制药工艺在线封闭式取样系统-征求意见稿

制药工艺在线封闭式取样系统本文件给出了制药工艺中在线封闭式取样系统相关产品的生产及技术要求。本文件适用于制药工艺中在线封闭式取样系统相关产品的生产、性能验证及质量控制。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T2828.1计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划GB3100-93国际单位制及其应用GB/T14486-2008塑料模塑件尺寸公差GB/T150.4-2024压力容器--制造、检验和验收《中华人民共和国药典》2025年版四部（通则0401，紫外-可见分光光度法；通则0903，不溶性微粒检查法；通则0904，可见异物检查法第一法（灯检法通则1101，无菌检查法；通则1105，非无菌产品微生物限度检查法；通则1143，细菌内毒素检查法）《国外一次性技术及法规汇编》T_SHBX003－2023制药工艺一次性聚合物组件可提取物技术规程T_SHBX011-2021生物工艺用高阻隔耐穿刺塑料多层膜ISO11137-2Sterilizationofhealthcareproducts–Radiation–Part2:EstablishingthesterilizationdoseUSP<87>BiologicalReactivityTests,InVitro体外生物反应性测试USP<88>BiologicalReactivityTests,InVivo体内生物反应性测试]USP<661>Containers–Plastics塑料容器测试3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1在线封闭式取样系统In-processClosedSamplingSystem本文件所述在线封闭式取样系统是指，在传统不锈钢制药工艺中，利用一次性取样单元、取样基座和配套工具，实现工艺流程中在线封闭式取样，并有效保障避免对样品、中间品或APIs等造成污染的产品体系。3.2可提取物Extractables在实验室条件下由制造工艺组件或系统向提取模拟溶剂中释放的有机或无机化学组分。该实验室条件设计（如溶剂、温度、剂量等）取决于提取研究的特定目的，能加速或放大制造工艺组件或系统所使用的正常条件。4产品简介在线封闭式取样系统由取样基座、一次性取样单元和配套工具组成。一次性取样单元包括取样袋、取样瓶、取样注射器、取样管等形式，是一次性耗材产品。取样基座是辅助取样单元与制药工艺设备组装的重复使用装置。配套工具包括断开钳、扳手等。其中，一次性取样单元为封闭式组件，末端带有由钢针和硅胶垫片组成的穿刺针架。5技术要求5.1外观要求产品的尺寸、规格与设计要求一致。袋子主体（若有）主要焊边宽度相对图纸要求允许偏差±2mm；管路长度相对图纸要求允许偏差±10mm；在照度不低于2000cd/m2光源下，明视距离30.5~45.75cm（标准臂长）下正视目测，每个待检样品视检不少于10秒，无肉眼可见的脏污、异物、破损、分层、粘连等外观不良，无明显折皱、气泡及嵌入颗粒。5.2取样单元完整性每个一次性取样单元产品，应100%接受完整性检测。包括但不限于采用压降法进行保压测试，体积较小时可采用串联方式检测。保压测试的方法，包括起始压力、保压时间、压力衰减的判读阈值等关键参数，需经过验证。所选测试方法的检出能力应不低于1mm孔径漏点。5.3取样单元细菌内毒素根据《中华人民共和国药典》2025年版四部通则1143，细菌内毒素检查法。每套一次性取样单元的内毒素不得过2.15EU。5.4取样单元不溶性微粒根据《中华人民共和国药典》2025年版四部通则0903，不溶性微粒检查法。按照“供注射用无菌原料药”的检查法进行检测。每套一次性取样单元所含不溶性微粒的检出上限见表1：不溶性微粒检测上限颗粒物大小(μm）最大颗粒物数/测试样品≥106000≥256005.5取样单元无菌性根据《中华人民共和国药典》2025年版四部通则1101，无菌检查法。无菌类取样单元，经已确认的灭菌过程灭菌后应无菌。灭菌过程确认宜参考ISO11137-2进行验证。所有流路应确认10-6的无菌保障水平（SAL）。5.6取样单元微生物限度根据《中华人民共和国药典》2025年版四部通则1105，非无菌产品微生物限度检查法。非无菌类或灭菌前的一次性取样单元，每套所含菌落总数≤1000cfu/取样单元。5.7生物相容性一次性取样单元接触料液部位的所有材质的代表零部件样品，在最大许可剂量至-10kGy范围内辐照后，应通过：USP<87>BiologicalReactivityTests,InVitro体外生物反应性测试；USP<88>BiologicalReactivityTests,InVivo体内生物反应性测试；5.8取样单元耐压性能封闭式取样单元的膜材、焊接区域、取样针组件、管路-接头连接处，均应耐受20kPa及以上压力不泄露。5.9取样针蒸汽灭菌后耐压性能取样单元的取样针通过取样基座与不锈钢系统组装，在135℃30分钟在线蒸汽灭菌（SIP）后，或在121℃30分钟湿热灭菌后，应可耐受7bar压力1分钟不泄漏；在一次穿刺后，应可耐受2bar压力7天不泄漏。5.10取样基座材质要求取样基座接触料液部位，应为316L不锈钢材质，抛光度（Ra）≤0.4μm。5.11封闭式无菌断开取样后，取样单元可通过钳断或热封方式，从取样装置上无菌断开。无菌断开操作过程应确保料液不泄露，可通过细菌挑战验证。6试验方法6.1试样试验的标准环境试验方法如无特殊规定，按《中华人民共和国药典》规定的标准环境下进行，空气温度（23±2）℃,相对湿度（50±10）%。6.2尺寸测量对于一次性取样组件、取样基座、辅助工具的各零部件、装配体的关键尺寸测量，应在自然光线目测，并用经校准的游标卡尺进行测量。接收标准参考GB/T14486-2008塑料模塑件尺寸公差。6.3外观检查参考《中华人民共和国药典》2025年版四部通则0904，可见异物检查法第一法（灯检法）对检查装置、检查人员条件、检查方法的规定，对产品整体做外观检查。结果判定参照5.1所提的外观要求。6.4产品完整性保压测试一次性取样单元组件产品的完整性保压测试方法，需要组件供应商进行方法学开发。采用压力衰减法检测。每个规格的一次性取样单元组件独立测试。同一规格的取样单元可串联检测（如10个一组每次测量串联数量需固定。根据产品的气体保压性能制定保压测试的起始压力。保压时间、压降判读阈值等关键参数，需经过方法开发和验证。6.5细菌内毒素检测根据《中华人民共和国药典》2025年版四部通则1143，细菌内毒素检查法。使用17.2ml超纯水将待测一次性取样单元组件进行充分润洗，收集润洗液作为供试液。使用0.125EU/ml灵敏度的鲎试剂对供试液进行内毒素监测。6.6不溶性微粒检测根据《中华人民共和国药典》2025年版四部通则0903，不溶性微粒检查法。每个待检取样单元按照6cm2/ml（内表面积/润洗液体积）进行润洗。收集润洗液，按照“第一法6.7无菌检查根据《中华人民共和国药典》2025年版四部通则1101，无菌检查法。每个待检取样单元按照1ml水/100cm2内表面积进行润洗。收集润洗液，按照“薄膜过滤法”进行检测。6.8微生物限度检查根据《中华人民共和国药典》2025年版四部通则1105，非无菌产品微生物限度检查法。每个待检取样单元按照1ml水/100cm2内表面积进行润洗。收集润洗液，按照“薄膜过滤法”进行富集，并平均分成2份。使用沙氏葡萄糖琼脂（SDA）培养基和胰蛋白酶大豆肉汤（TSB）培养基分别对富集的润洗液进行微生物培养和计数。6.9无菌断开细菌挑战测试参考《中华人民共和国药典》促生长实验相关方法。三批次的一次性取样组件，经过辐照灭菌预处理，灌入无菌的TSB培养基。在隔离器内，用浓度不低于1x106cfu/ml的缺陷短波单胞菌（B.diminuta，ATCC19146）菌液，涂抹在无菌断开部位。使断开管路充满无菌TSB培养基后，进行无菌断开操作。断开后的取样单元，取出5ml作为阴性对照，再取出5ml并接种不超过100cfu菌种作为阳性对照。试验组、阳性对照、阴性对照，于细菌培养箱内，20-25℃培养7天，30-35℃培养7天。14天后观察细菌生长情况。另取出5ml传输后的培养基5份，分别接种不超过100cfu的促生长菌种：金黄色葡萄球菌（S.aureus，CMCC(B)26003）、铜绿假单胞菌（P.aeruginosa，CMCC(B)10104）、枯草芽孢杆菌（B.subtilis，CMCC(B)63501）、白色念珠菌（C.albicans，CMCC(F)98001）、黑曲霉（A.niger，CMCC(F)98003）7检验规则7.1抽样一次性取样单元产品应有合理的批次定义。产品的取样原则参考GB/T2828.1《计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划》的要求计算取样。抽样样品做出厂检测。7.2检验类型出厂检验的项目及要求应符合下表的规定。表2：出厂检验项目及要求项目要求试验方法检验频率外观5.16.2、6.3全检完整性5.26.4全检细菌内毒素5.36.5对代表样品检验不溶性微粒5.46.6对代表样品检验无菌性5.56.7对代表样品检验微生物限度5.66.8对代表样品检验7.3判定规则各项检测的合格标准按制造商内控质量标准执行，应不低于“5技术要求”所规定的具体指标。出厂检验项目中，如有1项以上指标（含1项指标，非无菌性检验项目）不合格时，需调查原因，在调查结果的基础上允许加倍取样进行复检。复检后，如所有项目指标都合格时，则判定该批产品为合格，如仍有1项以上指标（含1项指标）不合格，或无菌性检验不合格时，则判定该批产品为不合格。8包装、贮运和标志8.1包装每套一次性无菌取样单元宜独立包装，双层密封，并在内层包装外附产品标识及辐照标识。包装内应设有足够的缓冲材料，避免运输过程中的损坏。8.2运输运输时应防止机械碰撞或接触锐利物件，同时应避免日晒雨淋，保证包装完好及产品不受污染。包装及运输过程宜通过ISTA2A运输测试。8.3储存常温（0-30℃)、避光保存，保持于清洁、通风处（相对湿度20-80%）。8.4标志需标明产品名称、规格、数量、货号、批号、生产厂名称、生产日期、质检签章等信8.5随行文件随行产品需提供批次出厂检验报告，接触料液材料可提取物验证报告。一次性取样单元接触料液部位的所有材质的代表零部件样品，在最大许可剂量至-10kGy范围内辐照后，进行的可提取物验证报告包括：1）USP<661>Containers-Plastics塑料容器测试报告。2）常见模拟溶剂可提取物报告。按照《制药工艺一次性聚合物组件可提取物技术规程》提出的风险评估原则、模拟溶剂选择、提取条件设定、测试方法要求、测试报告规范等要求，进行一次性组件的可提取物研究。提取时间应包含但不限于1天、21天、70天。8.6有效期产品有效期不低于2年。有效期内，产品的关键质量属性（包括但不限于各材料断裂拉伸强度、产品耐压能力、内毒素、不溶性微粒、无菌性等）的检测结果无显著差异（或9参考文献[1]《药品GMP指南》第2版——《无菌制剂》分册[2]EUGMP指南附录1：无菌产品生产（EUGMPguidelines,Annex1:ManufactureofSterileProducts）ISO9001质量管理体系要求[3]T/CNPPA3005-2019药包材生产质量管理指南[4]USP<665>PlasticMaterials,Components,andSystemsUsedinTheManufacturingofPharmaceuticalDrugProductsandBiopharmaceuticalDrugSubstancesandProducts[5]USP<1665>CharacterizationandQualificationofPlasticComponentsandSystemsUsedtoManufacturePharmaceuticalDrugProductsandBiopharmaceuticalDr