阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物临床试验专家共识(2025版)解读

阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物临床试验专家共识

(2025版)解读研究人群选择：诊断标准近10年来，AD的DMT临床试验多采用美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)2011年核心诊断标准联合生物标志物，或国际工作组(IWG-2)2014

年研究标准。随着NIA-AA2024诊断标准的更新，AD

的诊断和分期进一步细化，特别强调生物标志物在疾病早期诊断和病理分期中的核心作用。核心生物标志物包括Aβ

PET、脑脊液Aβ42/40

、磷酸化tau181蛋白/Aβ42、总tau

蛋白/Aβ42或血浆生物标志物p-tau217。疾病阶段MCI及轻度痴呆期目前，DMT尚未成功批准用于认知功能未受损的AD人群，本共识暂不适用于预防性研究类型，仍聚焦于早期AD患者。此阶段患者具有明确的生物标志物异

常且处于干预窗口期。NIA-AA2024临床分期第2-4阶段1干预窗口明确生物标志物异常3目标人群：早期AD患者2伴随用药已接受AD对症治疗药物者，可保持稳定剂量4周

以上或停用现有治疗药物4周后入组年龄范围非家族遗传性AD患者：50-85岁>85岁受试者因对药物不良反应耐受性较低，建议排除认知评估MMSE

评分≥20分(小学文化程度及以上)

CDR-GS

为0.5或1分所有试验应严格遵循临床试验管理规范(GCP)原则。对于认知障碍受试者，必须由其直系亲属共同签署知情同意书，并确保配备符合要求的固定照料者。纳入标准详解排除标准：疾病因素神经系统疾病·

血管性认知障碍·

帕金森病·

额颞叶痴呆·

路易体痴呆精神及情感障碍·

严重焦虑/抑郁状态·

精神分裂症急性病症·

急性脑卒中

·

癫

痫·

心肌梗死·

心力衰竭排除标准：系统性疾病由

于AD研究周期较长，需排除合并严重系统性疾病的患者：·

严重肝肾功能异常·

活动期肿瘤·

严重贫血·

慢性阻塞性肺疾病·

免疫系统疾病·未控制的糖尿病和高血压(收缩压≥160

mmHg或舒张压≥100

mmHg)·妊娠期、哺乳期或拒绝采取避孕措施的育龄期受试者在合并用药方面，需特别关注静脉溶栓、抗血小板聚集和抗凝药物使用导致的出血风险增加。ApoE

ε4等位基因的携带数量是ARIA

发生的危险因素，在知

情同意时应告知受试者和家属相关风险。脑小血管病评估通过头颅MRI严格评估排除Fazekas

量表评分≥3分皮质表面铁沉积cSS>1处需排除以降低ARIA风险脑微出血CMBs

数量>4个需排除以降低ARIA风险特异性排除标准：抗Aβ类药物排除标准需排除其他神经精神系统疾病、情感障碍、急性

或复发性疾病、严重共病以及妊娠及哺乳期受试

者。针对特定靶点药物，需额外排除ARIA高风险个体(I

a级证据，A

级推荐)研究人群推荐意见010203研究人群选择聚焦早期AD患者，受试者纳入年龄范围为50-85岁。临床分期需满足：MMSE

评分≥20分且CDR-GS为0.5-1分(I

a级证据，A级推荐)诊断标准推荐采用以AD核心生物标志物为必备条件，并结合临床分期的诊断标准(I

a级证据，A

级推荐)研究设计：I

期临床试验I

期临床试验旨在评估新药的安全性、耐受性以及初步的药代动力学(PK)

和药效动力学

(PD)特征，并验证药物能否有效作用于靶点。研究特点随机、双盲、安慰剂对照的小样本量设

计剂量选择基于临床前研究数据，动态监测安全性、PK/PD

数据设计方案采用单剂量递增(SAD)和多剂量递增

(MAD)

设计通常在健康受试者或患者中进行SAD安

全性测试，随后在患者中开展MAD

试验I

期临床试验案例仑卡奈单抗针对早期AD患者，采用多中心随机、双盲、安慰剂对照设计通过SAD/MAD

方案评估安全性，剂量参数基于转基因AD小鼠模型研究结果共纳入80例受试者多奈单抗Ia期研究采用随机、双盲设计，结合SAD/MAD

方案剂量范围通过动物实验数据确定，研究覆盖63例AD

患者和健康受试者

Ib

期研究聚焦给药方案优化，纳入61例AD患者出试验剂量组范围基于I

期结果确定。同时，继续观察新药与作用靶点相关的潜在安全性风险，通过系统分析疗效指标和靶点相关生物标志物，为后续Ⅲ期试验提供剂量选择和安全性依据。研究目标评估新药在目标患者中的初步疗效、安全性及

剂量-效应关系验证内容验证对生物标志物的影响，探索最佳有效剂量研究设计：Ⅱ期临床试验设计特点随机、双盲、对照设计，样本量相对较小Ⅱ期临床试验案例对比仑卡奈单抗Ⅱ期研究针对早期AD

患者，采用随机、双盲、安慰剂对照设计及贝叶斯适应性随机

分组方法设置安慰剂组和5个不同剂量组，探索能达到≥90%最大治疗效果的最低有效剂量(ED90)主要终点为ED90剂量下12个月的临床改善共纳入854例受试者多奈单抗Ⅱ期研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入早期AD患者根据临床前药理、毒理，临床PK、PD

和安全性数据，综合考虑设置滴定给

药方案前3剂700mg/4周，后续1400mg/4周研究共入组272例受试者设计基础基于Ⅱ期研究结果确定最佳给药方案，可采用固定剂量或剂量滴定策略评价内容有效性评价：认知功能改善和生物标志物变化安全性评估：全面评估对照组选择通常选择安慰剂或已获批的活性一线药物研究周期一般持续12-18个月以确保观察到临床获益研究设计：Ⅲ期确证性试验Ⅲ期临床试验作为新药确证性研究的关键阶段，采用随机、双盲、对照的优效性设计，通过数百至数

千例大样本研究来确证药物的有效性并全面评估安全性，为上市申请提供决定性证据。2多奈单抗采用相同设计(18个月双盲期、1:1分组)纳入1736例早期AD患者，滴定给药(前3剂700mg/4周，后续1400mg/4周

)主要终点：

iADRS在低-中tau

PET水平人群及整体人群中的基线变化差

异1仑卡奈单抗共纳入1795例早期AD患者18个月双盲期，药物组与安慰剂组按1:1分组(10mg/kg,每2周一次)主要终点：18个月后CDR-SB较安慰剂组的优效性Ⅲ期确证性研究案例终点指标选择临床意义界定可测量性、临床相关性、评价标准一致性明确界定临床意义疗效持续性研究周期设定评估疗效持续性科学设定研究周期数据分析验证样本量计算可靠性验证精确计算样本量有效性评价体系药物临床试验的有效性评价是通过系统化的方法和标准，科学评估新药在目标人群或特定疾病中疗效的过程。总体终点采用认知与功能复合量表·

CDR:

评估记忆、定向、判断能力等认知

功能，并结合日常生活能力·

CDR-SB评分(0-18分):常被用于AD药物

研究的临床终点评价认知终点通过客观测试进行测量·

MMSE量表：简便易用，适合大多数临床环

境及低水平文化人群·ADAS-Cog:涵盖记忆、执行功能、语言和定向能力等多个领域，灵敏度高旦日常功能终点评估患者在日常生活中的表现·ADCS-ADL:评估日常生活活动能力·iADL:

评估执行工具类复杂日常生活活动的能力，更适用于轻度AD

患者临床终点：三大评价维度□

重要提示：该量表对早期患者在有效观察期内的轻微变化敏感性有限，对疗效反映可能存在滞后性。临床量表的评估依赖知情者提供的信息及评估者观察访谈

,易受主观因素影响，建议采用时通过标准化培训确保各中心评估的一致性。CDR-SB

评分的临床应用CDR-SB

评分具有良好的跨文化适用性和信效度。仑卡奈单抗Ⅲ期全球多中心研究中，仑卡奈单抗组CDR-SB

评分较安慰剂组降低27%,差异有统计学意义(P<0.05)。1

2政策依据依据《药品注册管理办法》及《药品附条件批准上市技术

指导原则(试行)》鼓励以临床价值为导向的药物创新，加速临床急需药品的上市替代终点定义能够间接反映临床获益的指标(如实验室检查项目、放射影像学结果、临床体征等)本身虽不能直接衡量临床获益，但可通过预测临床获益减少对临床终点的依赖替代终点：加速药物上市的路径已知能合理预测适用于常规批准可能预测适用于附条件批准生物学合理性替代终点与疾病病因、临床终点及药物作用机制的关联性03评估替代终点的四大要素01证据支持替代终点与临床终点的相关性及其预测价值04一致性验证药物对替代终点的影响是否与对临床终点的影响一致流行病学依据替代终点与疾病预后的关联程度02Aβ清除作为替代终点的证据在AD

相

关DMT

药物研究中，抗Aβ单克隆抗体的临床研究数据显示，Aβ清除与药物治疗的获益之间存在明确相关性。脑

内Aβ斑块减少(AβPET显像变化)和CDR-SB

下降速度延缓的关联，已在多个国际多中

心临床研究中得到验证。同时，基于临床数据的建模分析结果显示，Aβ清除在认知功能改

变的预测中具有明确的应用价值。2024年3月，FDA

发布的行业指南修订草案明确指出，替代终点对临床获益的"合理可能预测“可作为药物加速批准的基础。药品名称上市许可持有人FDA加速批准申请结果目前状态阿杜那单抗美国渤健公司/日本卫材

公司通过(2021.6.7)替代终点：Ⅲ期临床试验中AβPET显像变化申办方资源调整，停止商业化仑卡奈单抗日本卫材公司/美国渤健

公司通过(2023.1.6)替代终点：Ⅱ期临床试验

中AβPET显像变化完全获批(2023.7.6)基于确证性

临床终点(CDR-SB评分改善)多奈单抗美国礼来公司未通过(2023.1.19)因接受12个月持续治

疗的患者不足100例完全获批(2024.7.2)基于确证性

临床终点(CDR-SB及iADRS评分改善)FDA批准的AD相关DMT药物诊断性能FDA

获批的3种Aβ

PET示踪剂均表现出优异的诊

断性能特异性和敏感性均达到90%左右，与尸检证实的Aβ病理负荷具有显著相关性诊断应用适用于AD的诊断和鉴别诊断，也是疗效监测的重

要工具建议在抗Aβ修饰治疗前和治疗过程中行Aβ

PET评估标准化分析标准化centiloid分值的引入克服了SUVR因不同

因素影响导致的结果差异问题实现了标准化分析，更适用于大型多中心临床研

究的一致性评价体系Aβ

PET显像的标准化优势Aβ

PET质量控制要求在临床研究中，运用AβPET进行疗效评估时，务必对示踪剂以及扫描设备的硬件和(或)软

件实施严格的质量控制。

1

示踪剂标准确保所用示踪剂符合药品生产质量管理规范(GMP)

标准，通过Hoffman

三维脑模型

扫描进行验证2

设备质控每日对PET机器进行质控检查，制定并严格遵循操作规范3

数据管理强化数据质控以及数据结构化处理，采用统一的扫描序列和流程4中心实验室所有数据需经中心实验室阅片进行数据质控、分析以及结果判读疗效次要终点除了关注临床终点外，还可以考虑监测其他能够反映药物治疗前后AD病理

生理改变的药效学生物标志物：·

tau

PET成像·

血液和(或)脑脊液中的Aβ42、Aβ40·

p-tau、t-tau·

胶质纤维酸性蛋白(GFAP)·

神经丝轻链(NFL)探索性终点并不是AD

临床试验中必需部分，其评价意义在于获得可能具有临床意义且与主要或次要终点评价相关的探索性结果。旨在进一步阐明药物的作用机制、评估药物效果及其对疾病负担的影响

等。次要终点与探索性终点临床量表为主要终点研究周期一般为78-104周基于这些证据，若采用AβPET作为替代终点，建议首先获得26-52周的生物标志物及临床数据，随后继续进行延长研究，以观察52-78周的临床结局。这种设计不仅能够提高研究的效率，还能确保对药物长期效果的深入评估。AβPET作为替代终点最早可在26周观察到显著差异3Ⅲ期研究周期通常为12-24个月1研究周期设定2研究把握度定为80%或更高优化策略可考虑基于生物标志物的替代终点较基线变化值进行估算，以显著降低最

低样本量显著性水平α选择双侧0.05可以接受5%的第一类错误(即错误地拒绝原假设)监管要求遵

循ICH

E1指南中对慢病研究暴露人数的要求及新药研发的中国监管要

求样本量计算原则样本量计算需结合科学严谨性与实际可行性，在确证性研究中，通常需要设定明确的统计假设，并基于此来进行样本量计算。0探索性临床研究(I/Ⅱ

期)

确证性临床试验(Ⅲ期)I

期试验推荐SAD

和MAD

设计。Ⅱ期试验推荐纳入小样本量患者，重点关注

推荐随机、双盲、对照优效效性试验设计。推荐涵盖认知功能、日常生活能靶点生物标志物变化(I

a级证据，A级推荐)力及社会功能等多维指标的认知与功能复合量表作为主要临床终点。研究周期为78-104周(Ia级证据，A级推荐)有效性评价推荐意见01

02替代终点应用可考虑基于与临床获益密切相关的替代终点进行附条件批准上市。针对靶

向Aβ的药物，推荐使用AβPET作为替代终点，主研究周期可缩短至26-52周

(Ia

级证据，A级推荐)样本量计算可基于替代终点变化值估算样本量，但仍需满足ICHE1指南中暴露量要求及

中国监管标准(V级证据，D

级推荐)0304安全性评价：不良事件类型在药物临床试验中，受试者接受试验用药后出现的任何不良医学事件被定义为不良事件。研究者需仔细观察受试者的不良事件，并要求受试者如实反映病

情变化。神经系统和精神系统头痛、头晕、嗜睡、失眠、意识混沌、锥体外系症状、癫痫、跌倒、幻觉、焦虑、抑郁

、激越和攻击行为等特别关注ARIA

的发生情况心血管系统直立性低血压、心率失常、心肌梗死风险增加等消化系统恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲改变、体质

量变化及对肝功能的影响等ARIA监测方案对于以清除Aβ为主要药理机制的药物，特别需要关注ARIA

的发生情况。需合理设置头颅MRI

的监测序列和频率。必备序列除常规T1、T2序列外，至少还应包含T2-FLAIR序列、T2*GRE序列或SWI

以

及

DWI

序列监测频率鉴于ARIA

主要倾向于发生在治疗早期，故在这一阶段应当强化头颅MRI

的监测频

率若给药方式涉及滴定，在每次剂量上升之前，都必须进行头颅MRI监测处理措施对于放射学评估为轻度且临床无症状的受试者可考虑继续用药其他出现ARIA

的受试者则应暂停用药，待ARIA

恢复后再经研究者评估是否恢复用

药□

重要区分：不良事件中的“重度(severe)”需要与严重不良事件(SAE)中的“严重(serious)”进行区分。SAE

是法规定义，需要至少满足导致死亡、危及生命、需要住院治疗等6个条件之一。重度(Severe)症状严重，可能危及生命或导致长期功能障

碍，需要立即进行医疗干预例如严重的过敏反应、心脏问题或显著的认知功能下降，需要住院治疗或其他紧急措施中度(Moderate)症状显著,可能需要医疗干预或调整治疗方案事件对患者的日常生活有一定影响，如持续

的恶心、疲劳或轻度的认知障碍，但不会造

成严重的功能障碍轻

度(Mild)症状或事件不显著,无需医疗干预，患者能自

我管理不影响患者的日常活动，可能包括轻微的头

痛、恶心或暂时的不适不良事件严重程度分级药物相