第四十四章 抗病毒药和抗真菌药

第四十四章抗病毒药和抗真菌药基本要求重点难点讲授学时内容提要1基本要求[TOP]1.1掌握抗HIV药、抗真菌药主要药物作用机制，临床应用，不良反应特点的特点。1.2熟悉其它抗病毒和抗真菌药物的作用机制，临床应用，不良反应特点。2重点难点[TOP]2.1重点抗HIV、抗真菌主要药物的作用机制，临床应用特点2.2难点抗HIV、抗真菌主要药物药物作用机制及作用谱.3讲授学时[TOP]建议3学时4内容提要[TOP]第一节第二节第一节抗病毒药[TOP]按病毒所致疾病分类：抗艾滋病病毒药（anti-HIVdrugs）、抗疱疹病毒药（antiherpesvirusdrug）、抗流感病毒药（antiinfluenzaagents）、抗肝炎病毒药（anti-hepatitisvirusdrugs）等。1．抗HIV药物（1）核苷反转录酶抑制剂（nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NRTIs）：该类药物首先被宿主细胞胸苷酸激酶磷酸化为三磷酸代谢物，与相应的内源性核苷酸三磷酸盐竞争反转录酶，并被插入病毒DNA，导致DNA链合成终止；也可抑制宿主DNA多聚酶而表现细胞毒作用。常用药物有齐多夫定（zidovudine，azidothymidine，叠氮胸苷）、扎西他宾（zalcitabine）、司他夫定（stavudine）、去羟肌苷（didanosine）等。齐多夫定(zidovudine)【临床应用】是第一个获准治疗艾滋病的药物。ZDV为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。【不良反应】引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。拉米夫定(lamivudine)【作用机制】是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。【临床应用】用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎及艾滋病的辅助治疗。【不良反应】常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。去羟肌苷(didanosine)【作用机制】能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。【临床应用】应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。.与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗Ⅰ型HIV感染艾滋病。【不良反应】严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。扎西他宾(zalcitabine)【抗菌谱】是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性,竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。【临床应用】.用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。司他夫定(stavudine)【抗菌谱】为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。【临床应用】与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。（2）非核苷类逆转录酶抑制药奈韦拉平，地拉韦啶为人工合成化合物，此类药物的特点有：①不需要磷酸化；②仅对HIV-1有效，对HIV-2无效；③对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用④易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。（3）HIV蛋白酶抑制药共同特点：【抗菌谱】选择性抑制HIV蛋白酶。【作用机制】干扰病毒复制的晚期，与核苷酸类逆转录酶抑制药合用可产生协同作用。病毒易产生耐药性，但比非核苷酸类逆转录酶抑制药慢。【不良反应】身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩），均被细胞色素P450系统，主要是CYP3A4酶代谢，可使很多药物的血药浓度明显增高或降低。2．抗疱疹病毒药阿昔洛韦(aciclovir),伐昔洛韦(valacyclovir)【抗菌谱】是目前最有效的抗单纯疱疹病毒药物之一，对乙型肝炎病毒也有一定作用。【作用机制】其作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。【临床应用】该药为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎的治疗。3．抗流感病毒药金刚烷胺（amantadine）【作用机制】可阻止病毒进入宿主细胞并抑制其复制【临床应用】主要用于预防A型流感病毒感染。4．抗肝炎病毒药干扰素(interferon)【作用机制】干扰素(interferon)是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。扰素有三种（a，b，g），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。【临床应用】干干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素a是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药，与利巴韦林联合应用较单用效果更好第二节抗真菌药[TOP]真菌感染可分为浅部感染和深部感染两类。浅部感染常见致病菌是各种癣菌，多侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等部位，发病率高、危险性小，治疗药物有灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪康唑和克霉唑等。深部感染常见致病菌为白色念珠菌、新型隐球菌等，主要侵犯深部组织和内脏器官，发生率虽低，但危害性大甚至危及生命，治疗药物有两性霉素B和唑类抗真菌药等。两性霉素B（amphotericinB）【抗菌谱】为广谱抗真菌药。能与真菌细胞膜的类固醇(麦角固醇)相结合而增加细胞膜通透性。【临床应用】是治疗深部真菌感染的首选药，主要用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等。【不良反应】有急性毒性反应(高热、寒战、头痛等)、肾毒性、肝毒性、心血管系统反应、过敏性休克等。制霉菌素（nystatin）【抗菌谱】抗菌作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大。【临床应用】主要用于治疗皮肤、口腔及阴道念珠菌感染和阴道滴虫病，口服也用于胃肠道真菌感染。灰黄霉素(grifulvin)【抗菌谱】对各种浅表皮肤癣菌有较强的抑制作用。【作用机制】干扰真菌微管蛋白聚合形成微管，抑制其有丝分裂；另外，其化学结构类似鸟嘌呤，可竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子，干扰真菌DNA合成。【临床应用】主要用于皮肤真菌感染。唑类抗真菌药可分为咪唑类和三唑类，咪唑类包括酮康唑、克霉唑、咪康唑和益康唑等，酮康唑可作为治疗浅表真菌感染的首选药。三唑类包括氟康唑、伊曲康唑等，可作为治疗深部真菌感染的首选药。氟康唑(fluconazole)【抗菌谱】对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌。【临床应用】应用于敏感菌所致的各种真菌感染，如隐球菌性脑膜炎、复发性口咽念珠菌病等。酮康唑(ketoconazole)【抗菌谱】对深部感染真菌如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用，对毛发癣菌等亦具抗菌活性。【临床应用】临床用于治疗表皮和深部真菌病。伊曲康唑(itraconazole)【抗菌谱】抗真菌谱与酮康唑相似，对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用。【临床应用】主要应用于深部真菌所引起的系统感染也可用于念珠菌病和曲菌病。【不良反应】副作用较少见，常见胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。特比萘芬(terbinafine)【抗菌谱】是局部抗真菌药。【作用机制】结构中有烯丙胺结构，能抑制真菌细胞麦角古固醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积，破坏了真菌的膜结构。【临床应用】适用于浅表真菌引起的皮肤、指甲感染以及皮肤白色念珠菌感染。克霉唑(clotrimazole)【抗