全球医药、医疗行业-代谢新药研发系列（四）PCSK9Lp(a)心血管新药黄金时代

彭博终端报告下载：NHCMS<GO>■■■心血管领域，我们看好PCSK9市场未来将破百亿美元。Lp■■■争激烈，三款小核酸和礼来小分子积极挺进三期诺和和礼来在心血管领域的连续收购，进一步夯实了两家企业的长期差异化战略定位和资产领先优势股票推荐：诺华制药(NVSUS，增持)，礼来制药(LLYUS，增持)，翰森制药(3692HK，增持)，信达生物(1801HK，增持）本篇报告是继去年我们在该领域的三篇心肾代谢系列报告之后，对全球及中国生物医药企业在心血管降脂领域的进一步梳理。以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第1位死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。近年来，欧美心血管界将包含载脂蛋白B的脂蛋白a(Lp(a))也提升到独立风险因素之一。Lpa升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化及钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素。除此之外，炎症风险也和长期心血管事件相关。降血脂市场未来有望达350亿美金，但部分降血脂药物将进一步进入降低心血管事件风险(CVRR)的长期预防领域。2026年心血管界将有两款重磅降血脂药物迎来关键三期结果，分别针对两大靶点PCSK9和Lp(a)，我们将密切关注诺华PCSK9小核酸Leqvio的ORION-4三期和ASO药物Pelacarsen的HORIZON三期试验，前者将进一步将英克司兰的市场扩容，后者将开启Lp(a)市场的长期成长之路。而之后诺华布局的代号VICTORION的两个三期试验，将进一步研究英克司兰在一级(1P)和二级(2P)ASCVD预防中的效果，其潜在成功将意味着PCSK9将从单纯的高胆固醇患者降脂到长期心血管保护预防市场。我们看好英克司兰长期的扩展适应症潜力，预期未来能超过60亿美元，显著高于目前市场预期（约40亿美元）。此外默沙东的MK-0616作为全球首个进入三期的口服环肽PCSK9，未来也将对PCSK9市场的长期走向带来影响。信达生物托莱西单抗是国产第一款/全球第三款PCSK9单抗，其国内商业化表现也值得关注。11月18日，ArrowheadPharmaceuticals公司研发的Plozasiran(ARO-APOC3)小核酸将迎来FDA针对治疗家族性乳糜微粒血症(FCS)的审批结论，这将是小干扰核酸(siRNA)领域第8款上市的药物。此外，该药针对严重高甘油三酯血症(sHTG)的三期临床也在积极进展中，有望进一步开启30亿美金的成长曲线。在Lp(a)领域，礼来Lp(a)小分子抑制剂Muvalaplin在完成二期KRAKEN试验之后，已于今年9月启动三期临床，计划入组10450例受试者，预计2031年完成。针对同一靶点，礼来Lp(a)小核酸Lepodisiran已经在临床三期开发阶段，预计2029年完成。这一领域，堪称代谢慢病开发中的“PD-1”领域，目前已经有诺华/安进/礼来三家大型药企的Lp(a)挺进三期，而阿斯利康/默沙东也紧随其后，未来也将积极开展多药联用策略。我们将在正文中深入探讨。从2023年开始，我们看到礼来、艾伯维、辉瑞、安进等大型龙头药企，推出线上Direct-to-Consumer平台，如LillyDirect、myAbbvieAssist、PfizerForAll、AmgenNow等。未来的药品销售平台企业，将进一步打破传统严肃医疗终端和大众消费终端的界限，摆脱商业保险机构和政府医保部门的桎梏，通过折扣直销来吸引更多的自费用户。虽然这块目前的市场数据相对有限，但从所有美国本土药企的积极布局，以及诺华和诺和诺德阿斯利康这类总部位于欧洲的跨国药企的跟随，不难看出未来药品销售的转型正在进行中。从产品端，自然是覆盖广大人群的慢病领域，未来有望收获最大的市场份额。关键风险：研发风险、商业化及定价风险、专利挑战风险等。39.3港元39.3港元我们认为心血管创新药将迎来发展临界点，多款PCSK9/Lp(a)等管线将把降脂与长期心血管保护市场推升至百亿美元级，而这一潜在空间我们积极推荐礼来和诺华等大型药企，不仅在于其强大的多资产研发平台和运营万人级别三期临床的能力，更看好未来慢病赛道DTC对传-10%-20%-30%纳斯达克综指%%771.艾拉伦制药(ALNYUS)-小核酸行业启明星，未来的制药巨头（增持2024/9/20）病及以肝脏递送为靶向的核酸类药物的崛起（推荐2024/9/18））：4.全球医药、医疗行业–代谢疾病新药研发系列（一心、肝、肾）（5.诺华制药(NVSUS)(NVONSW)药深度报告（增持2024/6/2）彭博终端报告下载：NHCMS<GO>图1：全球心血管降脂药市场：重回黄金时代，多靶点驱动下未来多款创新药物将驱动行业长期高增长图2：全球心血管及心脏学相关的药物资产收购及合作Acquiring1Acquisition(ensifentrine)PDE3/4dualinhibit2AcquisitionAnthosAbelacimab,aFactorXIinhibitorfornext-genanticoagulantsandstrokeprevent3AssetArgosiANGPTL3underPh2indysli4AcquisitionmiR-17fortreatingautosomaldominantpolycystickidneyd5AcquisitionIL-6mAbtreatmentforatherosclcardiovasculardisea6Acquisitionhighcardiovascularrisk7AssetHRS-9821andotherpulmonary/oncology8AssetHRS-5346,lp(a)smallmoleculeunder彭博终端报告下载：NHCMS<GO>图3：全球制药行业在心血管、血液及凝血相关的管线药物的临床试验数量，目前仍不到肿瘤药物的1/4图4：全球针对降血脂新靶点主要关键大型三期临床试验催化剂及大致时间预期ANGPTL3siRNAmortalitycomparedtod14.3%andloweredANGPtriglycerides,veryAZD0780AZURE-OutcomesPh3trial彭博终端报告下载：NHCMS<GO>l我们认为心血管及心脏相关疾病的治疗药物，是未来全球创新药竞争中不亚于肿瘤的超级赛道。但目前从产品供给端，在获批的产品及中后期的临床管线数量上，明显逊于肿瘤药。我们看好在这个领域深度布局的全球大型药企礼来和诺华制药，两家企业储备了最多且最深的研发管线，将提升未来心血管疾病治疗范式。l从PCSK9靶点药物商业化成功，我们预计Lp(a)靶向的降血脂药物将进一步带动该市场的扩容，将一起驱动降血脂和心血管长期保护市场增长到300亿美金。l从企业运营和长期发展竞争力而言，具备多类型药物平台以及全球万人级别三期临床开发能力的大型制药企业，能在该领域与身后的中小型生物技术公司拉开显著差距。l自2024年以来，大型药企在慢病赛道的直接触达用户(Direct-To-Consumer)的商业转型，也是全球制药行业最大的结构性改变。彭博终端报告下载：NHCMS<GO>重点图表 2我们与一致预期的差别 4PCSK9：Leqvio从治疗高血脂症到预防心血管疾病，心血管重磅创新药的长期发展之路 我们预测PCSK9类药物有望超过100亿美元 口服类PCSK9小分子和基因治疗药物的进展 Lp(a)：降LDL-C以外的首要致病风险因素，先攻降血脂，看好诺华礼来两大龙头的布局 Lp(a)：竞争在诺华FICPelacarsen和礼来的潜在BICLepodisiran展开 礼来深度布局Lp(a)，Lepodisiran和最快的口服小分子Muvalaplin都进入临床三期 靶向APOC3：Plozasiran即将获批，全球第8款小核酸新药，中国研发紧密跟随 投资风险 25投资评级定义 26彭博终端报告下载：NHCMS<GO>心血管疾病（CVD）是全球第一大死因，在全世界范围内降低心血管病负担，需要针对心血管危险相关的各类因素进行防治，比如高胆固醇血症、高血压和2型糖尿病，均是CVD主要危险因素。自从2008年开始，美国FDA指南出于药物安全性考虑，开始要求用于T2DM的新降糖药物做心血管结局试验(CardioVascularOutcomeTrial，CVOT)，来显示相关药物显著降低心血管事件风险。而这一要求，之前在心脏病学领域已经做了40年。之后，我们欣喜看到，不仅是SGLT2类降糖药，以及后来的司美格鲁肽和替尔泊肽这两款重磅GLP-1RA药物，都分别通过大型三期CVOT研究，验证了GLP-1RA类降糖药物作为新的机制，在心肾代谢慢病患者身上的长期心血管获益。图图5：2008年美国FDA对制药行业的监管规定，针对二型糖尿病类药物需要进行心血管结局研究自2008年对T2DM治疗药物进行心血管结局安全性评估以来，糖尿病领域已开展了27项研究心血管安全性和疗效的大规模随机结局试验。从中发现一些药物不仅具有心血管安全性，还可带来主要心血管不良事件（MACE）获益。这对其后的心血管-肾脏-代谢综合征的疾病治疗，不仅提供了更加综合的诊疗思路，也极大的改进了临床医生在思考各自科室疾病的特定问题时的思维模式，逐渐转向更为全面和综合的思路去进行疾病诊治和临床试验研究。但是，心血管长期保护试验往往需要纳入大量的临床患者，监测心血管不良反应事件需要数年时间，对制药行业参与者从研发成本端和运营能力上，是极大的挑战。以下是我们所整理的，过去在心血管相关疾病领域，数个大型三期CVOT试验，所经历的时间、患者数量、以及观察时间。图6：心血管药物开发之难，心血管结局研究需要入组大量患者，观察数年时间彭博终端报告下载：NHCMS<GO>动脉粥样硬化性心血管疾病（AtheroscleroticCardiovascularDisease，简称ASCVD）为主的心血管疾病（如缺血性心脏病和缺血性脑卒中等）是导致全球人口发病和死亡的主要原因，血脂代谢异常是ASCVD的独立危险因素之一。我们在之前的代谢系列报告中，已经详细介绍PCSK9的机制和不同类型(抗体或小核酸)药物的涉及理念及临床数据。CVOT研究中主要以心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中为不良心血管终点（MACE对降血脂类药物、高血压及心衰类药物、凝血类药物以及GLP-1RA等糖尿病药物的MACE进行了全面的评估。可以大致分为：l3P-MACE(3-pointmajoradversecardiovascularevents)为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中组成的复合终点；l4P-MACE(4-pointmajoradversecardiovascularevents)为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中或因不稳定性心绞痛住院组成的复合终点。诺华制药的英克司兰这款降脂药物，作为全球首款，也是目前唯一一款用于降低LDL-C的小核素药物，在2021年是通过ORION-9/-10/-11三项全球III期临床试验的成功，获得上市批准。图7图7：诺华公司旗下PCSK9siRNA药物Inclisiran早年的不同临床试验列表但该药未来的市场拓展并未止步于此，我们看到诺华目前依然在进行3个患14者007000的大型三期研究。图8：诺华制药与Alnylam共同开发Inclisiran，从启动到注册临床，再到CVOT/预防2P/1P的万人三期开展时间轴彭博终端报告下载：NHCMS<GO>更重要的是：诺华目前正在推进评估英克司兰在心血管一级和二级预防中的潜在用途。lORION-4：对大约15000例接受了英克司兰治疗的ASCVD患者的临床结果进行评估，项目包括：冠心病死亡、心肌梗死、致命性或非致命性缺血性中风或紧急冠状动脉血运重建术的发生概率、冠心病死亡或心肌梗死和心血管死亡的首次发生时间等，目前ORION-4正在正在英国和美国的180个中心进行。计划中位研究时间约为5年。主要终点为复合终点，包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性缺血性卒中或紧急冠脉血运重建手术。lVICTORION-2P是二级预防，有望分别在2026年和2027年获得最新数据。lVICTORION-1P是美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)指南定义的高危一级预防人群中唯一一项非他汀类降脂疗法的研究。图图9：美国心脏病学会AHA/ACC关于ASCVD患者二级预防和一级预防的相关指南彭博终端报告下载：NHCMS<GO>我们预测PCSK9类药物有望超过100亿美元我们认为该靶点未来核心驱动为诺华英克司兰以及默沙东后续的口服环肽分子。l长期预防市场的扩容：哈佛医学院心血管泰斗EugeneBraunwald教授建议，如果普通人能够在30岁时每年注射一次300mg英克司兰，LDL-C可以得到有效的控制，长期维持在较低的水平，心血管事件发病阈值的时间也会推迟30年。此外，发病阈值的推迟时间还取决于使用Inclisiran的初始年龄，即越早越好。这就是未来这款突破性小核酸药物在心血管疾病长期预防上的治疗理念突破。Leqvio的ORION-4和V2P研究的结果分别有望在2026年和2027年获得数据。l便捷性：Leqvio出现前，血脂管理长期面临“依从性困境”。对需终身治疗的患者而言，每日服用他汀类药物的繁琐流程导致约50%患者无法坚持规律用药，而PCSK9单抗类药物虽疗效更强，仍需每2-4周注射一次。Leqvio的"半年一针"模式彻底改变这一现状。在接受最大耐受剂量他汀治疗仍不达标的患者中，该药能持续17个月稳定降低LDL-C水平。目前安进PCSK9单抗药物Repatha依然在高速成长仍未达峰，这也对Leqvio的长期空间提升了天花板。 图10：诺华制药开发的英克司兰，未来将成为PCSK9市场的领头羊，MK0616在口服市场杀出重围我们对英克司兰长期销售前景远超目前市场预期的数，基于以上诺华在CVOT研究及长期二级预防的临床推进：图图11：我们对英克司兰的预期远高于目前市场的一致预期，我们认为未来该药峰值将超过60亿美元彭博终端报告下载：NHCMS<GO>口服类PCSK9小分子和基因治疗药物的进展Enlicitide(MK-0616)是由默沙东研发的一款口服剂型的PCSK9抑制剂，是一种可通过消化道吸收的合成小分子环状肽类，可阻断PCSK9和LDL-R的结合。图12:图12:默沙东开发的MK-0616环肽分子结构临床二期试验结果显示，4个剂量组(6mg、12mg、18mg、30mg)治疗8周后LDL-C的降低幅度从41.2%至60.9%，且临床耐受性表现良好。默沙东已经于去年下半年启动III期临床的关键研究，目前一共有三个三期临床在进行当中。有两个是用于探究MK-0616能否在24周时间内有效降低LDL-C的水平。此外还有一个针对CVOT（心血管结局获益）的试验，大致需要耗时5年时间。图13图13：默沙东公司PCSK9环肽小分子MK-0616针对CVOT的CORALreef试验），Enlicitide(MK-0616)的IIb期临床试验数据显示：与安慰剂相比，所有剂量的MK-0616在第8周时都能显著降低患者的LDL-C，其中6mg剂量组下降41.2%，12mg组为55.7%，18mg为59.1%，30mg为60.9%。安全性方面，MK-0616在试验中表现出良好的安全性和耐受性。单从LDL-C下降数据来看，Laroprovstat和Enlicitide两款药物中，Enlicitide的降脂效果似乎更好。不过Laroprovstat有小分子结构的差异化优势,成本更低、生产流程更简化。阿斯利康Laroprovstat(AZD0780)阿斯利康小分子抑制剂AZD0780具有后来居上的潜力，相比与MK-0616环肽在口服生物利用度更有优势。AZD0780能够实现饭后或空腹给药上灵活调整，而默克MK-0616在中期试验中，建议患者在服药前至少禁食8小时（避免食物摄入降低药物的生物利用度）。彭博终端报告下载：NHCMS<GO>已公布的Laroprovstat(AZD0780)的IIb期临床试验PURSUIT数据显示：在标准他汀治疗基础上，每日一次30mg的AZD0780治疗12周后，患者LDL-C水平较安慰剂组降低50.7%(p<0.001)。而且，无论患者基线时使用中等或高强度他汀，疗效均保持一致。此外，84%用药组患者达到指南推荐的LDL-C目标值(<70mg/dL)，而安慰剂组为13%。安全性方面，AZD0780总体耐受性良好，AZD0780治疗组与安慰剂组的不良事件(AEs)发生率相当(38.2%Vs32.6%)。图14:AZD0780图14:AZD0780的概念验证数据，降低LDL-C的水平图15:AZD0780与瑞舒伐他汀联用能额外降低LDL-C的水平罗氏CVI-LM001CVI-LM001是全球首个进入II期临床的口服小分子PCSK9抑制剂。已完成的研究结果显示：CVI-LM001具有优异的安全性、耐受性和良好的药代动力学特征。而且，在高血脂受试者中开展的Ib期药效探索研究显示：与安慰剂组相比，高血脂受试者口服CVI-LM001导致血液LDL-C水平显著降低。基因治疗：礼来VERVE-1022025年4月，VerveTherapeutics宣布VERVE-102的Ib期临床试验取得积极结果：VERVE-102耐受性良好，未观察到与治疗相关的严重不良事件，也未观察到临床上显著的实验室异常。单次输注VERVE-102导致血液PCSK9和血液LDL-C呈剂量依赖性降低，其中0.6mg/kg剂量队列中观察到血液LDL-C平均降低53%，最大降低69%。中国PCSK9小核酸进展：目前中国有石药集团的SYH-2053、天广实的MIL-86、诺和诺德的NNC0385-0434、西威埃的CVI-LM001等处于II期临床。悦康药业的YKYY-105、圣因生物的SGB-3403、瑞博生物的RBD7022处于I期临床。这三款药物均属于siRNA，其中瑞博生物RBD7022在大中华区(中国大陆、香港及澳门)的开发、生产和商业化权利于2023年12月授权许可给齐彭博终端报告下载：NHCMS<GO>根据瑞博生物招股书，2023年全球血脂异常患病人数达到31亿，预计2033年将增至36亿。根据“中国居民心血管病及其危险因素监测”项目于2020-2022年在31个省市共262个监测点对275,961人进行的调查，结果显示，18岁及以上居民血脂异常患病率为38.1%，男性（46.1%）高于女性（29.6%城市（38.9%）高于农村（37.4%）。在血脂异常的各种表现形式中，高LDL-C导致全球死亡和伤残寿命损失已经位列2019年的第8位。LDL-C作为最重要的血脂指标及ASCVD的致病性危险因素已为人所知。最新研究发现了心血管中尚存在新的血脂指标与剩余风险相关，比如含有ApoB的脂蛋白，包括富含甘油三酯的脂蛋白（TRL以及Lp(a)也参与ASCVD的病理生理过程。根据沙利文的数据，全球约有18-35%的人口存在Lp(a)的升高。研究证实，即使有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，Lp(a)仍会增加未来ASCVD的风险。脂质紊乱主要根据血浆中升高或降低的脂质类型进行分类，包括仅胆固醇升高（孤立性高胆固醇血症）、仅甘油三酯升高（单纯性高甘油三酯血症）以及胆固醇和甘油三酯都升高（混合性高脂血症以上均会促使动脉粥样硬化的形成。病因上，可以分为原发性（遗传因素）和继发性。已知部分原发性高脂血症是由于先天性基因缺陷所致，例如LDL受体基因缺陷引起家族性高胆固醇血症等；而另一部分原发性高脂血症的病因目前还不清楚。随着治疗理念成熟，降血脂不再是主要目的，关注ASCVD的风险成为大部分多国血脂指南对降脂药物的首要终点。血脂是血清中的胆固醇、甘油三酯和类脂的总称。临床上检测血脂的项目较多，血脂的基本检测项目为TC(总胆固醇)、TG(甘油三酯)、高密度脂蛋白胆固醇(highdensityLipoprotein-cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。血脂本身不溶于水，当其与特定的蛋白质结合形成脂蛋白，才能溶于水中，然后随着血液运输到身体各个部位进行代谢。主要的脂蛋白有6种，根据直径由大到小依次分为：1.乳糜微粒(Chylomicron,CM)2.极低密度脂蛋白（very-low-densitylipoprotein，VLDL）3.中间密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，IDL）4.低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL这是血液中胆固醇含量最高的脂蛋白，由ApoB100运送到外周组织。大部分人的LDL-C水平集中在平均值附近，整体呈正态分布。5.脂蛋白a（lipoprotein(a)，简称Lpa是一种独立的由肝脏合成的脂蛋白。该脂质成分类似于LDL，但其载脂蛋白部分除含有一分子ApoB100外，还含有一分子Apo(a)，两者都含有氧化磷脂（OxPL）。Lp(a)与LDL不同，不能由VLDL转化而来，也不能转化为其他脂蛋白，是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白。正常人群中Lp(a)水平呈明显偏态分布，虽然个别人可高达1000mg/L以上，但80％的正常人在200mg/L以下。通常以300mg/L为切点，高于此水平者患冠心病的危险性明显增高，提示Lp(a)可能具有致动脉粥样硬化作用。6.高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）图16图16：6种脂蛋白的主要分类，直径、成分及载脂蛋白类别，在人体的来源及功能彭博终端报告下载：NHCMS<GO>Lp(a)水平由遗传基因决定，在人群中呈偏态分布，且有地域和种族差异，但目前不同地区检测标准存在差距。Lp(a)水平是由遗传决定的，很少受环境或生活方式因素的影响，成人水平在儿童时期就已达到，通常在5岁左右。他汀类药物和PCSK9抗体类药物对这一指标的降低也相对有限。2018年美国国立健康研究所（NHLBI）工作组指出，全球范围内超过14亿人Lp(a)水平高于50mg/dl。美国大型流行病学调查研究共纳入531,144例门诊患者，Lp(a)数据采集自全科医生对一般门诊患者的CVD风险筛查。结果显示，Lp(a)水平呈偏态分布，均值为34.0±40.0mg/dl，中位数为17mg/dl，其中Lp(a)>30mg/dl的比例为35%，Lp(a)>50mg/dl为24%。图17：Lp(a)与LDL-C两大风险因素在心血管疾病中的发病机制、预防及治疗手段的对比虽然越来越多研究证据表明，Lp(a)是ASCVD的独立风险因素，但目前缺乏Lp(a)实验室检测的标准化，使得Lp(a)与CVD的相关性缺乏准确的评估。在中国，其他血脂检测项目如ApoAI、ApoB、Lp(a)等仍属于研究项目，仅在部分有条件的医疗机构展开，不在临床基本检测项目之列。降血脂的定义正随着更精准的诊断而细化：l检测是一个健康经济问题Lp：(a虽)经越多被纳入到常规实验室检测，但它是由基因水平决定，并且单次检测不够，而重复的检测从成本角度来看可能是比较浪费的l欧洲的一些国家将对新生儿筛查作为一种潜在的解决方案，此外，还鼓励进行级联筛查，即对高Lp(a)患者的一级亲属进行检测，有助于扩大检测和诊断范围lLp(a)检测方法缺乏标准化，目前有几种Lp(a)商业免疫测定法，但是敏感度不同；以nmol/L为单位的新标准检测方式，有助于提高检测准确性和结果统一性由于存在检测技术和手段的区别，在看待不同Lp(a)类药物的临床结果时，需严谨的分析其检测方式。彭博终端报告下载：NHCMS<GO>Lp(a)分子包括三大致病成分：LDL颗粒，ApoA以及脂蛋白相关氧化磷脂（OxPL）。Lp(a)的形成分两个步骤：1）第一步，载脂蛋白(a)通过KringleIV(KIV)7和8结构域结合到LDL上的载脂蛋白B-100(apoB-100)的赖氨酸残基上；2）第二步，载脂蛋白(a)与apoB-100之间形成二硫键，将两个蛋白共价连接起来，生成Lp(a)。Lp(a)浓度主要由载脂蛋白Apo(a)决定，由于Apo(a)的多态性，导致Lp(a)血浆水平存在一定的种族和地域性差异。一项研究比较中国人、白种人和非裔美国人的Lp(a)水平，结果显示，中国人、白种人和非裔美国人血浆Lp(a)水平的中位数分别为8.0mg/dl、9.0mg/dl和33mg/dl。中国人和白种人血浆Lp(a)水平的总体分布仅存在细微的统计学差异，但均与非裔美国人存在显著差异。图18图18：Lp(a)的分子结构示意图以及不同脂蛋白(VLDL/IDL/LDL)之间的相互转化Apo(a)由LPA基因编码，该基因是灵长类动物等少数物种所特有，由于KIV-2区域的拷贝数多态性存在，LPA基因也是人类最为复杂的基因之一。LPA基因起源于纤溶酶原基因（Plasminogen，PLGPlasminogen由多个kringle结构域和蛋白酶结构域组成，现在的LPA基因通过基因复制、KI-KIII丢失、KIV扩增、引入KIV-2拷贝数变化并保留KV和蛋白酶结构域（突变失活）形成。Lp(a)：竞争在诺华FICPelacarsen和礼来的潜在BICLepodisiran展开诺华的Pelacarsen是从Ionis引进，之前代号为IONIS-APO(a)-LRx，这是一款GalNAc偶联的ASO药物，通过与apo(a)mRNA互补结合，从而介导其降解。这也是针对Lp(a)的全球FIC药物。该药在2020年启动了一项3期试验（HORIZON涉及8,325多名心血管疾病患者，评估Pelacarsen通过降低Lp(a)水平是否可以降低心血管事件的风险。诺华预计该三期预计将于2026年上半年拿到初步数据，之后申报FDA审批。每4周注射一次，80mg剂量。图图19：目前全球针对PCSK9，Lp(a)，APOC3三大降血脂靶点的主要临床管线资产及进展），彭博终端报告下载：NHCMS<GO>图20:图20:Pelacarsen针对目标Lp(a)水平从基线的下降水平，与注射剂量及频率的关系图21:Pelacarsen针对目标Lp(a)水平的临床数据总结安进Olpasiran（AMG-890一期结果：安进的Olpasiran是一种针对LPAmRNA的siRNA，可单次给药每12周一次。临床一期研究显示，对于剂量范围为20mg至75mg的受试者，血浆Lp(a)水平降低（NCT04270760）的数据已于2022年11月在《新英格兰医学杂志》上发表，报告了重复治疗36周后Lp(a)的降低情况，并显示经安慰剂调整后的平均百分比变化为：10mg剂量为−70.5%，75mg剂量为−97.4%，每12周给予225mg剂量为−101.1%，每24周给予225mg剂量为−100.5%（所有与基线相比的P值均<0.001）。二期结果：2023年8月，安进在ESC'23上展示了临床二期olpasiran的最新突破性数据，整体显示在最后一次给药近一年后，Lp(a)水平持续下降（研究人群/队列类似于OCEAN(a)-Outcomes试验的主要入组标准，例如特别是Lp(a)水平超过200nmol/L）。停药延长期的结果显示，之前接受≥75mgolpasiran的患者在最后一次给药近一年后，Lp(a)经安慰剂调整后的下降百分比仍维持在约40-50%。在停药延长期未发现新的安全性问题。此外，该数据集还包含了关于OxPL-apoB（载脂蛋白B上的氧化磷脂）下降的详细信息，该指标被认为是预测心血管疾病和心血管事件的生物标志物，因为apoB100脂蛋白在氧化状态下可能更具致动脉粥样硬化性。三期进展：该数据更新对正在进行的P3OCEAN-outcomes研究（NCT05581303）可能具有重要意义，该研究预计于2026年12月完成。图图22：目前进展靠前的两款小核酸类Lp(a)靶向药物的三期临床试验设计对比彭博终端报告下载：NHCMS<GO>礼来深度布局Lp(a)，Lepodisiran和最快的口服小分子Muvalaplin都进入临床三期LLY的Lepodisiran（LY3819469）是一种N-乙酰半乳糖胺偶联的短干扰RNA，具有持久降低脂蛋白(a)浓度的潜力。该药物早年由Dicerna开发，2018年礼来引进。临床二期数据：ALPACA是一项临床二期研究，探索Lepodisiran降低254名高Lp(a)参与者的Lp(a)水平的能力。2025年3月，礼来公布了Lepodisiran的II期ALPACA研究取得积极结果。在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。接受16mg和96mg剂量治疗的受试者，同期Lp(a)水平分别降低40.8%和75.2%。Lepodisiran还达成多项次要终点，在为期近18个月的研究中，所有评估时间点均显示三个测试剂量（16mg、96mg、400mg）在单次或两次给药后均能降低Lp(a)水平。研究设计为在基线和第180天各给药一次，另有一组在基线给予400mg、第180天给予安慰剂。额外剂量的效果仍待确定。这些数据在2025年第74届美国心脏病学会(ACC)年会上公布，并同时发表在《新英格兰医学》杂志上。图24:Pelacarsen针对目标Apo(B)水平的下降图23:图24:Pelacarsen针对目标Apo(B)水平的下降Muvalaplin是唯一口服Lp(a)降低药物。Olpasiran已显示出接近95-100%的Lp(a)降幅，而pelacarsen的降幅接近70%（即类似于muvalaplin）。需注意的是，反义寡核苷酸/siRNA方法与muvalaplin通过物理结合apo(a)从而阻止其与apoB100结合的机制不同，我们可以假设，如ela诺ca华rsen的三期HORIZON试验结果为阳性，Muvalaplin在类似的Lp(a)降幅水平以及其他竞争产品均可能受益H。OION试验不成功，可能会有争论认为心血管结局受益需要超过70%的Lp(a)降幅和/或更长时间，而HORIZON失败可能对Muvalaplin的影响比对其他竞争产品（AMGN/SLNC）更负面。此外，礼来小分子口服QD给药方案是否具有竞争力仍有待观察，相比之下，诺华Pelacarsen为一月一针(QM)，安进Olpasiran为三月一针(Q12W)，而Slience设计的另一款siRNA药物Zerlasiran为Q16W或Q24W皮下注射。Muvalaplin临床二期数据显示：KRAKEN研究对象为血液Lp(a)水平超过175nmol/L且患有动脉粥样硬化性心血管疾病、2型糖尿病或家族性高胆固醇血症的患者。每日口服剂量为10mg、60mg或240mg，持续12周，对照组为每日安慰剂。12周后，结果显示，muvalaplin治疗可将Lp(a)通过传统血液检测测得降低至最多70%，通过新的完整Lp(a)颗粒检测测得可降低至最多85.5%。在muvalaplin组中，约97%的参与者通过完整Lp(a)颗粒检测达到Lp(a)低于125nmol/L，传统血液检测测得则约为82%（*请注意，测量Lp(a)的方法（即完整颗粒检测与传统血液检测）在不同研究中可能有所不同，因此在不同临床研究，肩对肩比较数据时需谨慎。）图25：全球针对脂蛋白a/Lp(a)的主要在研管线资产及最新临床试验结果整理彭博终端报告下载：NHCMS<GO>2025年11月18日，ArrowheadPharmaceuticals公司研发的Plozasiran(ARO-APOC3)小核酸将迎来FDA针对治疗家族性乳糜微粒血症(FCS)的审批结论，这将是小干扰核酸(siRNA)领域第8款上市的药物。此外，该药针对严重高甘油三酯血症(sHTG)的三期临床也在积极进展中，有望进一步开启30亿美金的成长曲线。载脂蛋白介绍：载脂蛋白（Apolipoprotei，po一类结合并携带脂类（如胆固醇、磷脂和甘油三酯）在血液中运输的蛋白质。它们不仅维持脂蛋白颗粒的结构稳定性，还作为酶的辅因子、受体的配体，调控脂质代谢途径。载脂蛋白B（ApoB）由于氨基酸组成的差异，可分为以下亚类：ApoB48和ApoB100。ApoB48是乳糜微粒（CM）的载脂蛋白之一；ApoB100是极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）的载脂蛋白之一。载脂蛋白C：l载脂蛋白CⅡ（ApoCⅡ)是冠状动脉粥样硬化性心脏病的保护因子。ApoCⅡ作为LPL的辅助因子，可激活多种来源的LPL，维持脂蛋白的稳定性，保护血管内皮细胞。可见，ApoCⅡ可保护LDH诱导损伤的内皮细胞，在阻止动脉粥样硬化的形成方面发挥重要的作用。ApoCⅡ过度表达或缺失均可导致高脂血症。l载脂蛋白CⅢ（ApoC3）是一种水溶性低相对分子质量的蛋白质，主要由肝合成，仅小部分在小肠合成，是载脂蛋白C族中含量最丰富的一类。ApoCⅢ参与调节LCAT和CETP的活性：卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferase，LCAT）是参与血浆脂蛋白代谢的关键酶之一，在血浆CH及其酯水平的调节中起重要作用。ApoCⅢ能抑制LCAT的活性。另外ApoCⅢ是脂蛋白脂酶（LPL）和HL的天然抑制剂，其还能抑制肝对TRL及其残粒的摄取。家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）l是一种罕见的常染色体隐性遗传病，且是一种危及生命安全的疾病。其特征是血浆中乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）的清除受损，导致严重的高甘油三酯血症（TG水平通常高于880mg/dL）。这种状况显著增加了患者发生急性胰腺炎（AcutePancreatitis，AP）的风险，且可能导致胰腺内分泌和外分泌功能不足等严重并发症。目前批准的降低甘油三酯的药物（如他汀类药物、纤维酸衍生物和鱼油）对这类患者效果甚微，且没有证据表明这些治疗能够降低AP的风险。lFCS又被称为1型原发性高脂蛋白血症，是一种遗传性脂质代谢障碍，主要特征是血液中乳糜微粒的持续高水平。l全球首个针对该遗传性血脂异常的ASO，是由Ionis研发APOC3靶向Olezarsen。图26图26：家族性乳糜微粒血症综合征FCS疾病相关临床表现及流行病学彭博终端报告下载：NHCMS<GO>Plozasiran是一种靶向肝脏的siRNA，可减少肝脏ApoC3的产生和分泌。图图27：Plozasiran针对FCS疾病的机制资料来源：Arrowhead投资者关系PPT1.Atherosclerosis20182.JClPlozasiran在FCS适应症的NDA提交，依据主要AIADE(NCT05089084)研究中获得的积极结果，以及2期SUMMIT项目所提供的支持性验证数据。在PALISADE研究中，75名患有持续性乳糜微粒血症的患者，被随机分配接受每三个月一次皮下注射25mg(n=26)或50mg(n=24)的plozasiran或安慰剂(n=25)共12个月。基线时，患者的中位TG水平为2044mg/dL。44例患者(59%)经遗传学检测确认患有FCS，31例患者(41%)经确诊患有持续性乳糜微粒血症，可能患有FCS。完成随机期的参与者有资格继续参加两部分延长期，在此期间所有参与者均会接受plozasiran治疗。该研究的主要终点是第10个月空腹甘油三酸酯与安慰剂相比相对于基线的百分比变化。家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)患者的PALISADE第3期研究、针对严重高甘油三酯血症(SHTG)患者的SHASTA研究以及针对混合性高脂血症患者的MUIR和CAPITAN研究。彭博终端报告下载：NHCMS<GO>全球针对APOC3的进展最早的ASO和siRNA两款新药三期临床试验对比：图28:Arrowhead公司APOC3siRNA针对FCS的临床数据on图is公司公司APOC3ASO针对FCS的Plozasiran还达到了所有关键性次要终点，包括第10个月和第12个月（平均）空腹甘油三酯从基线的百分比变化；第10个月空腹APOC3从基线的百分比变化；第12个月空腹APOC3从基线的百分比变化；在随机对照研究期间急性胰腺炎事件的发生率。维亚臻生物拥有plozasiran大中华地区权益，目前该产品在中国正开展针对中国成人FCS患者的III期临床试验，并已于2024年初完成全部患者入组，预计于2025年一季度完成该临床试验。Plozasiran已获中国国家药品监督管理局突破性治疗药物认定，将加速该产品在中国的临床开发和注册上市路径。瑞博生物RBD5044：瑞博生物近期在欧洲心血管年会ESC上展示了其ApoC3沉默RBD5044项目一期临床试验的结果，该试验包括单次和多次递增剂量研究（n=72例健康受试者）。一次注射就能显著降低ApoC3，多达84%，同时甘油三酯（TG）可下降最多70%，在随访6个月时仍低于基线50%。此外，参与者的整体血脂谱有所改善，包括残余胆固醇显著下降（最多70%）和ApoB下降（最多20%同时高密度脂蛋白（HDL）显著增加（最多40%）。该药物耐受性良好，在最高剂量测试中未观察到剂量依赖性不良事件或肝酶升高。综合来看，这些安全性和疗效数据使该ApoC3siRNA具备成为潜在最佳同类药物的条件。彭博终端报告下载：NHCMS<GO>SevereHypertriglyceridemia(sHTG)疾病介绍和主要流行病学l60-80%的慢性肾病患者被诊断为sHTG，由此产生的血脂异常