非小细胞肺癌EGFR非经典突变靶向耐药后的治疗进展

最新：非小细胞肺癌EGFR非经典突变靶向耐药后的治疗进展非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一，占肺癌病例总数的85%左右[1]。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)作为酪氨酸激酶家族成员，是最主要的驱动基因突变之一。EGFR基因突变主要发生在18-21和L858R(35%～40%)[2],对传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal非替尼、厄洛替尼)敏感，而非经典突变(如20外显子插入突变3.4%、L861Q有显著的疗效，三代奥希替尼对G719X、L861Q显示疗效，但对20外显子插入突变(exon20insertionmutations,ex20ins)效果有限。针对ex20ins,新药舒沃替尼、伏美替尼等靶向药物已上市，靶向联合治疗也展现出良好临床前景。然而非经性高、EGFR-TKIs结合稳定性差等原因，对现有靶向不佳。此外，这类患者因临床发生率较低，多数EGFR-TKIs试验未纳入药后的临床研究进展进行综述，旨在为该类特定人群的治疗提供参考依01突变类型1.118外显子突变1.1.1delE709_T710insD突变18外显子delE709_T710insD突变(占EGFR突变0.16%)位于EGFR激酶域的aC-螺旋附近，突变导致报道1例患者，携带EGFRdelE709_T710insD突变，一线采用奥希替尼80mg治疗1个月显示肾损伤减量至40mg,9周后CT显示肺部和肝脏疾病进展，随后接受以卡铂和培美曲塞为主的新一轮化疗，共完成2个周期。疗效未明确，需要后续大量数值验证。Ding等[5]报道1例患者携带此种突变合并TP53、FGFR2、JAK治疗5个月后出现耐药，更换为奥希替尼联合全脑放射治疗(wholebrainradiotherapy,WBRT)无效，三线给予“程序性死亡受体-1 (programmeddeathreceptor-1,PD-1)抑制剂+抗血管生成药物+化疗”四药联合方案仅1个疗程便无法耐受，最终舒沃替尼减半剂量单药治疗获得部分缓解(partialrespo对该突变有效，综合以上2个病例，未来或可探索靶向药物联合其他治疗 (如化疗)以进一步提升疗效。1.1.2G719X突变G719X突变在EGFR18号外显子突变中最为常见，约占EGFR非经典突变的20%。该突变通过诱导EGFR激酶结构域空间与其他HER家族成员(如HER2/HER3) (VEGFR2抑制剂)与奥希替尼联合治疗可显著提高客观缓解率 变。联合用药总ORR和DCR分别为12.8%和79.5%,中位无进展生存3.5～4.5个月),其中14例患者接受治疗≥6个月，6个月PFS率为38%,不良反应可控。常见不良事件为高血压(30.7%)、腹泻(15.4%)和蛋白尿(12.8%)。程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(programmed美曲塞/卡铂化疗15个月后出现疾病进展(progres替尼后达到PR,PFS达10个月；另1例携带EGFRG719A突变，阿法替尼联合克唑替尼治疗2周后疗效评估为SD。以上案例不仅验证了2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[10]:广泛期小细胞肺癌 预后较原发性SCLC更差。该研究纳入72例患者(包括非经典突变2例 性研究[15],81例患者中8例携带EGFR非经典突变(包括G719A、结果显示16例(72.7%)获得临床缓解，mOS为7.2个月；59例接受疗组的mOS显著优于方案转换组(15.3个月vs.7个月，P=0.03)。研1.2外显子19突变个周期后达到PR,总PFS延长至13个月。该案例作为全球首例EGFR1.3外显子20突变T790M阳性(n=4)和非经典突变(n=8)[18]。总体mPFS为4.95个月(95%CI:3.91～5.89个月),总体OS为10.70个月(95%CI:8.92~12.48个月),3～5级治疗相关不良事件的发生率为19.6%。Long等[19]6个月。Enrico等[21]报道了1例携带EGFRT790M合并19del突变，临床肿瘤学会2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[10],对于IV期携带MET外显子14跳跃突变(METex14del)的NSCLC患者，I级报道了1例患者携带EGFRT790M合并L858R突变，经奥希替尼治疗14个月后疾病出现进展。给予特泊替尼治疗2个月后达到PR(肿瘤收缩率：34.5%),对特泊替尼治疗有反应8个月。转化性SCLC的病例(84%～88%)既保留原发肺腺癌的驱动基因突变，报道，1例携带EGFRT7转化为SCLC,经EP方案化疗2个周期后评估为SD。后续EP方案联治疗策略。1.3.2外显子20插入EGFRex20ins占EGFR突变型NSCLC的4%～12%。突变导致其结构域空间位阻障碍与ATP亲和力的增强，对靶向治疗药物表现出不同程度的耐药。根据中国临床肿瘤学会的2025版沃替尼。一项临床研究[27]纳入59例患者，其中3例携带ex20ins,1例为18外显子与21外显子复合突变，均在一/二代EGFR-TKI治疗后存在显著差异(12.0个月vs.5.0个月，P=0.015)。Jia等[28]报道了1个月，后续采用高剂量伏美替尼治疗PFS为10个月，OS超过34个月7%,在二线治疗中达10%～26%。Jia等[29]报道了1例患者存在R776S、联合鞘内化疗在EGFRR776S/C797S/L858R复合突变型且对针对EGFRC797S三突变(如Del19/T790M/C797S)具有显著抑制活性[30]。2025美国临床肿瘤学会报道了多项四代EGFR-TKIs,包括1.4外显子21突变1.4.1L861Q突变L861Q位于EGFR激酶域的激活环(A-loop),突并PFS为6个月。疗组ORR为25.0%(单药组0),DCR为91.7%(单药组86.9%)。联合组mPFS延长至6.7个月(单药组3.6个月，P<0.001)[33]。1.4.2外显子21缺失BRAFV600E突变与EGFR-TKI耐药突变共存为晚期NSCLC的治疗带来了巨大挑战。中国临床肿瘤学会2025版0.02%,在NSCLC中占比0.01%,其中肺腺癌亚型的发生率相对最高。现T790M和Y891D突变，同时L858R和A859S突变的VAF均有下降。二线奥希替尼治疗实现8个月症状缓解后再次进展，三次检测显示在本综述中，基于现有临床证据的系统分析，针对EGFR经典突变EGFR-TKIs联合MET抑制剂(如赛沃替尼、克唑替尼等)[9,31],MET外显子14跳跃突变(METex14del)时推荐特泊替尼等MET酪氨酸激酶抑制剂治疗[26],ALK融合推荐使用ALK-TKIs(如阿来替尼、布格替尼)[11],BRAFV600E突变推荐达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗[34],组织学转化(如SCLC转化、LCNEC转化)时化疗或者化疗联合免疫治疗效果更佳[12-14,26,32]。在疾病进展后未通过基因检测时，EGFR18delE709_T710insD突变NSCLC患者耐药可尝试第三代靶向药物(奥希替尼、舒沃替尼)或化疗治疗[4],EGFRex20ins患者靶向耐药后高剂量的伏美替尼可作为补救治疗[27-28],PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物及含铂双药化疗治疗策略更具有普遍性，如G719X突变靶向耐药[6]。在PD-L1高表达时，此种治疗策略更为推荐[7-8,18-19],出现CNS进展继续采用强化策略的奥希替尼可能会延长生对于携带非经典突变的晚期NSCLC患者，在EGFR-TKIs治疗进展后实施二次组织病理检测，并根据不同耐药机制选择个体化的后续治疗方案，03结语与展望EGFR继发突变，包括L718Q(18外显子)、G724S(19外显子