药物合成考试题与答案

药物合成考试题与答案一、命名题（每题3分，共15分）1.写出以下化合物的系统命名（IUPAC）：2.写出以下化合物的通用名及类别：3.写出以下化合物的系统命名：4.写出以下化合物的通用名：5.写出以下化合物的系统命名：二、完成反应式（每题5分，共25分）1.写出以下反应的主要产物及反应条件：2.写出以下反应的关键试剂及产物结构：3.写出以下反应的机理中间体及最终产物：4.写出以下反应的试剂组合及产物结构：5.写出以下反应的主产物及立体化学特征：三、合成路线设计（每题15分，共45分）1.以甲苯和丙二酸二乙酯为原料，设计非甾体抗炎药布洛芬（Ibuprofen）的合成路线（需注明各步反应类型、试剂及关键中间体）。2.以邻硝基苯酚和氯乙酸为原料，设计抗癫痫药卡马西平（Carbamazepine）关键中间体2-硝基苯氧乙酸的合成路线（需考虑区域选择性及反应条件控制）。3.以3-羟基吡啶和溴代乙醛缩二乙醇为原料，设计质子泵抑制剂奥美拉唑（Omeprazole）中间体2-(3-羟基吡啶-2-基)乙醛缩二乙醇的合成路线（需说明羟基保护策略及脱保护条件）。四、机理分析题（每题10分，共20分）1.解释青霉素G在弱酸性条件下发生分子内重排生成青霉二酸的反应机理（需用箭头标出电子转移方向，写出关键中间体）。2.阐述钯催化Suzuki偶联反应的催化循环过程（需说明氧化加成、转金属化、还原消除三个关键步骤及钯的氧化态变化）。药物合成考试答案一、命名题答案1.2-异丙基-5-乙氧基吡啶-3-甲酸（解析：吡啶环编号从含取代基的最小位开始，3位羧基为优先官能团，2位异丙基，5位乙氧基）。2.氨苄西林（Ampicillin），β-内酰胺类抗生素（解析：结构特征为β-内酰胺-氢化噻嗪双环，7位侧链含苯甘氨酸氨基）。3.2-乙氧羰基-3-异丙氧羰基-4-硝基-1,4-二氢-6-甲基吡啶（解析：1,4-二氢吡啶为母核，2、3位为酯基，4位硝基，6位甲基）。4.奥美拉唑（Omeprazole）（解析：苯并咪唑环与吡啶亚砜侧链为其特征结构）。5.顺-1-羟基-4-叔丁基环己烷-2-丙酸（解析：环己烷为母核，1位羟基，4位叔丁基（体积大，优先为低位），2位丙酸（顺式构型））。二、完成反应式答案1.产物：N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺（对羟基苯甲酰苯胺）；反应条件：吡啶作溶剂，室温搅拌（解析：苯甲酰氯与对氨基苯酚发生酰胺化反应，吡啶中和生成的HCl，避免氨基质子化失活）。2.产物：3-甲基-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡喃-5(4H)-酮；关键试剂：无额外催化剂（Diels-Alder反应为[4+2]环加成，呋喃作为双烯体，丙烯醛作为亲双烯体，生成内型（endo）产物为主）。3.中间体：环己叉丙二酸二乙酯（烯醇式中间体）；最终产物：2-环己亚甲基丙二酸二乙酯（解析：Knoevenagel缩合中，哌啶作为碱催化环己酮与丙二酸二乙酯脱水缩合，生成α,β-不饱和酯）。4.第一步：对硝基甲苯+Fe/HCl（或SnCl₂）→对氨基甲苯（还原硝基为氨基）；第二步：对氨基甲苯+多聚甲醛/甲酸（Leuckart反应）→对氨基苯甲醇（解析：羟甲基化需在酸性条件下通过亚胺中间体水解生成醇）。5.产物：(S)-2-丁醇；立体化学特征：构型翻转（Walden翻转）（解析：SN2反应中，OH⁻从溴的背面进攻，导致手性碳构型反转）。三、合成路线设计答案1.布洛芬合成路线-步骤1：甲苯与乙酰氯发生傅-克酰基化反应，试剂：AlCl₃/二氯甲烷，0℃，生成对甲基苯乙酮（区域选择性：甲基为邻对位定位基，酰基化主要生成对位产物）。-步骤2：对甲基苯乙酮与溴素发生α-溴代反应，试剂：Br₂/冰醋酸，室温，生成2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮（羰基α位氢活泼，溴代生成α-溴酮）。-步骤3：2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮与丙二酸二乙酯发生亲核取代（SN2），试剂：乙醇钠/乙醇，加热，生成2-(4-甲基苯甲酰甲基)丙二酸二乙酯（溴被丙二酸二乙酯的碳负离子取代）。-步骤4：水解脱羧反应，试剂：NaOH水溶液回流，然后酸化加热（脱羧），生成2-(4-甲基苯基)丙酸（丙二酸二乙酯水解为二酸，加热脱羧生成单羧酸）。-步骤5：还原羰基为亚甲基，试剂：Zn-Hg/浓HCl（Clemmensen还原），回流，生成2-(4-异丁基苯基)丙酸（即布洛芬）（解析：通过逆合成分析，布洛芬可拆解为异丁基苯乙酸结构，通过丙二酸二乙酯法构建羧酸侧链）。2.2-硝基苯氧乙酸合成路线-步骤1：邻硝基苯酚的酚羟基活化，试剂：NaOH水溶液（pH=10-11），生成邻硝基苯酚钠（酚羟基在碱性条件下转化为酚氧负离子，增强亲核性）。-步骤2：亲核取代反应，邻硝基苯酚钠与氯乙酸发生SN2反应，试剂：氯乙酸/水，60℃搅拌，生成2-硝基苯氧乙酸钠（酚氧负离子进攻氯乙酸的α-碳，取代Cl⁻）。-步骤3：酸化处理，试剂：稀盐酸调节pH至2-3，过滤干燥，得到2-硝基苯氧乙酸（解析：需控制pH避免邻硝基苯酚钠水解，氯乙酸在弱碱性条件下以氯乙酸根形式存在，与酚氧负离子反应的区域选择性由酚氧负离子的邻位硝基（吸电子）增强其亲核性，确保O-烷基化而非C-烷基化）。3.奥美拉唑中间体合成路线-步骤1：羟基保护，3-羟基吡啶与叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl）反应，试剂：咪唑/DMF，室温，生成3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶（TBS保护酚羟基，避免后续反应中羟基参与）。-步骤2：亲核取代反应，3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶与溴代乙醛缩二乙醇反应，试剂：NaH/THF，0℃→室温，生成2-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)乙醛缩二乙醇（吡啶2位氢在强碱（NaH）作用下生成碳负离子，进攻溴代乙醛缩二乙醇的α-碳）。-步骤3：脱保护反应，试剂：四丁基氟化铵（TBAF）/THF，室温，生成2-(3-羟基吡啶-2-基)乙醛缩二乙醇（TBS基团在氟离子作用下脱除，恢复羟基）（解析：羟基保护是关键，避免吡啶环上的亲核取代反应中羟基被氧化或参与副反应，TBS保护基对碱稳定，脱保护条件温和，适用于含杂环的敏感分子）。四、机理分析题答案1.青霉素G弱酸性重排机理-步骤1：青霉素G的β-内酰胺环在弱酸性条件下（pH4-5），羰基氧质子化，增强C-N键的极性（电子转移：H⁺进攻羰基O，形成氧鎓离子）。-步骤2：噻唑环上的硫原子（具孤对电子）作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环的C=O碳，形成五元环中间体（电子转移：S→C=O的C，同时C-N键断裂，N带负电荷）。-步骤3：中间体水解，水分子进攻硫鎓离子的C，导致环开环，生成青霉二酸（电子转移：H₂O的O→C，S-O键断裂，最终形成羧基和羟基）（解析：β-内酰胺环的张力及硫原子的邻位参与是重排的关键，弱酸性条件避免β-内酰胺直接水解为青霉酸）。2.Suzuki偶联催化循环-氧化加成：零价钯（Pd⁰）与芳基卤（Ar-X）发生氧化加成，生成二价钯中间体（Ar-Pd(II)-X）（电子转移：Pd的d轨道与Ar-X的σ轨道重叠，X⁻离去，Pd氧化态从0→+2）。-转金属化：有机硼试剂（Ar'-B(OH)₂）在碱（如K₂CO₃）作用下生成硼酸盐（Ar'-B(OH)₃⁻），与Ar-Pd(II)-X发生配体交换