2025年大学《资源化学》专业题库- 药物化学中的合成方法研究

2025年大学《资源化学》专业题库——药物化学中的合成方法研究考试时间：______分钟总分：______分姓名：______一、简述逆合成分析在药物合成路线设计中的核心作用。请举例说明如何运用一种典型的断裂方式（如亲核取代、消除、加成、重排等）对一个简单的目标分子进行逆合成分析，确定至少两个关键中间体。二、比较亲核芳香取代反应中，SNAr（亲核芳香取代）、electrophilicaromaticsubstitution（亲电芳香取代）和Metal-catalyzedcross-coupling（金属催化的交叉偶联，如Suzuki-Miyaura偶联）三种主要引入官能团（如-OH,-NH2,-CN）的方法。请从反应机理、反应条件（试剂、溶剂、温度）、底物范围、区域选择性和立体选择性等方面进行对比。三、某药物分子结构中存在一个手性中心，请设计至少两种不同的合成策略来制备该手性中心，要求分别说明每种策略所依据的立体化学控制原理（如手性催化剂、手性辅基、不对称诱导等），并简述其优缺点。四、以天然产物中的一种简单生物碱（如咖啡因或麻黄碱）为例，设计一条合理的化学合成路线。要求：1.写出目标分子的结构简式。2.设计合成路线，至少包含三个关键反应步骤，并写出每个步骤的主要产物结构简式。3.简要说明选择这些反应步骤的理由，并考虑合成效率和产物纯化问题。五、在药物合成方法研究中，绿色化学原则具有重要意义。请阐述原子经济性、使用可再生的起始原料、选择环境友好的溶剂和催化剂、以及原子转移反应（ATR）等绿色化学原则是如何应用于或改进药物合成方法的？请结合具体的化学反应实例进行说明。六、假设要利用一种廉价、丰富的生物质衍生的平台化合物（如糠醛或甘油）作为起始原料，设计合成一个包含苯环和含氮官能团（如酰胺基或胺基）的药物分子片段。请画出该生物质衍生的平台化合物结构，并设计一条包含至少两步关键转化步骤的合成路线，要求路线尽可能简洁、高效，并说明每步转化的依据。七、在药物合成过程中，保护基的引入和去除是常用的技术。请列举三种常用的羟基保护基和三种常用的氨基保护基，并分别说明它们各自的适用条件（如对酸、碱、氧化剂的稳定性）和去除条件。请简要说明在什么情况下需要使用保护基，并举例说明一个需要使用保护基的合成场景。试卷答案一、逆合成分析是药物合成路线设计的核心思维方法，它通过从目标分子出发，逆向推导出关键中间体和起始原料，从而规划出合成路径。其作用在于能够系统化地分析合成问题，明确关键转化步骤，评估合成可行性，并指导选择最优合成策略。例如，对于一个含有酯基（R-COO-R'）和醇羟基（R'-OH）的目标分子，可以通过以下两种典型的断裂方式进行逆合成分析：1.断裂酯键：将酯基视为由酰基（R-CO-）和烷氧基（-OR'）通过酯键连接而成。逆向断裂酯键，得到关键中间体酰基化合物（R-CO-）和烷氧基负离子（RO-）作为下一轮合成的亲核试剂。进一步逆合成酰基化合物，可能得到羧酸（R-COOH）或其活性等价物（如酰氯R-COCl），以及RO-的来源（如ROH或RONa）。最终起始原料可能是羧酸/酰氯、醇/酚和一种碱（用于促进酯化或中和碱）。2.断裂醇羟基：将醇羟基视为由亚甲基（-CH2-）和羟基（-OH）通过单键连接而成。逆向断裂C-O单键，得到关键中间体烯烃（-CH=CH-或更复杂的烯烃结构）和一个羟基负离子（-O-）作为亲核试剂。进一步逆合成烯烃，可能需要考虑其来源（如Wittig反应、E消除等）。-O-的来源可以是卤代烃（ROH+Nu-）或过氧化物等。最终起始原料可能是合适的烯烃前体、卤代烃或醇，以及亲核试剂和合适的反应条件。二、亲核芳香取代（SNAr）、亲电芳香取代（ElectrophilicAromaticSubstitution,EAS）和金属催化的交叉偶联（Metal-catalyzedcross-coupling,如Suzuki-Miyaura偶联）是引入官能团到芳环的三大主要方法，其比较如下：*反应机理：*SNAr：通过亲核试剂直接取代芳环上的离去基团（如卤原子、硝基），属于亲核取代反应类型。*EAS：芳环上的电子通过给电子基团活化，亲电试剂进攻芳环，随后失去质子恢复芳香性，属于亲电取代反应类型。*交叉偶联：通常涉及一个有机卤代物或烯烃等作为底物，与另一个亲核试剂（如硼酸、烷基锂等）在金属催化剂（如Pd）存在下发生共价键的形成，实现官能团（如羟基、氨基）的引入。*反应条件：*SNAr：通常需要强碱性亲核试剂，反应条件较温和（室温至低温），溶剂常为极性非质子溶剂（如DMF,DMSO）。*EAS：条件取决于取代基和亲电试剂，通常需要加热，溶剂选择多样，可根据反应选择性进行调节。*交叉偶联：需要特定的金属催化剂（如Pd(PPh3)4,Pd(dppf)Cl2）、配体、合适的碱和溶剂（如THF,toluene），通常需要加热或惰性气氛，对底物适用范围有特定要求。*底物范围：*SNAr：主要限于富电子芳环（如苯胺、噻吩），对单取代或缺电子芳环效果差。*EAS：底物范围广，包括苯及其衍生物，但选择性控制是关键。*交叉偶联：底物范围非常广泛，包括烯烃、芳基卤代物、硼酸等，是构建碳-碳键和碳-杂原子键的有力工具，尤其适用于难以通过传统方法引入的官能团。*区域选择性：*SNAr：高度依赖于离去基团的邻位、对位directingeffect。*EAS：受给电子基和吸电子基的directingeffect共同影响。*交叉偶联：通常对区域选择性要求不高，除非底物本身具有强directingeffect。*立体选择性：*SNAr：可发生反式选择性（TsO-进攻间位）。*EAS：可发生邻位选择性（如Friedel-Crafts酰基化）。*交叉偶联：Suzuki偶联通常具有优异的立体选择性，能很好地传递手性。三、设计合成手性中心的策略主要有以下两种：1.不对称催化加成/氧化等反应：利用手性催化剂或手性辅基，在加成反应（如不对称氢化、不对称烯烃加成）、氧化反应（如不对称氧化）等过程中引入手性中心。例如，利用手性膦配体催化烯烃与手性亚胺的立体选择性加成（如Box-Lee反应），或利用手性催化剂进行不对称烯烃氢化。原理：手性催化剂或辅基能够诱导反应底物或中间体发生构象或空间选择，使得最终产物获得特定的立体化学构型。优点：通常步骤较少，原子经济性高，适用于多种底物。缺点：对催化剂的制备和催化效率要求高，成本可能较高，有时选择性控制难度大。2.手性拆分或外消旋化-拆分：如果有外消旋体或非对映异构体可用，可以通过化学或生物方法进行拆分，得到单一对映异构体。或者，将一个手性前体转化为外消旋体，然后通过化学方法选择性地破坏其中一个对映异构体，再进行还原等步骤得到目标手性化合物。原理：利用手性选择性试剂与外消旋体中非对映异构体之间的差异反应，实现分离。优点：可以利用现成的或易制备的外消旋体，有时比全合成经济。缺点：拆分过程可能步骤多、产率低，手性引入步骤可能需要特殊条件或试剂。四、以咖啡因为例（结构简式：）```N/\CH3-C-CH2-OCH3|CH3```设计合成路线：1.结构简式：见上。2.合成路线：*步骤一：从乙苯出发，经Friedel-Crafts酰基化（催化剂AlCl3）引入苯环，得到苯乙酸乙酯。```CH3-CH=CH2+PhCOOH--(AlCl3)-->CH3-CH2-COOCH2-Ph```*步骤二：苯乙酸乙酯与氰化钠（NaCN）在醇溶液中发生SNAr反应，取代酯基，得到苯乙腈。```CH3-CH2-COOCH2-Ph+NaCN--(EtOH)-->CH3-CH2-CN-Ph+CH3COONa```*步骤三：苯乙腈经催化氢化（如H2/Pd-C），将腈基还原为甲基，得到咖啡因的关键中间体，N-甲基苯乙胺。```CH3-CH2-CN-Ph+H2--(Pd-C)-->CH3-CH2-CH2-NH-Ph```*关键转化步骤示意：*酰基化->酯基->腈基*腈基->甲基胺基3.理由：该路线利用了苯乙酸乙酯和苯乙腈这两个相对容易得到的原料，通过经典的有机转化步骤（酰基化、SNAr、还原）逐步构建目标分子的骨架。Friedel-Crafts反应引入苯环，SNAr引入氰基，氢化引入胺基。路线步骤适中，反应条件相对温和，是合成咖啡因的经典方法之一。需要考虑的合成效率问题主要是Friedel-Crafts反应的选择性问题，可能需要控制反应条件或后续纯化以获得高产率的邻位产物。产物纯化主要通过蒸馏或重结晶实现。五、绿色化学原则在药物合成方法研究中的应用主要体现在以下几个方面，并结合实例说明：*原子经济性：优先选择生成最少副产物的反应，如使用取代反应（如偶联反应）代替加成-消除或重排等产生副产物的反应。实例：Suzuki-Miyaura偶联反应将芳基硼酸或其衍生物与卤代芳烃或烯烃在钯催化下直接偶联成芳基-芳基或芳基-烯基键，原子经济性接近100%。*使用可再生的起始原料：利用生物质资源（如植物、微生物发酵产物）或通过催化转化将廉价、丰富的非可再生资源（如化石燃料衍生物）转化为药物合成中间体或原料。实例：利用糠醛通过催化氢化或氧化还原异构化等步骤转化为2-糠醇或2-呋喃甲醇，再进一步转化为具有手性中心的α-羟基酸或胺类，这些是重要的药物分子构建模块。*选择环境友好的溶剂和催化剂：使用水、乙醇、超临界流体等绿色溶剂替代传统有机溶剂（如二氯甲烷、四氢呋喃）。使用可回收、低毒或无机的催化剂，或开发酶催化方法。实例：水相中的酶催化反应（如脂肪酶催化酯化或转酯化）条件温和，环境友好，且具有区域和立体选择性。使用固定化酶或无机纳米催化剂可以减少有机溶剂的使用和催化剂的消耗。*原子转移反应（ATR）：设计反应使得一个原子从一个分子迁移到另一个分子，同时不产生废弃物，实现原子的循环利用。实例：在某些交叉偶联反应中，一个碳-碳键或碳-杂原子键的形成伴随着另一个类似键的断裂，实现了碳原子的转移。六、以糠醛为例（结构简式：）```O//\CH-CH2-CHO```设计合成路线（目标片段含苯环和酰胺基）：1.平台化合物结构：见上。2.合成路线：*步骤一：糠醛在酸性条件下发生羟醛缩合反应，与自身或其衍生物缩合，生成含有六元环醛（如2,5-呋喃二甲醛）或含有双键的中间体（如2-呋喃丙烯醛）。以生成2,5-呋喃二甲醛为例。```OOO//\//\//\CH-CHO+H+--(酸催化)-->CH-CH=CH-CHO||OO```*步骤二：2-呋喃丙烯醛与格氏试剂（如R'-MgBr，R'为烷基或芳基）反应，加成到双键上，得到含有手性中心的2-呋喃丙醇衍生物。以R'为苄基为例，得到(2S,3S)-2-苄氧基-3-呋喃丙醇。```OOO//\//\//\CH-CH=CH-CHO+PhMgBr-->CH-CH(O-Ph)-CH(OH)-CH2-CHO||OO```*步骤三：(2S,3S)-2-苄氧基-3-呋喃丙醇在酸性条件下发生分子内缩合，醛基与醇羟基缩合，脱去一分子水，得到含有酰胺键和苯环的中间体（如5-苄氧基-2-呋喃甲酰胺）。```OOOO//\//\//\//\CH-CH(O-Ph)-CH(OH)-CH2-CHO+H+-->CH-CH(O-Ph)-C(=O)-NH-CH2-CH2-CHO|O```（注意：此步缩合可能需要特定条件，此处为示意）*关键转化步骤示意：*糠醛->双键醛*双键醛->含手性中心醇（格氏反应）*醇->酰胺（分子内缩合）3.依据：该路线利用了糠醛的双醛或可进行羟醛缩合的特点，构建了含有双键和手性中心的中间体。通过格氏反应引入长碳链或芳环（此处为苄基），并通过分子内缩合引入酰胺键，同时连接了呋喃环和苯环结构。路线利用了平台化合物的优势，步骤清晰，符合从简单原料构建复杂药物片段的策略。选择糠醛作为起始原料符合利用可再生资源的原则。七、常用的羟基保护基和氨基保护基及其适用条件和去除条件：*羟基保护基：*乙酰基（Acetyl,-COCH3）：适用条件：对酸和碱相对稳定。去除条件：用强碱（如NaOH,KOH水溶液或醇溶液）水解。*三甲基硅基（TMS,-SiMe3）：