《毒理学基础》外源化学物在体内的生物转运与生物转化

外源化学物在体内的生物转运与生物转化

2013年

基本概念

■机体对外源性化合物的处置(disposition)过程，经过吸收(absorption),

分布(distribution),生物转化即代谢(metabolism)和排泄(excretion)

一系列过程(ADME过程)。

■外来化学物从体外吸收、在体内分布和排泄出体外的过程称为生物转运

(biotransport)。

■生物转化(biotransformation),亦称代谢转化(metabolic

transformation),是指外来化学物(毒物)在体内经多种酶催化，转化形成

其衍生物以及分解产物的过程。

■消除(elimination):代谢过程与排泄过程的合称

毒物动力学(toxicokinetics)研究化学毒物在生物转运和生物转化过程中，其

数量随时间推移而发生动态变化的规律。

第一节

外源化学物在体内的生物转运

-生物膜和生物转运

脂质分子在水溶液中的排列

圆粒结构双分子层结构

(二)外来化学物通过生物膜的方式

简单扩散

①被动转运

滤过

主动转运

②特殊转运易化扩散

膜动转运胞吞

胞吐

被动转运之一

简单扩散(simplediffusion),又称顺流转运。在膜两侧的外来化

学物从高浓度向低浓度扩散，直至达到动态平衡，此过程不消耗能量，也不与

膜起反应。

Fick定律：R=KXA(ci-c2)/d

简单扩散的影响因素

(1)浓度梯度

(2)脂/水分配系数

(lipid-waterpartitioncoefficient)

是指当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解

度的比值。

(3)解离度和体液pH值

解离型，脂溶性低；

非解离型，脂溶性高。

外来化合物的离解程度取决于本身的离解常数（pKa）和体液的pH值。

有机酸：pKa-pH=log（非解离态HA）/（解离态AD

有机碱：pKa-pH=log（解离态BH+）/（非解离态B）

被动转运之二

膜孔滤过（filtration）

是化学物通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。

动力为生物膜两侧的液体静压梯度差和渗透压梯度差

与毒理学的关系

水溶性差的化合物低渗染毒

化合物的肾小球滤过

特殊转运之一

主动转运（activetransport）

特点

1.常要通过蛋白载体一结构的选择性，竞争性抑制，可饱和性

2.逆浓度差，需要耗能

与毒理学的关系

主动转运方式对于被吸收后化学物的不均匀分布及从肾和肝排泄过程特别

重要。

主动转运体系：

AATP-结合盒转运蛋白（ABC蛋白）：①多药耐受蛋白（Mdr）

②多耐受药物蛋白（Mrp）UDP和GSH

③乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）硫酸结合产物

＞溶质载体（SLC）蛋白家族：

①有机阴离子转运多肽（Oatp）肝

②有机阴离子转运蛋白（Oat）肾

③肽类转运蛋白（Pept）

特殊转运之二

易化扩散（facilitateddiffusion）,又称促进扩散

特点：

1.需要蛋白载体

2.不能逆浓度梯度进行转运，不耗能

/SLC蛋白家族一有机阳离子转运蛋白（Oct）

膜动转运（cytosis）

二外来化学物的吸收

■吸收Qbso「ption）就是外来化学物在多种因素影响下，自接触部位透过生物膜屏

障进入血液循环的过程。

■首过消除（first-passelimination）：外源化学物在从吸收部位转运到体循环的

过程中已开始被消除。

（一）经胃肠道吸收

消化道是外来化合物的主要吸收部位。

吸收方式：

1.简单扩散脂溶性化合物

简单扩散被认为是化合物通过消化道吸收最基本最重要的吸收方式。简单扩

散主要取决于外源化合物的pka、脂溶性和胃肠道腔内的pH。

2.主动转运水溶性化合物及金属离子；甲基汞

3.吞噬作用主要吸收颗粒物质，如偶氮染料

影响毒物在胃肠道吸收的因素：

＞毒物的理化性质

＞胃肠状况：肠蠕动，存留的食物量

＞机体状况：饥饿，病理状态

(二)经呼吸道吸收

空气中的化学物是以气体，蒸气和气溶胶等形式存在，因而呼吸道是气态

化学物进入机体的主要途径。

气溶胶(aerosol)是指悬浮在空气中的烟、雾和粉尘的总称。

1.气体和蒸气

机制：简单扩散

影响因素・

(1)气泉化学物的浓度CO

(2)气态化学物在呼吸道的吸收部位的深浅决定于水溶性。

气体吸收的影响因素

(3)气态化学物在血液中的溶解度：

血/气分配系数(blood/gaspartitioncoefficient)----在饱和状态

时，气体在血液中的浓度(mg/L)与肺泡气中的浓度(mg/L)之比

＞血/气分配系数高的化合物，吸收取决于肺通气量

＞血/气分配系数低的化合物，吸收取决于肺血流量

2.气溶胶

气溶胶经呼吸道吸收时，苜要条件是和呼吸道表面接触，从而积聚

(deposition或称附着)并被溶解。

＞直径在511m及以上的颗粒一鼻咽部

＞直径在2〜5Pm——气管支气管区域

＞直径在lum及以内的颗粒物——肺泡

附着在呼吸道的微粒的去向：

①随粘液咳出或被咽入胃肠道；

②溶解后被吸收入血；西玛津

③附着在肺泡表面的难溶颗粒，有的可达淋巴间隙和淋巴腺，部分微粒还可随淋

巴液到达到血液；有的被阻留。

(三)经皮吸收

1.外来化学物经皮吸收的两条途径

(1)通过表皮脂质屏障

表皮的角质层是叱学物经皮吸收的限速屏隙

＞肝、肾贮存库

＞脂肪贮存库

＞骨骼贮存库

■(1)血浆蛋白贮存库：

血浆中各种蛋白均有结合其他化学物的功能，尤以白蛋白的结合量

最高。故外源化合物在血中存在的形式有血浆蛋白结合型和未结合的游离型两

者之间存在动态平衡。

白蛋白结合型可以认为是暂时性储存外源化合物的一种保护机制，

使游离型的外源化合物浓度降低；结合是可逆的。

不同的外源性化合物与血浆蛋白的结合是有竞争性的。

(2)肝、肾贮存库：

可能的机制：①肝血管窦是一种高度多孔性膜

②肝、肾细胞中含有一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和力很强

金属硫蛋白(metallothionein,MT)

③在肝细胞浆中，还有其他载体蛋白，如Y蛋白(配体蛋白)

(3)脂肪贮存库：

脂溶性高的化合物如PCB、有机氯农药如DDT等，由于不易被机体代谢，所

以进入体内后容易储存在脂肪组织。

(4)骨骼贮存库：

由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力，因此这些物质

在骨骼中的浓度很高：

氟离子可替代羟基磷灰石晶格基质中的OH，

使骨氟含量增加，

铅和锢则替代了骨质中的钙而贮存在骨中。

化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质：

铅对骨并无毒性，

放射性锢可致骨肉瘤及其他肿瘤，

骨氟增加可引起氟骨症，

故骨骼也是氟和锯的靶组织。

(2)鼠骨症

贮存库的毒理学意义：

一方面，贮存库对急性中毒具有保护作用，可减缓化学物到达毒作用点的量。

另一方面，成为二次污染源，是慢性中毒的重要条件。

(三)特殊的屏障

屏障是阻止或减少化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。

主耍的屏障有血脑屏障和胎盘屏障等。

(1)血脑屏障(blood-brainbarrier)：

解剖学和生理学基础：

①中枢神经系统(CNS)的毛细血管内皮细胞间相互连接很紧密；

②毛细血管周围被星形胶质细胞突包围；

③在CNS间液中蛋白质浓度很低；

④脑毛细血管内皮细胞含有Mdr,Mrp,Bcrpo

因此，化学毒物必须穿过上述屏障才能进入大脑，其通透速度主要取决于

化学毒物的脂溶性和解离度。

例如，按每日0.hng/kg.bw剂量的汞隔日给大鼠注射不同汞化合物，注射硫酸汞，

2周后大鼠脑组织中汞含量为0.024mg/kg,而注射甲基汞时，则为0.755mg/kg,

差别显著。

(2)胎盘屏障(placentalbarrier)：

是胎盘有选择地阻止某些物质进入胎盘的功能与结构。

＞胎盘的屏障作用是很有限的，许多物质可以穿透胎盘。

＞化学毒物经过胎盘屏障的主要方式是简单扩散。

》胎盘还具有一定的生物转化功能，Mdr

四外来化学物的排泄

排泄(excretion)是化学物及代谢产物向机体外转运的过程。

被机体吸收的化合物可通过各种不同的途径排出体外。

一经肾脏排泄

1.肾小球滤过

肾小球的毛细血管有较大的膜孔(约70nm),并有滤过压，因此除与大分

子蛋白结合的化学毒物外，分子量V60000Da的化学物分子几乎都能通过肾小

球滤过而到达肾小管。

2肾小管细胞简单扩散

经肾小球滤过后，肾小管原尿中水被重吸收，脂溶性化学毒物的浓度增

高，可经简单扩散从肾小管回到血液中。

调节尿液pH可减少毒物经肾小管重吸收。

＞尿呈酸性时，有利于碱性毒物的解离和排出；

＞尿呈碱性时则酸性化学毒物较易排出。

如苯巴比妥中毒时可服用碳酸氢钠使尿呈碱性而促进排泄。

3.肾小管细胞主动转运

肾小管细胞共有两个主动转运系统：

＞有机阳离子转运系统，以排出甲基烟酰胺为典型例子；

＞有机阴离子转运系统，以排出对一氨基马尿酸为典型例子，还包括竣酸，磺

酸，尿酸和磺酰胺等有机酸。

(二)经肝脏排泄

＞胆汁排泄可看作为经尿排泄的补充途径，小分子经肾排泄，较大分子经胆汁排

泄

＞谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物，主要就是经胆汁排出

2.外来化学物从胆汁进入小肠后的去路

■化学毒物及其代谢物由胆汁进入肠道。一部分可随粪便排出，一部分由于肠液

或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循

环(enterohepaticcirculation)。

肠肝循环具有重要的生理学和毒理学意义：

生理学上，可使一些机体需要的化合物被重新利用。

毒理学上，可使化学毒物从肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长，毒

作用持续时间延长。

例如甲基汞主要通过胆汁从肠道排出，由于肠肝循环，使其生物半减期平

均达70天。

（三）经肺排出

■在体温下优先以气态存在的物质，主要经肺排泄，如一氧化碳、醇类等可通过

简单扩散经肺排出。

■经肺排泄速率与其吸收速率成反比。

血/气分配系数低的物质（如乙烯）排泄快；

血/气分配系数高的物质（如氯仿）排泄慢。

（四）其他排泄途径

经乳腺排入乳汁

＞汗腺和唾液

》头发和指甲

毛发中重金属等含量可作为生物监测的指标

生物精化fbiotransformationj,赤称代始将化（metabolictransformationJ,是

加外来化学物（案物）在体内经历降促反应或非除促反应，林化形成其衍生物

以及分斛产物的过就。

■原形挑出

■外来化学物机体

■代谢

■参与俄化外源物质生物转化的球为外源物质代谢族

一、生物转化的意义

■（一）代始解案和代谢活化

■代谢娜奈:化学物r案性）中间产物（低率性或无案柱）产

物r无案性）

■代谢活化：化学物r无秦柱）活性中间产物（案性）产物r无案

性）

（二）化学案物落斛度的文化

二、生物转化除

（一）生物转化除的基本粒桂

■1.底物谱较广

■2.编巧基因一般都构成家族或超家族，家族内不同成员编玛的产物（同工蘸）,

各有其景适底物谱。

（一）生物转化酶的基本特性

3,结构酶和诱导酶

代谢酶持续少量地表达，可称为每构毒；

外源化学物可诱导很多代谢酶类的合成，称为诱导酶。

（一）生物转化酶的基本特性

4,具有多态性

造成化学泰物生物转化速度出现个体差异的根本原因。日本人

CYP1A1（m2/m2）和GSTM1（+）基因型患肺痉的危险度是3.2,而CYP1A1（m2/'m2）

和GSTMl（一）基因型患肿症的危险度是21.9。

■5.代谢酶具有立体结构选择性

■代谢够对底物中的一种对映体或立体异构体的#化速率比另一种快；或费列禁

些对联体K立体异构体选择柱的抑制；或也择枕地生成禁种占优势的对联体成

立体异构体产物。

（三）生物将化酶的分布

生物转化酹在机体各组织的分布广泛，其中以肝脏的代谢功能锻强、

最活疏、最重要。在细胞内则分布于几种亚细胞组分中,如：主要住于内质网

（微拉体）和细胞麻（的浆）中。

三、生物转化反应类型

>I相反应的功用主要是修饰外来化合物的结构，引人/暴露一个迨子此行结合反

应的功能基。经I相反应,泰物可能带有的极性及团有：—OH,—SH,—COOH,

一NH?等o

>U相反应是选人机体的外来化合物及其代谢产物与体内某些内源性化合物前基

团结合，发生生物合成反应。所形成的产物称为结合物fConjugateJ。结合反

底就是在此基础上引入一个GA、硫酸.aa等。

I相代谢反应：

■1,氧化反应：环氧化作用；羟基化作用；0-,N-,S-去烷基化作用，以氧取代杂

原子；脱氢作用。

■2.还原反应：重氮还原；N还原；萩基还原。

■3.水解反应：酯水解；胺水解；环氧化物水解

II相代谢反应：

.谷胱甘肽结合。

,葡萄糖醛酸化。

.硫酸结合。

,乙酰化作用。

.甲基化作用。

.氨基酸结合。

（-）I相反应

■1.氧化作用（oxidationJ

1.如成色素P-450峰泰----孔称微粒体混合功能耙化峰（microsomalmixed

functionoxidase,MFOJ

其特点是需要一个氧分子，其中一个氧原孑被还原为比0,另一个则掺

入底物，与其结合，即在微氧化的化合物分孑上增加一个氧原子，故又称为加单

氧峰（monooxygenase）。

P-450俄化的氧化的总反应为：

底物CRHJ+O2+NADPH+H十产物fROHJ+H2O+

NADP+

混合功能氧化酶的组成：

丘红素妥而类：细胞色素4-450和细胞色素bs还原酶,

黄素罢而类：NADPH细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶。是

电子传的体条。

磷脂类：磷脂酰朋或

■所有的细胞色素P-450基因都属于一个超.基因•家族。

分类原则：

■氨基酸序列相同<40%,划归为不同基因家族；

■>40%以上，划归为同一基因家族；

■40%〜50%之间，划分为不同的亚家族；

■>50%,则为同一比彖族的成员。

命名方法

■用斜体字G7代表除小鼠和果蝇之外（用Cyp表示）所有物种的细胞色

素P-450基因，其后的阿拉伯数学代表基因族，再后的大写英文字母代表基因亚

族，字母后的阿拉伯数字代表基因正族中的一个基团。其等位基因还可以在后

面加*/,*2.*3字。如CYP/A/表示细胞色素P-450的第1基因族A亚族弟1荻

因。

细胞色素P-450酶余侬化的主要反应类型

■®脂肪族和芳香族羟化

■②环氧化

③杂原子（S-、N・、I-J氧化和N■按化

■R—S—R'---------►R—SO—R'-------►R—SCh—R'

■C6H5—NH3-------->C6H5—NH20H

④杂原子<0-.S-、NJ脱烷基

R—CNHOSJ—CH3------►R—CNH2OHSHJ+HCH0

■⑤氧化基团转移为MFO依化的氧化脱氮，氧化脱硫.氧化脱卤素作用。

⑥酯裂斛

R1COOCH2R2+|0]-------►RiCOOH+R2CHO

⑦脱氮

对乙酰氨基盼N-乙St笨眼亚胺肝等性

2.还原反应（reduction）

3.水解反应

（二）II相代谢反应：

.葡萄糖醛酸结合。

,硫酸结合。

,谷胱甘肽结合。

.乙酰化作用。

.甲基化作用。

・氨基酸结合。

1.葡萄携巡酸结合

■尿菩二斗肢荀蔻舔破梏秒豚fUDP-glucuronyltransferases,UGTJ催化多种外源

化学物质和尿普二碗肢荀蔚珞破CUDPGAJ的结合，UGT是细胞内质网定住

酶，主要分布在肝脏内。葡獗舔酸结合代谢主要发生在泰核杂原子CO,N或

S)上，合适底物包括援基，段基，胺基和琉基的化合物等。

■从所负担代谢量的角度看，葡箱略收毋合可能是最，要的n粕代谢反应。

2.琉酸结合

■磺基转移酶(sulfotransferases,SULT,EC2.8.3)负责催化磺酸基由供体3，一

磷酸腺普5，一磷酰硫酸(PAPS)向底物亲核中心的转移。SULT的底物谱基本上同

尿昔二磷酸葡糖醛酸转移酶相同，SULT不能以浚酸为底物，一些薮酸，如苯甲酸、

茶甲酸、幕乙酸、水杨酸反而是SULT的竞争性抑制剂。

3.谷胱甘肽结合

■谷胱甘肽S~转移酶(glutathioneS-transferases,GST)催化内源还原性

谷胱甘肽GSH与遗传毒物或其代谢中间物(大多是I相反应酶催化反应的结果)分

子上的亲电子碳原子的结合，此外它还可催化底物分子上亲电子杂原子(如0,

N及S)和GSH的结合，增加分子的亲水性。

谷胱甘肽结构

GST的底物的共同点：

＞疏水性

＞亲电子物

＞可与GSH发生非酶促反应

4.甲基化反应

■该反应主要涉及内源性底物如组胺、氨基酸、委白质、獗和多胺等的甲基化，

妇儿茶盼，脂肪胺和芳香胺等。

■甲基供体是S-朦若甲磷氮，在甲基转移峰(methyltransferase；俄化攻击畲含

电子的0、N或S杂原子而转移到外源或内源性底物上形成结合物。降主要定位

于微粒体和胞液。

5.乙貌化作用(acetylation)

■乙跳化作用是含有芳香胺或腓基团的化学泰物代谢的主要途役，反应产物分别

是芳香映胺和映腓。催