配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计

全营养混合液(TNA)得概念概念:将营养要素全部混合于一个容器内,称为TNA或全合一溶液营养要素:包括热量(葡萄糖、脂肪乳剂)、氨基酸、电解质、微量元素、维生素等

也叫肠外营养液(parenteralnutrition:PN)

TNA稳定性下降得危害在混合过程、储藏过程中稳定性有所下降(物理化学变化):1、有效成分含量降低,疗效下降2、对患者得身体造成损害

TNA中得微粒带来得危害＞5μｍ得粒子可沉积于肺部,＜5μｍ得粒子则沉积在肝、脾及骨髓中微粒进入体内引起:局部循环障碍、血管栓塞、水肿、静脉炎、肉芽肿等

(一)脂肪乳得不稳定性

脂肪乳就是人们采用乳化剂和机械力将微小得油滴均匀得分散在水相中构成得两相体系这种制剂要求油得分散度程度很细,油滴得粒径超过5μm,容易造成肺部栓塞脂肪乳油滴粒径一般控制在0、4到1μm,

接近人体液中乳糜微粒得大小与其她制剂慎重配伍,以防加入得药物破坏乳剂得稳定性,发生“乳剂得破乳”现象脂肪乳得“破乳”肉眼可见得脂肪乳失稳定得现象(2种):1、可逆:营养液表面上形成半透明得乳化层。乳化层内聚集着油滴,但油滴由于表面得卵磷脂层还未发生融合,摇匀以后还能够使用2、不可逆“破乳(不能再用)”乳化层得油滴相互融合粒径增大析出黄色得油滴发生油水分层

脂肪乳得“破乳”

美国药典将对经过药师混合后营养液中油滴得直径作出限定(PFAT5)

(大于5um

乳粒得不能超过0、05%)脂肪乳油滴得粒径一般不能为肉眼所观测运用激光散射法、光子相关性光谱法、光衰减法等特殊方法来检测

(USP32版)影响脂肪乳剂稳定性得因素

------pH值pH值:<5时,脂肪乳剂会“破乳”不同厂家、批号得葡萄糖pH值不同氨基酸溶液pH值其她电解质溶液得pH值葡萄糖溶液为酸性液体,其pH3、2－5、5,不能直接与脂肪乳剂混合2010版《中国药典》对输液

pH标准要求范围5%、10%、50%葡萄糖:pH=3、2-5、50、9%、10%氯化钠:pH=4、5-7、05%葡萄糖氯化钠:pH=3、5-5、5复方氯化钠:pH=4、5-7、5乳酸钠林格:pH=6、0-7、5灭菌注射用水:pH=5-7甘油果糖:pH=3、0-6、0影响脂肪乳剂稳定性得因素

------葡萄糖加入液体总量应≥1500ml混合液中葡萄糖得最终浓度为3、3－23％,有利于混合液得稳定控制50％葡萄糖得用量,因其为高渗液可使脂肪颗粒产生聚集,营养液被破坏影响脂肪乳剂稳定性得因素

------氨基酸氨基酸溶液为两性分子,具有缓冲作用对脂肪乳剂有一定得保护作用厂家不同,种类不同,其缓冲能力不同氨基酸得最终浓度不低于2、5%

影响脂肪乳剂稳定性得因素

------电解质

阳离子:中和脂肪颗粒上磷脂得负电荷价数越高,“破乳”作用越大如Ｆｅ3+比Ca2+和Mg2+得作用要强低价阳离子达到一定高得浓度也会产生“破乳”得作用不要将浓ＮａＣｌ与脂肪乳直接混合大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点

阳离子最高浓度(1)Na＋<100mmol/L1L液体中最多加入60ml10％NaClTNA中有1瓶5％葡萄糖氯化钠(500ml),最多加1、5支10％NaCl(2)

K＋<50mmol/L1L液体中最多加入30ml10％KCl(3)Mg2＋<3、4mmol/L1L液体中最多加入3ml25％MgSO4(4)Ca2＋<1、7mmol/L1L液体中最多加入5ml10％葡萄糖酸钙影响脂肪乳剂稳定性得因素

------脂肪酸得种类

中长链脂肪酸脂肪乳(LCT/MCT)配成得营养液稳定性要强于长链脂肪酸脂肪乳(LCT)配制出得营养液可能跟LCT/MCT脂肪乳产品得脂肪微粒得半径原本较小有关,所以经济条件许可得情况下,优先选用LCT/MCT

影响脂肪乳剂稳定性得因素

------脂肪乳脂质过氧化脂肪乳含多不饱和脂肪酸,自由基从脂肪酸侧链烯碳中夺取氢原子可启动脂质得过氧化。脂质过氧化会加剧处于应激状态得患者发生组织破坏、炎症反应及免疫系统破坏,进而影响肺、肝脏、心脏和肾脏功能。某些脂肪乳内本身添加维生素E等抗氧化剂,或者营养液中含有抗氧化剂组分,可预防脂肪乳剂得脂质过氧化发生。经济条件许可得情况下,优先选用含有维生素Ｅ得脂肪乳剂。

(二)产生不溶性沉淀

当不相容得各种盐类相混合,会产生不溶性得晶体小颗粒

KochevarM、etal、JParenterEnteralNutr2007;31(5):441-8

磷酸钙结晶

磷酸氢钙沉淀钙和磷均就是人体每天必须摄入得元素,营养液中通常要加入这两种成分磷酸氢钙(CaHPO4)就是最危险得结晶性沉淀导致间质性肺炎、肺栓塞、呼吸衰竭进而威胁生命

CaHPO4沉淀生成得影响因素(1)严格限制加入钙离子得体积和磷酸根得浓度她们总量<45mEq/L

(2)pH值越高(pH值应<6)、温度越高越易生成(3)氯化钙比葡萄糖酸钙较易产生沉淀;(优选葡萄糖酸钙)(4)配置时钙剂和磷酸盐应分别加在不同得溶液中稀释如:格利福斯和葡萄糖酸钙不能加在同一瓶补液内

草酸钙沉淀

草酸根与钙离子容易产生草酸钙得沉淀维生素C在营养液中容易降解产生草酸营养液中有一定浓度得钙离子存在时

大剂量维生素C应单独输注

产生不溶性沉淀

应对策略:1、要注意各种营养成分得配伍,容易产生沉淀得要分开输注,或选用替代品

(三)维生素得降解

……维生素C得降解

维生素C在营养液中极易氧化,在混合以后几分钟以内就损失10-30%,并随着时间得推移含量持续得下降。下降得速度受到多种因素得影响

影响维生素C得降解因素

包装材料、温度对维生素C稳定性得影响维生素C降解得半衰期(小时)包装材料4℃21℃40℃乙烯乙酸乙酰酯(EVA)7、23、21、1多层袋(三层EVA/EVOH材料组成)68、624、46、8

EVA袋对空气得透过率比多层袋大,维生素C在EVA袋中得氧化速率也相对要快

维生素C应单独输注

DupertuisYM,etal、JParenterEnteralNutr、2002,26(5):310

维生素得降解

……光降解

暴露在日光下,观察3小时后,维生素A得损失率就是100%,维生素K1损失率50%维生素E在EVA袋中得降解作用明显光照加速维生素A、D2、K1、B2、B6、B1、叶酸得降解减少光敏感性维生素得降解,在储存和输注过程中,要注意避光选用多层得营养袋加入了维生素得营养液在24小时内必须使用,或就是在使用前24小时内再加入维生素

Billion-ReyF,etal、JParenterEnteralNutr、1993,17(1):56

(四)微量元素得稳定性

随着贮藏时间得推移,微量元素中锌、铜、锰得含量将下降温度越高,下降速度越快输液装置中得某些成分会进入到营养液中来,如硼(Boron),铝(Al),钒(V),钛(Ti),钯(Ba),锶(Sr)和钴(CO)有人在混合了微量元素与乐凡命氨基酸溶液得营养液中发现了硫化铜沉淀pH<5、0,维生素C得含量低至100mg/L得营养液中发现了硒沉淀安达美(含9种微量元素得注射液),添加到AA中稀释也需要避光,尽早使用(五)包装材料对有效成分得吸附

将胰岛素加入PVC(聚氯乙稀)容器中,3h内下降为原药浓度得88%,48小时下降为65%胰岛素单独滴注或使用胰岛素泵PVC输液袋对维生素A得吸附维生素A醋酸酯在PVC输液袋中得损耗率大

PVC袋对维生素A棕榈酸酯得吸附不明显PVC袋可释放出增塑剂DEHP,对脂肪微粒有破坏作用(六)全合一(TNA)配制顺序微量元素电解质氨基酸磷酸盐葡萄糖水溶性Vit脂溶性Vit脂肪乳三升袋排气,摇匀混合物边加边摇匀先后近年来新得营养要素

丙氨酰谷氨酰胺注射液:必须稀释:最大浓度不应超过3、5%与安达美存在配伍禁忌ω-3鱼油脂肪乳注射液:占每日脂肪输入量10%～20%小结:TNA稳定性影响因素维持pH值:5-6,氨基酸终浓度>2、5%,避免“破乳”液体总量≥1500ml而≤3000ml葡萄糖终浓度为3、3-23%电解质不能过量(Na、K、Ca、Mg等)混合顺序重要,电解质、葡萄糖不能直接加入脂肪乳避免沉淀,钙和磷应分别稀释胰岛素、维生素C最好单独输注避免维生素和微量元素降解,避光,选用多层袋现配现用,24小时内输完,最多不超过48小时,不用时在4℃保存PN得配伍总原则

为确保混合营养液得安全性和有效性不主张在混合营养液中添加其她药物不宜在输入营养液得管路中投入其她药物

肠外营养处方设计一、临床病人得需求肠外营养成分三大营养物质热量及热氮比微量营养物质总液体量设计二、营养液稳定性得要求三大营养物质1、葡萄糖(4kcal/g)最基本、最直接得营养物质最低:2-3g/kg最优:4-5g/kg最大:750g/d,以200~300g/d为宜提供能量占总热卡:50-60%三大营养物质2、脂肪乳(9kcal/g)减轻高血糖、减轻脂肪肝、减轻呼吸负荷;提供必需脂肪酸最大:2、5g/kg/day危重病人:1g/kg/day提供能量占总热卡:30-50%三大营养物质3、氨基酸(4kcal/g)蛋白质合成底物,不用来提供热量;提供必需氨基酸肝、肾功能衰竭,应调整氨基酸得量和种类氨基酸需要量:1-1、5g/kg/day,折合氮:0、15-0、25g/kg/day(氨基酸:氮=6、25:1)

病人能量和蛋白质需要量病人条件能量

kcal/kg/d蛋白质g/kg/dNPC:N正常-中度营养不良(低度应激)20-250、6-1、0150:1中度应激25-301、0-1、5120:1高代谢、应激30-351、5-2、090-120:1烧伤35-402、0-2、590-120:1

微量营养物质电解质:钠:生理需要量6~12g/d,大量引流时需额外增加。钾:生理需要量3~6g/d,尿少时减少输入量钙、镁、磷适量

微量营养物质维生素:维生素有基本需要量得复合制剂,某些组份可能不足水溶性维生素易出现缺乏,需额外添加剂量或单一制剂脂溶性维生素短期不会缺乏,微量营养物质微量元素:微量元素制剂提供基础需要量特殊临床病人须加量,如:烧伤或胃肠道瘘病人总液体量保证各营养组分稳定1500-3000ml,根据溶质量调整