3786.ChinaNationalStrokeRegistryII（CNSRII研究）共纳入2012-2013年间219个城市医院的1198例急性缺血性卒中合并非瓣膜性房颤患者，排除182例抗凝治疗禁忌症和64例院内死亡患者后，共952例。出院时，19.4%接受VKA治疗，59.9%单用抗血小板治疗，20.7%未接受任何抗栓治疗。2009至2011年间，美国共1487家医院参与GWTG-卒中项目（GetWithTheGuidelines），共纳入12552例房颤患者，因卒中发作入院前未曾接受过抗凝治疗，其中11039例（88%）出院时接受华法林治疗。PROSPER研究：出院抗凝率高达88%更大规模的最新数据，我国卒中合并房颤患者

二级预防抗凝率仅为2.2%AmJCardiol.2018Dec15;122(12)2055-2061基于CHSSS研究（2013~2014年期间，1,252,703名年龄在40岁以上的成年人）的数据，对中国缺血性卒中患者中房颤的患病率和抗凝药物使用情况进行了分析。抗凝治疗率男性女性城市农村40~4950~5960~6970~79≥80小学及以下中学/高中大学及以上未知5,588例（12%）缺血性卒中患者合并房颤（既往房颤史，新诊断），据此估算我国超过215万的缺血性卒中患者合并房颤。在缺血性卒中合并房颤患者中，仅有2.2%接受抗凝治疗，其中98.2%接受华法林治疗。为什么我国卒中合并房颤患者二级预防抗凝率如此低呢？我国目前NVAF二级预防存在的挑战房颤的筛查和诊断率低急性期如何启动抗凝治疗个体患者抗凝药物的选择123我国缺血性卒中合并AF诊断率显著低于

欧美和其他亚裔人群研究数据1.Neurology.2013Aug27;81(9):825-32.2.CerebrovascDis.2011;32(4):370-82.3.Stroke.2013Feb;44(2):469-76.4.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2005May;76(5):679-83.

加拿大2013n=10,528澳大利亚2011n=26,960美国2013n=147,780日本2005n=15,831台湾2010n=30,599中国2012n=13,616中国2010n=2283中国2013n=478212345678各国缺血性卒中合并AF的比例(%)欧美亚洲其他中国5.Circulation.2010Sep14;122(11):1116-23.6.CNSNeuroscience&Therapeutics18(2012)988–9937.IntJStroke.2013Apr;8(3):150-4

8.ClinExpPharmacolPhysiol.2010Aug;37(8):775-81.CRIST研究（中国急性缺血性卒中患者房颤筛查）

发现在卒中/TIA患者中合并房颤并非不常见BMCNeurology(2017)17:207研究发现如果进行系统筛查，1/5卒中与房颤相关。延长非入性心律监测对增加房颤的检出率至关重要！已知房颤（13.0%）;ECG诊断的新发房颤（3.5%）;6天Holter（4.4%）1556名卒中或TIA在卒中中心住院的患者

，其中1511例(缺血性卒中1441例

，TIA70例)纳入分析,平均年龄63岁，女性占33.1%。19.420.220.420.720.820.9缺血性卒中/TIA患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识，应重视对缺血性卒中／TIA患者的AF筛查中华内科杂志.2014;53(8):665-671I级推荐，A级证据：AF，包括阵发性AF，是缺血性卒中/TIA的重要病因。应重视对缺血性卒中／TIA患者的AF筛查，以对患者采取规范的二级预防措施国家卫生和计划生育委员会脑卒中医疗质量控制中心中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会2014年缺血性卒中／短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识如何提高卒中患者房颤检出率专家共识推荐从以下方面共同寻找相关证据中华内科杂志.2014;53(8):665-671筛查重点检测手段病史及体征既往病史起病经过临床症状心律心电检查12导联常规心电图24~72h连续心电监护24hHolter7d内重复心电图延长的holter或心电监护AF筛查评分STAF或LADS评分指南对卒中患者房颤筛查策略的推荐Stroke.2014;45(7):2160-236.中华神经科杂志.2015;48(4):258-73.中华内科杂志.2014;53(8):665-671.指南推荐内容推荐级别证据等级2014年AHA/ASA卒中二级预防指南1对于没有其他明显病因的急性缺血性卒中或TIA患者，在发病6个月内进行延长的心律监测（≈30天）是合理的IIaC2014年中国缺血性卒中和TIA二级预防指南2缺血性脑卒中或TIA患者，应尽可能接受24h的动态心电图检查。对于病因不明的患者，建议延长心电监测时间，以确定有无抗凝治疗指征IIB2014年缺血性卒中／短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识3

所有新发缺血性卒中／TIA患者，应常规进行针对AF的病史询问、体检和12导联心电图检查IA并尽可能开展至少24h的连续心电监护。I

B对于不明原因的缺血性卒中/TIA患者，或疑似心源性卒中而未发现心源性卒中证据者，推荐24hHolter心电监测IA我国专家推荐结合临床评分的筛查策略中华内科杂志.2014;53(8):665-671急性缺血性卒中/新发TIA病史询问、体查及NIHSS、头颅CT/MR（可包括MRA/CTA）12导联常规心电图；24~72h连续心电监护；头颅MRA/CTA、TCD、颈部血管彩超、经胸心脏彩超病因学分型、STAF及LADS评分24h-Holter、7d内重复ECG、经食道心脏超声检查延长Holter或延长的心电监护确认缺血性卒中/TIA合并AF不考虑缺血性卒中/TIA合并AF终止筛查AF（含pAF）证据未发现AF（含pAF）证据STAF≥5分或LADS≥4分；疑心源性卒中不明原因卒中STAF<5分或LADS<4分；确认其他非心源性病因AF（含pAF）证据未发现AF（含pAF）证据AF（含pAF）证据未发现AF（含pAF）证据缺血性卒中合并心房颤动的诊断流程无论是普通性筛查还是机会性筛查，

普通心电图的诊断率较低BMJ.2007;335(7616):383.一项纳入14802例患者的大规模临床试验，比较12导联心电图与常规方法筛查心电图的有效性。普遍性筛查：邀请所有65岁以上患者进行12导联心电图检查机会性筛查：对脉搏不规律的65岁以上就诊患者进行12导联心电图检查。荟萃分析显示，随心电监测时间的延长，

房颤检出率逐步提高（隐源性卒中）Stroke.2014;45_1186-1194.注：各种心脏监测技术的心房颤动（AF）检测。CE=心源性血栓；ILR=可植入式循环记录仪；TIA=短暂性脑缺血发作；TM=远程监测。卒中/TIA年龄监测时间隐源性631天任一651天Non-CE691天Non-CE701天任一651天任一72Non-CE，holter（-）677天Non-CE697天Non-CE723.1天Non-CE，holter（-）702.7天隐源性642.9天Non-CE，holter（-）6324天隐源性692天隐源性697天隐源性6914天隐源性6921天隐源性6621天隐源性6121天隐源性49430天隐源性6530天隐源性6313天隐源性5248天Non-CE73400天2019年ESOC大会：

植入式心电监测仪显著提高缺血性卒中患者AF检出率BuckB,etal.PresentedatESOC2019(ESOC19-2393).PERDIEM研究是一项前瞻性、随机、开放标签、实用性研究，纳入加拿大3家中心的300例排除已知房颤或其他已知心源性因素的缺血性卒中患者，随机分为体外心电监测仪(ELR，尽可能穿戴4周)和植入式心电监测仪(ILR)，随访12个月，主要终点为确诊房颤或高可能性房颤>2min4.7%15.3%5.3%20.7%检出率（%）RR=3.395%CI1.5-7.4P=0.0033RR=3.695%CI1.7-7.6P=0.0002未来可期，可穿戴智能设备将提高房颤筛查的便捷性房颤的筛查：小结我国缺血性卒中合并房颤并非不常见，需要提高对房颤的重视程度，加强筛查；根据指南对缺血性卒中/TIA患者进行常规心电图检查、尽可能开展24h心电监护，对于病因尚未明确的缺血性卒中/TIA患者进行更长程的心电监测，以筛查房颤、明确病因，有效治疗；未来植入式心电监测设备、可穿戴设备预期可提高房颤检出率、患者满意度和筛查的便捷性我国目前NVAF二级预防存在的挑战房颤的筛查和诊断率低急性期如何启动抗凝治疗个体患者抗凝药物的选择123RAF研究：AIS合并AF患者抗凝的启动时机Stroke.2015

Aug;46(8):2175-82.

患者特点接受抗凝未接受抗凝P中位年龄77(71-82)83(76-88)0.0001中位NIHSS评分6(3-12.5)11(4-18)0.0001纳入人群的梗死灶位置与面积分布小面积梗死317(41.3%)63(23.9%)0.0001中等面积梗死277(36.2%)91(34.6%)0.65大面积前段梗死130(17.0%)90(34.2%)0.001大面积后段梗死43(5.6%)16(6.0%)0.76与未接受抗凝患者相比，接受抗凝治疗的患者具有年龄较小、NIHSS评分较低、小面积梗死患者比例更高等特点卒中伴房颤患者n=1029抗凝剂组，n=766单独LMWH，n=113单独DOAC，n=93达比加群，n=55利伐沙班，n=30阿哌沙班，n=8抗血小板组，n=231未接受任何治疗，n=32单独VKAs，n=284LMWH-VKA，n=276LMWH，低分子肝素；DOAC直接口服抗凝药；VKAs，维生素K拮抗剂研究主要终点：卒中、TIA、症状性体循环栓塞、症状性脑出血和除外脑出血的大出血的复合终点RAF：卒中后第4-14天启用抗凝治疗降低卒中复发及出血事件，明显优于其他时间治疗启用抗凝治疗降低卒中后所有事件、缺血性事件及出血事件的最佳时间：4-14天卒中后天数卒中后天数卒中后天数所有终点事件缺血性事件(卒中/TIA/系统栓塞)症状性脑出血累积风险累积风险累积风险其他时间启用抗凝治疗4-14天启用抗凝治疗Stroke.2015

Aug;46(8):2175-82.

HR=0.53(0.30–0.93)HR=0.43(0.19–0.97)HR=0.39(0.12–1.19)在校正了年龄、性别、CHA2DS2-VASc、梗死面积、再灌注治疗、NIHSS评分等后，4-14天重启抗凝的患者主要终点事件显著低于其他时间重启抗凝的患者RAF-NOAC研究：急性卒中后14天内启动NOACs治疗，缺血性事件和出血性事件发生风险低终点事件发生率终点事件发生率缺血性事件终点出血性事件终点卒中后启动NOAC治疗时间(天)卒中后启动NOAC治疗时间(天)缺血性事件和出血性事件复合终点JAmHeartAssoc.2017;6:e007034.DOI:10.1161/JAHA.117.007034急性缺血性卒中伴房颤患者，2天内启用NOAC，卒中复发和大出血发生率复合终点发生率为12.4%，3-14天启用NOAC，复合终点发生率为2.1%，>14天启用NOAC，复合终点发生率为9.1%纳入1127例患者，其中达比加群381(33.8%)，利伐沙班366(32.5%)，阿哌沙班380(33.7%)探索急性缺血性卒中后NOAC起始时间的

真实世界研究作者样本量NIHSSDOACs起始时间90天TIA/卒中复发率90天症状性出血转化发生率90天全因死亡率Moroni(2018)*906(3-12)5（3-8）天1%03%Paciaroni(2017)#1161NADabi：8（3-14)天Riv：8（4-14）天Api：7（3-14）天2.6%1.6%2.3%Arihiro(2016)#4757.7±6.24(2-7)2.7%0.2%0.4%Gioia(2016)&602(0-4)3(1.5-6)3.3%01.7%Seiffge(2016)#1554(2-8)5(3-11)3.9%00.6%Cappellari(2016)#1478.2±6.63.3±1.900.7%0Monteagudo(2015)#50NA5(2-7)00NAShibazaki(2013)*413(1-9)2(1-6)000Overall21872-82.3%0.9%1.5%*回顾性研究，#前瞻性观察研究，&前瞻性开放标签单臂研究ThrombosisResearch172(2018)165–168目前的RCT研究：Triple-AXEL研究，轻度缺血性卒中早期使用利伐沙班无症状性颅内出血发生颅内出血/新发缺血灶（4wMRI）颅内出血/新发缺血灶（4wMRI）症状性颅内出血0症状性颅内出血0ARR0.97(0.79-1.18)一项韩国进行的多中心、前瞻性、开放标签盲终点、随机对照研究。共纳入195例轻度的房颤相关的缺血性卒中（平均NIHSS=2）患者，随机分为利伐沙班治疗组（10mg5天，后改为15/20mg）和华法林组（INR2-3），起病到随机的平均时间为2天。主要终点：4周后进行MRI检查新发的缺血灶或新发的颅内出血的复合终点JAMANeurol.2017;74(10):1206-12152018EHRA：卒中或颅内出血后启用抗凝治疗：

缺血性卒中后，抗凝的（重新）启动EurHeartJ.2018;39(16):1330-1393.TIA或脑卒中急性缺血性卒中TIA持续性轻度神经功能障碍持续性中度神经功能障碍持续性重度神经功能障碍无临床的恶化或改善在(重新)启动NOAC的24h内，以CT或MRI排除出血转化在(重新)启动NOAC的24h内，以CT或MRI排除出血转化卒中发生后≥3天，考虑(重新)启动NOAC#卒中发生后≥6-8天*，考虑(重新)启动NOAC卒中发生后≥12-14天*，考虑(重新)启动NOAC卒中发生后≥1天，考虑(重新)启动NOAC#*如果卒中复发风险很高(例如左心耳血栓),并且没有出血性转化(使用CT或MRI)，短期延迟(重新)启动NOAC；#没有可靠的证据;考虑将患者纳入正在进行的试验中；进行中的评估NVAF患者卒中后启动NOAC时间的RCT研究StudySampleSizeIntervention(Earlyinitiation)Control(lateinitiationEstimatedendofstudyOPTIMAS(NCT03759938)3478≤4daysafteracuteischaemicstroke7–14daysafteracuteischaemicstroke2021–22ELAN(NCT03148457)2000<48haftersymptomonset(minorandmoderatestroke)oratday6(±1day)aftersymptomonset(majorstroke)Currentrecommendations(ie,minorstrokeafterday3[±1day],moderatestrokeafterday6[±1day]andmajorstrokeafterday12[±2days])*Oct2021TIMING(NCT02961348)3000≤4daysafteracuteischaemicstroke5–10daysafteracuteischaemicstrokeDec2020START(NCT03021928)1500Time-to-treatmentdelayof3,6,10,or14daysformildormoderatestroke;6,10,14,or21daysforseverestrokeTime-to-treatmentdelayof3,6,10,or14daysformildormoderatestroke;6,10,14,or21daysforseverestrokeAug2021NCT0343323568Lowdoseofedoxaban(15or30mg)oncedailyfromDay2,thenstandarddoseofedoxaban(30or60mg)accordingto'3-6'rulethenstandarddoseofedoxaban(30or60mg)accordingto'3-6'rule.May2019急性期如何启动：小结对于急性期如何启动抗凝，既往观察性研究得出14天内重启抗凝治疗获益的结果，并为指南采用；利伐沙班既往真实世界研究也显示缺血性卒中急性期早期启动利伐沙班安全性良好；Triple-Axel研究是探讨轻度的房颤相关的缺血性卒中患者早期重启利伐沙班的方案，并证实其安全性；我国目前NVAF二级预防存在的挑战房颤的筛查和诊断率低急性期如何启动抗凝治疗个体患者抗凝药物的选择123NVAF合并缺血性卒中患者个体特征多样化PanY,etal.EurJNeurol.2018Aug;25(8):1041-1048.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2015;48(4):246-257.LiSY,etal.CNSNeurosciTher.

2012

Dec;18(12):988-93.肾功能不全合并基础疾病多吞咽障碍房颤合并缺血性卒中患者中重度肾功能不全的比例为24.5%1房颤合并缺血性卒中患者同时合并疾病多，使用多种药物比例高3卒中患者入院时约50%存在吞咽困难，3个月时仍有15%存在吞咽困难2中国国家卒中登记研究：

缺血性卒中+房颤患者合并肾功能不全比例高PanY,etal.EurJNeurol.2018Mar7.doi:10.1111/ene.13617.中国国家卒中登记研究(CNSR)：全国性、多中心、前瞻性注册研究，纳入9154例具有血清肌酐数据的缺血性卒中患者，评估在合并或未合并房颤的缺血性卒中患者中，肾功能不全与不良预后之间的相关性24.5%44.6%30.9%肾功能不全对于缺血性卒中合并房颤患者，

肾功能不全增加卒中复发、死亡和出血风险PanY,etal.EurJNeurol.2018Mar7.doi:10.1111/ene.13617.OlesenJBetal.NEnglJMed.2012;367(7):625–635.中国国家卒中登记研究(CNSR)：全国性、多中心、前瞻性注册研究，纳入9154例具有血清肌酐数据的缺血性卒中患者，评估在合并或未合并房颤的缺血性卒中患者中，肾功能不全与不良预后之间的相关性OR值1.291.86*1.0(参照)1.292.87#1.0(参照)对于缺血性卒中合并房颤患者，肾功能不全显著增加卒中复发和死亡风险*P=0.007；#P<0.001HR,1.3395%CI(1.16-1.53)P<0.001事件发生率(%/年)肾功能不全显著增加房颤患者出血风险大型丹麦队列研究：纳入132372例房颤患者，其中3587例伴非终末期CKD，评估非终末期CKD对血栓及出血事件的影响肾功能不全32PadriniR.EurJDrugMetabPharmacokinet.2019;44(1):1-12.JainN,etal.ClinJAmSocNephrol.2018May25.pii:CJN.02170218.肾脏清除率低的NOAC，

用于肾功能不全患者AUC的增加较不明显达比加群利伐沙班阿哌沙班艾多沙班经肾脏排泄率180%33%27%50%与正常肾功能相比，AUC的倍数2轻度肾功能不全1.51.41.21.3中度肾功能不全3.21.51.31.7重度肾功能不全6.31.61.41.7肾功能不全累积事件发生率(%)华法林利伐沙班利伐沙班15mg华法林(INR2-3)2.322.77HR0.84(95%CI0.57,1.23)存在风险的患者数利伐沙班

1434 122611031027806621 442275华法林

1439 126111401052832656455 272天事件发生率为每年事件发生百分比基于符合方案治疗人群KeithA.A.Fox,etaL.EuropeanHeartJournaL,2011中度肾功能不全患者数据(CrCL30–49mL/min)ROCKETAF肾功能不全亚组分析：

利伐沙班有效保护中度肾功能不全的NVAF患者肾功能不全中度肾功能不全：

利伐沙班较华法林显著减少致死性出血61%FoxKA,

PicciniJP,

WojdylaD,etal.EurHeartJ,

2011,32(19):2387-94.HR0.39(95%CI0.15-0.99)61%出血事件发生率（%/年）ROCKETAF纳入中度肾功能不全（CrCl30-49ml/min）患者中使用拜瑞妥®为15mg，患者数为1474例，华法林组患者1476例平均年龄79岁

ROCKETAF研究肾功能不全不同肾功能不全患者使用NOAC的剂量推荐Bid：每日2次；qd：每日1次中国心脏起搏与心电生理杂志.2018;32(4):315-368.肌酐清除率(CrCI，ml/min)达比加群利伐沙班阿哌沙班艾多沙班≥50110mgbid或150mgbid20mgqd5mgbid或2.5mgbid60mgqd或30mgqd30-49110mgbid15mgqd5mgbid或2.5mgbid30mgqd15-29不推荐15mgqd（慎用）2.5mgbid（慎用）30mgqd（慎用）<15透析或不透析不推荐不推荐不推荐不推荐肾功能不全神经科吞咽功能障碍患者比例高，

利伐沙班可碾碎服用或鼻饲给药，更适合使用碾碎服用3鼻饲3压碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时；体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管当确定胃管在胃内的位置后，也可将利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药在给予压碎的利伐沙班片剂后，应当立即通过肠内营养的方式给予食物对于不能整片吞服的患者，可在服药前将利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服在给予压碎的利伐沙班片剂后，应立即进食1.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2015;48(4):246-257.2.GeorgeBP,etal.Neurology.2014;83(10):874-82.3.利伐沙班产品说明书吞咽障碍卒中患者入院时约50%存在吞咽困难，3个月时仍有15%存在吞咽困难1对于缺血性卒中患者，伴房颤者需鼻饲比例显著高于非房颤者2给药方案重要吗?

AF患者非常喜欢每日1次的抗凝治疗

7.680.711.710.880.58.711.974.313.8785.77.480.415.93.78212.65.4231210245230222

患者对抗凝给药方案的偏好(%)odbid不确定/拒绝回答总计总体而言，81%的患者喜欢每日1次抗凝剂

欧洲房颤患者调查:1507例AF患者ZamoranoJLetal,presentedatESC2012;BakhaiAetal,BMCCardiovascDisord2013;13:108–117合并基础疾病多NOAC治疗的依从性

处方的药物通常不会按预期剂量服用

治疗依从性

患者自报调查(N=266)服用OAC每日1次服用OAC每日2次27%73%达比加群30%70%阿哌沙班86%14%华法林94%6%利伐沙班AndradeJGetal,CanJCardiol.2016;32(6):747-53.合并基础疾病多利伐沙班每日1次，每次1片，口服更简便1.利伐沙班片产品说明书2.达比加群酯胶囊产品说明书3.华法林钠片产品说明书利伐沙班片达比加群酯胶囊华法林钠片每日1次，1片/次每日2次，1粒/次每日1次，N片/次合并基础疾病多NVAF合并卒中患者伴动脉粥样硬化的比例高KimYD,etal.Stroke.2011;42(4):930-4.29.6%70.4%47.6%33.8%18.6%单纯颅内动脉狭窄单纯颅外动脉狭窄颅内/颅外动脉狭窄NVAF合并卒中患者伴脑动脉粥样硬化狭窄的比例达29.6%Yonsei卒中注册研究是一项回顾性研究，连续性纳入780例NVAF合并卒中患者，采用数字减影血管造影(DSA)、MR血管造影或CT血管造影评价脑动脉粥样硬化情况合并基础疾病多动脉粥样硬化与房颤：

两种紧密联系、错综复杂的疾病，如何抗栓治疗？WilleitK,etal.Atherosclerosis.2014Apr;233(2):679-81.JolobeOM.AmJMed.2014Aug;127(8):e39.动脉粥样硬化性疾病患者通常需要抗血小板治疗，高危房颤患者需要抗凝治疗，动脉粥样硬化性疾病与房颤合并存在时，如何抗栓治疗？合并基础疾病多PIONEERAF-PCI研究设计由医生在随机前确定计划DAPT时间(1,