棕榈酸帕利哌酮注射液治疗精神分裂症

棕榈酸帕利哌酮注射液治疗精神分裂症

目录1．作用机制 摘要棕榈酸帕利哌酮注射液是一种被我国批准用于精神分裂症的急性期和维持期治疗的长效注射抗精神病药物，具有安全有效、提高依从性、预防复发等优点[1-2]。本文就棕榈酸帕利哌酮注射液治疗精神分裂症的作用机制、适用人群、临床效应、经济价值就行综述。关键词：棕榈酸帕利哌酮;精神分裂症;抗精神病药;长效注射液;精神分裂症是一组复杂的慢性复发性重型精神疾病，多起病于青少年，以明显的阳性症状、阴性症状、精神运动性障碍及现实检验能力严重受损为特征的一组精神障碍。精神分裂症患者大多呈现慢性病程，病情易迁移或反复发作，患者生活质量和社会功能明显损害，需要长期的抗精神病药治疗控制症状防止复发[3-4]。然而，目前临床研究显示口服抗精神病药物的治疗不依从较为常见[5]，患者自行停药后病情反复从而导致症状的复发，它是目前使治疗困难的最大问题之一。目前，临床使用长效注射制剂，与每日口服给药治疗方式相比，用药频率明显减少，可减轻患者因多次服药所产生的病耻感和监护人的监督成本，提高患者的依从性[4]。其疗效确实，使用方便，如果适当地给予药物，维持稳定的血浆药物浓度，患者不需每日服药，依从性就会有很大改善，临床疗效也会得到提高，而且医生也可立即识别患者的不遵从性。每月一次棕榈酸帕利哌酮（PP1M）作为第2代抗精神病药帕利哌酮的长效注射制剂，已在我国、美国和欧盟等用于精神分裂症的治疗用药，该药适用于精神分裂症的全程治疗，既适用于维持用药以预防复发，也适用于急性期治疗以控制精神症状[2]。此外，每3个月一次棕榈酸帕利培酮(PP3M)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于精神分裂症的长期维持治疗[6]。现结合近几年文献，就棕榈酸帕利哌酮注射液治疗精神分裂症的作用机制、适用人群、临床效应、经济价值进行综述。1．作用机制与利培酮相比，帕利哌酮是纳米晶体的水溶液。药物的不同之处在于9位的羟基，这意味着帕利培酮的化学成分是9-OH利培酮。利培酮不具有羟基(-OH)，可用于脂肪酸酯的合成。帕利哌酮的化学结构和羟基的存在使它可以作为脂肪酸酯-棕榈酸使用[7]。棕榈酸帕利哌酮注射液一旦肌肉注射，纳米晶体就会慢慢溶解。它们随后被水解成帕利培酮，然后扩散到循环系统。帕利哌酮是一种比利培酮更弱的5－羟色胺（5-HT）2A拮抗剂，导致5-HT2A/D2的亲和力比更低，本品作为较强的多巴胺受体拮抗剂和5－羟色胺2A受体联合拮抗来达到控制精神病性症状的作用[8]。与利培酮类似，帕利哌酮是一种强肾上腺素受体拮抗剂，可用于改善精神分裂症患者的情感症状。在三角肌处，首次注射150mg，间隔7天，再次注射100mg，导致药物的治疗水平迅速达到，在达到稳定的精神状态后，之后用药只需一个月注射一次，剂量可根据个体在75-150mg范围内选择。在一些国家，可以获得为期3个月的配方[7]。利培酮与细胞色素P4502D6同工酶在肝脏中被7和9位点的羟基化和n-氧化脱烷基化强烈代谢;帕利培酮的代谢程度要低得多（大约60%的药物通过肾脏以不变的形式排出）;通过阻断或诱导细胞色素P450活性的药物可以显著改变利培酮的代谢，这反过来表明——在临床实践中得到证实——利培酮具有显著的相互作用特性，例如与卡马西平、SSRI;帕利培酮具有低风险(但不是零)的药物-药物相互作用，这取决于细胞色素P450的活性[7]。2．适用人群精神分裂症患者的治疗护理依从性和自我照顾的能力较差，且疾病具有复发性和长期性的特点。同时，由于精神分裂症患者长期需要服用抗精神病药物，无法清晰地表达其认知经验，增加了治疗和护理工作的难度，不利于患者的康复[9]。同时，保持治疗的连续性对精神分裂症患者的长期积极预后至关重要。药物治疗不依从和有症状的复发加重了与这种疾病相关的疾病负担。在慢性疾病状态下，药物依从性通常随着给药频率的降低而改善。长效注射抗精神病药物的研发是为了改善患者的预后，其次是改善药物依从性[6]。长效针剂棕榈酸帕利哌酮，单药治疗不仅在急性期快速起效，而且在维持期具有持续疗效以及预防复发等优势[4]，可使下列几类患者获的更大利益。2．1早期精神分裂症患者在精神分裂症患者中，首发精神病发作后的前5年是有效干预的关键时期，越来越多的证据表明，复发事件可能导致大脑的不利变化，治疗效果往往随着复发次数增多而减少。因此，在精神分裂症早期阶段通过持续的抗精神病治疗持续控制症状是维持患者功能的重要因素。KarimahS[11]等对双盲(DB)、随机、安慰剂对照、复发预防研究进行后分析，评估临床试验中每3个月一次帕利培酮棕榈酸酯(PP3M)对早期精神分裂症成年患者亚群(持续时间≤5年)的疗效。得出结论:与安慰剂相比，PP3M降低了早期精神分裂症患者的复发风险，并保持了症状和功能的改善。因此，对于处于疾病早期(诊断≤5年)，复发次数较少(一般小于3次)，社会功能保存尚可的患者，如果针对其使用棕榈酸帕利哌酮，将有助于降低疾病的复发率，能使其社会功能长时间保持在较高的水平，有望获得更好的预后[1]。首发患者在精神分裂症患者中属于比较特殊的一类人群，在这一人群中使用棕榈酸帕利哌酮可以帮助患者在关键时期保持持续的症状控制，复发可能是破坏性的，但也可能是可以避免的[11]。每年的药房费用与将最近复发的非坚持医疗补助计划的患者从口服第二代抗精神病药到注射棕榈酸帕利哌酮，可通过降低复发率和相关的医疗成本来抵消，较早使用棕榈酸帕利哌酮预计将产生更大的成本节约[12]。所以使用长效针剂对于首次发病的患者的获益是明显的，但这些患者对治疗的敏感性也更大，需要医生在使用长效针剂的过程中注意剂量范围以及预防和治疗不良反应。2．2急性发作的精神分裂症患者据估计，85%的精神分裂症患者在急性发作后一年内会复发。每一次复发都有加大治疗难度以及恶化预后的可能，这就是为什么预防复发是精神分裂症治疗的主要目标之一[6]。棕榈酸帕利哌酮能够快速起效，可在短期内有效控制患者的急性期症状，与口服药物相当[1];陈杰等观察棕榈酸帕利哌酮对比口服利培酮口服液治疗急性期精神分裂症的临床疗效、社会功能恢复及安全性。得出结论棕榈酸帕利哌酮治疗急性期精神分裂症疗效较好，起效较快，社会功能改善明显，且药物不良反应发生率低，耐受性好[13]。独特用药方式不仅可以降低监管护理成本，而且能保证发作时无自知力患者保持稳定的血药浓度。长效注射剂棕榈酸帕利哌酮，可以有效提高患者及其家属的依从性，有利于预防维持期复发，同时也具有其他长效注射剂所不具备的特点，在急性期能迅速发挥作用，使其在两个时期（急性期、维持期）的无缝连接治疗模式成为可能。因此，它反映了从急性期开始考虑患者长期治疗方案以防止复发的目标。2．3复发风险较高的精神分裂症患者(有中断或不持续药物治疗的病史或可能的患者)目前精神分裂症的主要治疗方法为药物治疗，包括口服及肌注长效针剂。但每日服药方式相对频繁及患者对疾病的羞耻感等因素致患者服药依从性和临床疗效相对较差，甚至在用药最初几周内依从性减低至35%[14]。长效针剂因其只需每月一次肌注便可维持稳定的血药浓度，且患者服药依从性显著提高，为患有精神分裂症的患者提供了宝贵的治疗可能性。临床显著的帕利培酮血清水平已经存在后，第一次注射，从注射部位释放的药物持续长达4个月[7]，在预防复发方面比口服药更有优势，CharmiPatel[15]等在美国的精神分裂症患者中，将患者从口服利培酮或口服帕利培酮切换到每月一次的帕利培酮棕榈酸酯研究发现在改用每月一次的棕榈酸帕利培酮后，与更换前相比，患者特定的身体和精神疾病的诊断索赔的可能性降低、药物的依从性提高和医疗资源利用降低。使用棕榈酸帕利哌酮后药房成本的增加被医疗成本的降低所抵消，这表明棕榈酸帕利哌酮改善了身体和精神疾病相关的结果和依从性，减少了住院和急诊室就诊，同时保持成本中性。每月一次的棕榈酸酯帕利培酮，这样的配方被认为可以提高依从性，因为它们的药动学半衰期很长，给药频率有限，并且增加了与卫生保健提供者的接触。目前的治疗指南推荐第二代长效注射治疗用于治疗反复不坚持药物治疗或频繁复发的患者，以及预防未来的不坚持和复发[12]。2．4对生活质量、恢复社会功能要求较高的精神分裂症患者一些研究使用了患者水平的临床试验来预测住院时间超过18个月的情况，证明当患者从口服抗精神病药物切换到棕榈酸帕利哌酮或每3个月一次棕榈酸帕利哌酮时，精神病学和所有原因相关的住院治疗显著减少[12]。棕榈酸帕利哌酮具有有效控制症状、不良反应(如EPS、代谢综合征等)较小和改善患者的社会功能等优势。因此对于患者回归社会具有良好的促进作用。张文静等在探讨棕榈酸帕利哌酮长效针剂对大学生精神分裂症患者的疗效和安全性中发现能棕榈酸帕利哌酮长效针剂通过明显减少用药频率、减轻大学生患者服药所产生的病耻感和监护人监督成本，提高患者的依从性，从而明显改善大学生精神分裂症患者的特异性症状，恢复其社会功能，可以用于大学生精神分裂症患者的长期院外治疗[10]。影响患者重返社会的主要原因是对患精神疾病的羞耻、繁忙的工作不能兼顾服药等（学生、工薪阶级），长效针剂独特给药方式，可帮助患者解决繁忙而不能维持用药以及保护其隐私，得到患者的青睐，有利于患者的长期治疗和预后。3.临床效应临床效应使棕榈酸帕利哌酮成为短期和长期治疗精神分裂症的有效选择。一项研究[16]认为棕榈酸帕利培酮是短期治疗精神分裂症的强有力的治疗选择:治疗引起的变化的数据，特别是在阳性与阴性症状量表（PANSS）、临床总体印象评分-严重度（CGI-S）和社会绩效量表（PSP）评分上显示出良好的疗效。关于长期使用，现有资料表明，棕榈酸帕利培酮不仅可以维持治疗急性期观察到的改善，而且还可以使症状严重程度和个人及社会功能的进一步得到改善[16]。徐晓津[17]等在中国人群中开展了一项随机为期1年的临床研究，比较利培酮片剂和棕榈酸帕利哌酮长效针剂疗效。196例精神分裂症患者随机分为棕榈酸帕利哌酮组（观察组）和利培酮片组（对照组）各９８例，分别于治疗前、治疗８周末和治疗１年后测评人际和社会能力表(PSP)、阳性和阴性症状量表(PANSS)，检测２组患者空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、皮质醇(COR)和血清泌乳素(PRL)水平，进行不良反应症状量表(TESS)、用药满意度问卷调查(MSQ)评定，结果表明与治疗前比较、治疗后８周末、１年后２组的PANSS和TESS评分均显著改善,且观察组改善优于对照组(F=8.025、8.169Ｐ均＝0.000)；对照组血糖、血脂水平显著升高(Ｐ<0.01)而观察组无显著变化(Ｐ>0.05)对照组血清COP水平显著降低PRL水平显著升高(Ｐ<0.01)而观察组COR、PRL水平均较对照组显著降低(Ｐ<0.01)PSP和MSQ评分显著升高(F=220.485/612.846，P均=0.000)，因此，长期应用棕榈酸帕利哌酮可以有效地调节患者的内分泌代谢,改善精神分裂症患者的神经症状优于利培酮,可提高患者的人际和社会能力。周华[18]等在中国人群中开展了一项为期24周的临床研究，比较棕榈酸帕利哌酮与奥氮平疗效、对血清催乳素(PRL)水平及体质量的影响。96例患者随机分配成棕榈酸帕利哌酮注射液（研究组、47例)和奥氮平（对照组、49例)，分别于治疗前、治疗4、8、12、24周末进行阳性与阴性症状评定量表(PANSS)、临床总体印象量表(CGI)、治疗中出现的症状量表(TESS)评定，同时检测血清PRL水平及体质量。结果表明治疗后两组PANSS、CGI评分较治疗前显著降低(P＜0.05或P＜0.01)，但两组间差异无统计学意义;治疗后两组血清PRL水平及体质量较治疗前显著增加，且对照组明显高于研究组(P＜0.01或P＜0.05)。得出结论:棕榈酸帕利哌酮对精神分裂症患者疗效与奥氮平相当，短期应用对血清PRL水平及体质量的影响低于奥氮平。4.经济价值何兆宇[19]等探讨棕榈酸帕利哌酮注射液与帕利哌酮缓释片分别治疗精神分裂症的疗效及经济学价值。在重庆市精神卫生中心中选取2O15年1月一2016年9月收治的精神分裂症患者开展一项为期12个月、棕榈酸帕利哌酮注射液与帕利哌酮缓释片对照研究。84例患者随机数字表法分为棕榈酸帕利哌酮注射液组（观察组、40例）和帕利哌酮缓释片（对照组、44例）。分别于治疗前及治疗后第1、2、3、6、9、12月末，采用阳性与阴性症状量表(PANSS)评定两组患者的疗效；比较两组患者不良反应发生情况的差异；采用药物经济学方法进行成本-效果分析。结果：治疗第9、12个月末，观察组患者的PANSS评分明显低于对照组，差异有极显著统计学意义(P<0.01)；观察组患者的总有效率明显高于对照组，观察组患者的总费用及成本效果比明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。结论：相比于帕利哌酮缓释片，棕榈酸帕利哌酮注射液治疗精神分裂症的1年期疗效显著，经济学价值高。棕榈酸帕利培酮从药理学和临床角度来看，它具有某些重要的特征，使该药物有别于其他抗精神病药物，也有别于那些长效注射形式的药物。考虑到药物的吸收，稳定血清药物水平的时间，口服药物的需要和给药的频率，棕榈酸帕利哌酮可以成为许多精神分裂症患者的有价值的选择。与安慰剂相比，帕利哌酮每3个月给药一次(即一年4次)的新配方也被证明在延长精神分裂症复发期方面有效几年来，对长效非典型抗精神病药物(LAI)使用的药物经济学方面进行了分析，在瑞典、德国、挪威、捷克共和国进行比较，帕利培酮棕榈酸盐优于其他长效第二代抗精神病药[7]。棕榈酸帕利培酮耐受性良好，显示锥体外系副作用或体重增加的患者比例较低。用药方便(每月一次)，用药后第1天临床效果明显，与利培酮LAI或奥氮平LAI相比，帕利培酮棕榈酸盐治疗具有良好的药效学经济指标[7]。5.结论精神分裂症的早期发作及其慢性发展病程，给患者、照护者、支付者和社会带来巨大负担[12]。棕榈酸帕利哌酮良好的药效学经济指标和低倾向的不良事件，症状缓解、阳性和阴性症状的减少表明了治疗的稳定性。此外，功能缓解，给药频率的减少，给予患者自由度的同时减轻护理方面的负担，代表了重要的医疗决定因素，增强治疗连续性的前景。这些信息可以潜在地影响临床医生对治疗选择、临床反应和常规护理的判断，进而给出优于患者的选择。综上所述，棕榈酸帕利哌酮是一种有价值的抗精神病，值得考虑在精神分裂症的长期管理中发挥更广泛的作用;它的效用不应局限于依从性差或口服抗精神病药物失败的患者[20]。参考文献：[1]张鸿燕,黄继忠,司天梅,舒良,郝伟,梅其一,赵靖平,于欣,张明园.棕榈酸帕利哌酮临床使用指导意见[J].中国新药杂志,2014,23(12):1410-1417.[2]殷莉,黄秀梅,黄颐.棕榈酸帕利哌酮注射液治疗精神分裂症的研究进展[J].华西药学杂志,2016,31(03):324-326.[3]许梦蓓,单纯烁,郑国庆.精神疾病治疗进展（一）：精神分裂症.医药导报,2017,36(10):1133-1137.[4]中华医学会精神病学分会.精神分裂症防治指南[M].2版.2015.[5]陈丽君,周群,谭俊华.院外精神分裂症患者服药依从性影响因素分析.临床精神医学杂志,2019,29(5):339-340.[6]LopezA,ReyJ.Roleofpaliperidonepalmitate3-monthlyinthemanagementofschizophrenia:insightsfromclinicalpractice.NeuropsychiatrDisTreat.2019;15:449‐456.Published2019Feb11.doi:10.2147/NDT.S140383[7]JaremaM,BieńkowskiP,HeitzmanJ,ParnowskiT,RybakowskiJ.Paliperidonepalmitate:effectiveness,safety,andtheusefortreatmentofschizophrenia.Palmitynianpaliperidonu:skuteczność,bezpieczeństwostosowaniaimiejscewleczeniuschizofrenii.PsychiatrPol.2017;51(1):7‐21.doi:10.12740/PP/64581[8]李凌光,李总领,孙健,杨富强,郑志卫.棕榈酸帕利哌酮合成工艺优化.浙江化工,2019,50(6):20-23.[9]李水兰.早期干预对精神分裂症住院患者康复影响的分析.医学理论与实践,2019,32(7):1085-1087.[10]张文静,李晶.棕榈酸帕利酮长效针剂治疗大学生精神分裂症患者的疗效.神经损伤与功能重建,2016,11(5):421-423.[11]BellLynumKS,TurkozI,KimE.Paliperidonepalmitateonce-every-3-monthsinadultswithearlyillnessschizophrenia.EarlyIntervPsychiatry.2019;13(3):667‐672.doi:10.1111/eip.12685[12]ElKhouryAC,PilonD,MorrisonL,etal.ProjectingtheLong-TermEconomicImpactofOnce-MonthlyPaliperidonePalmitateVersusOralAtypicalAntipsychoticsinMedicaidPatientswithSchizophrenia.JManagCareSpecPharm.2020;26(2):176‐185.doi:10.18553/jmcp.2020.26.2.176[13]陈杰,宋立平,胡晓华.棕榈酸帕利哌酮注射剂与利培酮口服液治疗急性期精神分裂症的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2017,33(04):308-311.[14]刘洁,白录东.棕榈酸帕利哌酮对急性期精神分裂症患者疗效、安全性及社会功能的影响.精神医学杂志,2018,31(1):42-44.[15]PatelC,EmondB,LafeuilleMH,etal.R