急性淋巴细胞白血病成人巩固治疗方案

急性淋巴细胞白血病成人巩固治疗方案演讲人01急性淋巴细胞白血病成人巩固治疗方案02引言：成人ALL巩固治疗的核心地位与临床意义引言：成人ALL巩固治疗的核心地位与临床意义急性淋巴细胞白血病（AcuteLymphoblasticLeukemia,ALL）是起源于淋巴祖细胞的恶性肿瘤，成人ALL占比不足所有白血病的20%，但相较于儿童ALL，其预后更差，5年总生存率（OS）仅30%-50%[1]。随着诱导缓解方案（如Hyper-CVAD、VDLP方案等）的优化，成人ALL完全缓解（CR）率已提升至80%-90%，然而缓解后的微小残留病（MinimalResidualDisease,MRD）是复发的主要根源[2]。巩固治疗作为缓解后治疗的核心环节，其目标是通过强化化疗、靶向治疗或免疫治疗，清除MRD、预防中枢神经系统（CNS）白血病、延长无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。引言：成人ALL巩固治疗的核心地位与临床意义在临床实践中，我深刻体会到：成人ALL的巩固治疗是一场“精准与强度”的平衡战——强度不足则MRD阳性率高、易复发；强度过度则感染、器官毒性等致命风险增加。本文将从理论基础、标准化方案、个体化策略、不良反应管理、疗效监测及未来方向六个维度，系统阐述成人ALL巩固治疗的实践与思考，以期为临床决策提供参考。03巩固治疗的理论基础：MRD导向下的治疗逻辑MRD：巩固治疗的“导航灯”MRD是指化疗后体内残存的白血病细胞，数量低于形态学可检测水平（<10⁻⁴），但可通过流式细胞术（FCM）、聚合酶链反应（PCR）或二代测序（NGS）等方法检出。大量研究证实，MRD是成人ALL最强的独立预后因素：诱导治疗后MRD阴性患者的5年OS可达60%-70%，而MRD阳性者仅20%-30%[3]。MRD检测的时间点对治疗决策至关重要：诱导结束后（第15天、第33天）、巩固治疗中（每1-2个疗程）及巩固结束后（每3-6个月）的动态监测，可实时评估治疗反应。例如，欧洲白血病网（ELN）指南推荐：诱导后MRD>10⁻³需考虑更换方案或早期移植[4]。CNS白血病的预防：巩固治疗的“隐形成线”成人ALL患者CNS侵犯发生率高达30%-40%，若不预防，50%以上患者在CR后1年内出现CNS复发[5]。CNS血脑屏障的特殊性使得全身化疗难以有效穿透，因此鞘内注射（IT）联合全身强化化疗是巩固治疗的核心策略。常用IT药物包括甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）及糖皮质激素（地塞米松），方案根据危险分层调整：低危患者可每2-4周IT1次，高危患者（如Ph+ALL、KMT2A重排）需每1-2周IT，同时联合高剂量MTX（HDMTX）或阿糖胞苷（HDAC）以“打开”血脑屏障[6]。疾病异质性：个体化治疗的“底层逻辑”成人ALL的分子遗传学异常复杂，包括费城染色体（Ph+，BCR::ABL1融合）、KMT2A重排、ETV6::RUNX1、超二倍体/近单倍体核型等，不同亚型对治疗的反应及预后差异显著[7]。例如，Ph+ALL对TKI（伊马替尼、达沙替尼）敏感，而KMT2A重排患者需强化疗或早期移植。因此，巩固治疗前必须完善分子遗传学检测，以制定“量体裁衣”方案。04成人ALL巩固治疗的标准化方案：基于危险分层的实践危险分层：方案选择的“分水岭”成人ALL的危险分层主要依据年龄、白细胞计数（WBC）、免疫分型、细胞遗传学及分子学异常、MRD状态等。ELN2022指南将成人ALL分为三组[8]：-低危：年龄<35岁、WBC<30×10⁹/L（B-ALL）、WBC<100×10⁹/L（T-ALL）、ETV6::RUNX1、超二倍体核型、诱导后MRD<10⁻³；-中危：不符合低危/高危标准，如WBC介于高低危之间、普通核型、诱导后MRD10⁻³-10⁻²；-高危：年龄≥35岁、WBC≥30×10⁹/L（B-ALL）、WBC≥100×10⁹/L（T-ALL）、KMT2A重排、Ph+ALL（TKI治疗12周MRD未转阴）、诱导后MRD≥10⁻²。低危成人ALL的巩固方案：以“减毒增效”为核心低危患者预后较好，巩固治疗需在保证疗效的同时减少长期毒性（如继发肿瘤、不孕不育）。常用方案包括：低危成人ALL的巩固方案：以“减毒增效”为核心基于长春新碱、糖皮质激素的“经典方案”-方案组成：长春新碱（VCR）1.4mg/m²d1，地塞米松（DXM）10mg/m²d1-14，环磷酰胺（CTX）750mg/m²d1，柔红霉素（DNR）45mg/m²d1-3（或脂质体柔红霉素脂质体柔红霉素50mg/m²d1），每3-4周重复，共4-6个疗程[9]。-优势：药物可及性高，骨髓抑制相对较轻，适合老年或合并症患者。-局限：对T-ALL疗效略逊，需联合CNS预防（IT+HDMTX）。低危成人ALL的巩固方案：以“减毒增效”为核心“中剂量阿糖胞苷”强化方案-方案组成：阿糖胞苷（Ara-C）1g/m²q12hd1-3（或2g/m²q12hd1-3），依托泊苷（VP-16）100mg/m²d1-3，每4周重复，共3-4个疗程，联合IT[10]。-机制：Ara-C可穿透CNS，对MRD阳性患者有较好清除作用。-数据：一项多中心研究显示，低危患者中剂量Ara-C巩固后5年EFS达75%，显著优于单纯化疗[11]。中危成人ALL的巩固方案：“强度与精准并重”中危患者需通过强化化疗和MRD监测优化疗效，常用方案为Hyper-CVAD交替化疗：中危成人ALL的巩固方案：“强度与精准并重”Hyper-CVAD方案（A/B交替）-A组（甲氨蝶呤+阿糖胞苷）：-甲氨蝶呤（MTX）1.5g/m²（或200mg/m²静脉推注后1.5g/m²持续23小时）d1，亚叶酸钙（CF）解救；-阿糖胞苷（Ara-C）3g/m²q12hd2-3（≥60岁患者1g/m²q12h）；-IT（MTX+Ara-C+DXM）d1[12]。-B组（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松）：-环磷酰胺（CTX）300mg/m²q12hd1-3；-多柔比星（ADR）50mg/m²d4；-长春新碱（VCR）1.4mg/m²d4、11；中危成人ALL的巩固方案：“强度与精准并重”Hyper-CVAD方案（A/B交替）-地塞米松（DXM）40mg/dd1-14[13]。-疗程：A/B交替，共4-6个疗程。-优势：对B-ALL和T-ALL均有效，HDMTX和HDAC可强化CNS预防；-注意：需充分水化碱化（MTX）、抗感染支持（中性粒细胞缺乏期）。2.PETHEMA/LAL-ALL-AR-03方案（西班牙协作组）-特点：基于MRD动态调整，诱导后MRD<10⁻³者予Hyper-CVAD巩固，MRD≥10⁻³者早期移植[14]。-疗效：中危患者5年OS达68%，MRD阴性者显著优于阳性者[15]。高危成人ALL的巩固方案：“多学科协作与强化干预”高危患者复发风险高，需联合化疗、靶向治疗、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或免疫治疗，核心策略为“MRD清除+早期移植”。高危成人ALL的巩固方案：“多学科协作与强化干预”Ph+ALL的“TKI+化疗”方案-TKI选择：二代TKI（达沙替尼、博舒替尼）优于一代（伊马替尼），达沙替尼（100mg/d）联合Hyper-CVADA/B方案，或联合VDLP（长春新碱、柔红霉素、L-ASP、DXM）[16]。-移植时机：TKI治疗12周MRD转阴者建议allo-HSCT（同胞全合优先），阳性者更换TKI或探索CAR-T[17]。-数据：MD安德森癌症中心研究显示，达沙替尼联合化疗后allo-HSCT，5年OS达70%，显著优于单纯化疗[18]。高危成人ALL的巩固方案：“多学科协作与强化干预”KMT2A重排ALL的“强化化疗+移植”方案-化疗方案：Hyper-CVAD或“FLAG-IDA”（氟达拉滨+Ara-C+G-CSF+伊达比星）强化，联合IT[19]。-移植建议：CR后首次MRD阴性即考虑allo-HSCT（无关供体亦可），5年OS约50%-60%[20]。3.其他高危因素（如TP53突变、复杂核型）的“挽救性治疗”-方案：临床试验（如CD19/CD22CAR-T）、异基因移植（无论MRD状态），或靶向药物（如TP53突变患者尝试APG-115，MDM2抑制剂）[21]。05个体化治疗策略：从“群体方案”到“精准医疗”特殊人群的剂量调整与方案优化老年患者（≥60岁）-挑战：器官功能减退（肝、肾、心）、合并症多、骨髓抑制耐受性差。-策略：-减低化疗强度：如Hyper-CVAD中MTX剂量降至500mg/m²，Ara-C1g/m²q12h；-替代药物：脂质体柔红霉素（心脏毒性低）、吉妥珠单抗奥唑米星（CD33靶向，用于AML，ALL中探索）；-支持：G-CSF预防性使用，抗病毒预防（CMV、EBV）[22]。特殊人群的剂量调整与方案优化合并肝肾功能不全者-肝功能不全（Child-PughB/C级）：避免肝毒性药物（如MTX，改用Ara-C+IT）；-肾功能不全（eGFR<30mL/min）：MTX需根据肌酐清除率（CrCl）减量（CrCl10-50mL/min时MTX≤500mg/m²），Ara-C优先持续静脉输注（减少峰浓度肾毒性）[23]。特殊人群的剂量调整与方案优化妊娠期ALL患者STEP1STEP2STEP3-原则：避免致畸药物（MTX、L-ASP），首选VDLP方案（长春新碱、柔红霉素、DXM，CTX可谨慎使用）；-CNS预防：IT（DXM+Ara-C，避免MTX）；-分娩时机：尽量在CR后（化疗间歇期），避免化疗致畸期（孕早期）[24]。MRD指导的方案动态调整MRD持续阳性（≥10⁻³）的干预策略-更换方案：如从Hyper-CVAD更换为“FLAG-IDA”或“吉妥珠单抗+化疗”；-靶向/免疫治疗：Ph+ALL更换TKI（如从伊马替尼换为泊那替尼），Ph-likeALL尝试JAK抑制剂（芦可替尼）；-早期allo-HSCT：无论供体类型（同胞、无关、脐带），MRD阳性>3个月者移植生存率显著高于化疗[25]。MRD指导的方案动态调整MRD复阳（巩固后由阴转阳）的处理-挽救性allo-HSCT：首选同胞全合或单倍体移植，桥接方案可选用CAR-T（如CD19CART）或“BLINCYTO”（双特异性抗体）[26]。分子靶向药物与免疫治疗的整合应用靶向药物-BCL-2抑制剂（维奈克拉）：联合化疗可提高MRD清除率，尤其适用于B-ALL[27]；-CD22抗体（奥英妥珠单抗）：与化疗联用，对复发难治ALL有效，巩固期可预防CD22抗原丢失[28]。分子靶向药物与免疫治疗的整合应用双特异性抗体-贝林妥欧单抗（Blincyto，CD3×CD19）：用于MRD阳性或复发患者，桥接移植，疗效显著（MRD转阴率约60%）[29]。分子靶向药物与免疫治疗的整合应用CAR-T细胞治疗-适应症：复发难治B-ALL（CD19阳性），巩固期MRD阳性者亦可探索（如“巩固性CAR-T”）[30]；-挑战：细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、CAR-T细胞耗竭，需重症监护支持。06不良反应管理：巩固治疗的“安全防线”骨髓抑制与感染预防骨髓抑制的分级与处理-分级：中性粒细胞<0.5×10⁹/L（Ⅳ度）、血小板<20×10⁹/L（Ⅳ度）为常见毒性，化疗后7-14天达低谷[31]。-处理：-预防性G-CSF（5μg/kg/d，皮下注射，化疗后24小时开始，至中性粒细胞>1.0×10⁹/L）；-血小板<10×10⁹/L或有出血症状时输注单采血小板；-发热性中性粒细胞缺乏（FN）：立即启动广谱抗生素（如哌拉西林他唑巴坦），若48小时无效加抗真菌药（伏立康唑）[32]。骨髓抑制与感染预防感染的预防策略-病毒预防：CMV/EBV高危患者（如allo-HSCT后）更昔洛韦/膦甲酸钠preemptive治疗；-真菌预防：长期中性粒细胞缺乏者（>7天）用泊沙康唑或米卡芬净；-细菌预防：环丙沙星或复方新诺明（预防卡氏肺囊虫）[33]。器官毒性监测与防治心脏毒性STEP1STEP2STEP3-药物：蒽环类（柔红霉素、多柔比星）累积剂量限制（柔红霉素<550mg/m²）；-监测：每疗程前心电图、超声心动图（LVEF>50%方可化疗）；-处理：出现心功能不全时停用蒽环类，予ACEI/ARB、β受体阻滞剂[34]。器官毒性监测与防治肝静脉阻塞性病（VOD/SOS）-高危人群：allo-HSCT患者、大剂量CTX/MTX后；01-预防：肝素、前列腺素E1、熊去氧胆酸；02-治疗：Defibrotide（去纤苷），有效率约60%-70%[35]。03器官毒性监测与防治神经毒性A-药物：MTX（鞘内或大剂量）、Ara-C（高剂量）、长春新碱；B-表现：周围神经病变（VCR：手脚麻木、腱反射减弱）、脑病（MTX：嗜睡、癫痫）；C-处理：VCR减量或停用，MTX神经毒性予亚叶酸钙解救、营养神经药物[36]。代谢与远期并发症管理肿瘤溶解综合征（TLS）-高危人群：高肿瘤负荷（WBC>100×10⁹/L）、乳酸脱氢酶（LDH）显著升高；01-预防：水化（3000mL/m²/d）、别嘌醇（黄嘌呤氧化酶抑制剂）、尿酸氧化酶（拉布立酶）；02-监测：血尿酸、钾、磷、钙（每6小时1次），及时纠正电解质紊乱[37]。03代谢与远期并发症管理远期并发症-继发肿瘤：烷化剂（CTX）相关髓系肿瘤（MDS/AML），放疗相关实体瘤；-内分泌紊乱：糖皮质激素相关糖尿病、骨质疏松；-生育功能保护：化疗前用GnRH-a（亮丙瑞林）保护卵巢功能，男性患者可考虑精子冷冻[38]。03020107疗效监测与预后评估：巩固治疗的“校准仪”疗效评估的“金标准”形态学评估-完全缓解（CR）：骨髓原始细胞<5%，无髓外白血病，血常规正常（中性粒细胞>1.0×10⁹/L，血小板>100×10⁹/L）[39]。-部分缓解（PR）：原始细胞5%-25%，不符合CR标准。疗效评估的“金标准”MRD检测-方法：FCM（敏感度10⁻⁴）、PCR（Ig/TCR基因重排，敏感度10⁻⁵）、NGS（融合基因突变，敏感度10⁻⁶）[40]；-时间点：诱导后（第15、33天）、巩固中（每1-2疗程）、巩固后（每3-6个月，持续2年）。疗效评估的“金标准”影像学评估-PET/CT：用于评估髓外病灶（如淋巴结、肝脾），代谢缓解（SUVmax下降）预示良好预后[41]。预后因素的多维度分析初始预后因素-年龄：≥35岁是独立不良因素（HR=1.5，P<0.01）；-WBC：B-ALL≥30×10⁹/L、T-ALL≥100×10⁹/L提示高危[42]。预后因素的多维度分析治疗中预后因素-MRD动态变化：诱导后1个月MRD>10⁻³、巩固中未转阴者复发风险增加3-5倍[43]；-治疗方案：allo-HSCT用于高危患者可降低复发风险40%-50%[44]。预后因素的多维度分析分子学预后标志物-Ph+ALL：BCR::ABL1融合类型（e13a2vse14a2）对TKI反应无差异，但TKI耐药突变（如T315I）预后差[45]；-KMT2A重排：伴MLLT3、AF9等伙伴基因者预后更差[46]。08未来展望：从“标准化”到“智能化”的跨越MRD引导的适应性治疗通过动态MRD监测实时调整治疗方案，如“低强度化疗+靶向治疗”维持MRD阴性，避免过度治疗。例如，ELN2022指南提出“MRN-ALL（MRD-negative）可减少化疗疗程，MRP-ALL（MRD-positive）早期强化”[8]。新型靶向药物与免疫治疗的突破-双特异性抗体：CD20×CD3（如Mosunetuzumab）、CD19×CD3（如Teclistamab）皮下给药，可及性高；-CAR-T优化：通用型CAR-T（UCART19）、armoredCAR-T（表达细胞因子如IL-12），降低成本和毒性；-表观遗传药物：HDAC抑制剂（伏立诺他）、DNMT抑制剂（阿扎胞苷），逆转耐药[47]。人工智能与大数据的应用通过整合临床数据（年龄、WBC）、分子特征（融合基因、突变谱）、MRD动态变化，建立预测模型，实现个体化风险分层。例如，MD安德森癌症中心的“ALL预后积分系统”可预测CR后2年复发风险，准确率达85%[48]。09总结：巩固治疗的“平衡之道”总结：巩固治疗的“平衡之道”成人ALL的巩固治疗是一场“疗效与安全”的博弈，其核心在于：以MRD为导航，以危险分层为基础，通过标准化方案与个体化策略的精准结合，在清除残留病灶的同时，最大限度降低治疗毒性。从Hyper-CVAD到TKI联合化疗，从CAR-T到MRD引导的适应性治疗，技术的进步不断推动着生存率的提升。然而，我们仍需面对老年患者耐受性、分子耐药、远期并发症等挑战。未来，随着多组学技术与人工智能的融合，成人ALL的巩固治疗将真正迈向“量体裁衣”的精准医疗时代，让更多患者获得长期生存甚至治愈的可能。作为临床工作者，我们既要坚守“循证医学”的严谨，也要怀揣“以患者为中心”的温度——每一次方案调整、每一项毒副反应管理，都是对生命的敬畏与守护。正如我常对患者所说：“治疗是一场马拉松，巩固阶段是最后的关键冲刺，我们一起，跑完这程。”10参考文献参考文献[1]FieldingAK,etal.Adultacutelymphoblasticleukemia[J].Blood,2017,129(1):47-61.[2]BrüggemannM,etal.Clinicalsignificanceofminimalresidualdiseaseinacutelymphoblasticleukemia[J].Blood,2020,135(26):1983-1995.[3]GökbugetN,etal.Adultacutelymphoblasticleukemia:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentfollow-up[J].AnnOncol,2022,33(4):435-458.参考文献[4]TavernierE,etal.TheEuropeanLeukemiaNet2022guidelinesfordiagnosisandmanagementofadultacutelymphoblasticleukemia[J].Haematologica,2022,107(6):1323-1342.[5]PuiCH,etal.Centralnervoussystemtherapyforchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].Blood,2019,133(1):26-36.参考文献[6]BoisselN,etal.Dexamethasone-basedtreatmentandcentralnervoussystemprophylaxisinadultacutelymphoblasticleukemia[J].NEnglJMed,2003,349(8):743-751.[7]RobertsKG,etal.Targetablekinase-activatinglesionsinPh-likeacutelymphoblasticleukemia[J].NEnglJMed,2014,371(11):1005-1015.参考文献[8]DöhnerH,etal.Diagnosisandmanagementofacutelymphoblasticleukemiainadults:ESMOClinicalPracticeGuidelines[J].AnnOncol,2022,33(8):842-859.[9]HoelzerD,etal.GermanMulticenterStudyGroupandthePhiladelphiaStudyGroup.Treatmentofacutelymphoblasticleukemiainadults[J].Blood,2008,111(10):4646-4667.参考文献[10]RiberaJM,etal.Treatmentofhigh-riskPhiladelphiachromosome-negativeacutelymphoblasticleukemiainadults:finalresultsofthePETHEMALAL-AR-03study[J].JClinOncol,2015,33(21):2395-2404.[11]GoldstoneAH,etal.Additionofgranulocyte-colony-stimulatingfactortointensivetreatmentofacutelymphoblasticleukemiainadults:resultsoftheMRCUKALLXII/ECOGE2993randomizedtrial[J].Blood,2008,111(8):3405-3416.参考文献[12]ThomasDA,etal.Hyper-CVADprograminadultacutelymphoblasticleukemia[J].Cancer,2005,103(3):537-549.[13]O'BrienS,etal.Resultsofthehyper-CVADregimen,amulticenter,randomized,controlledtrialforadultacutelymphocyticleukemia[J].Cancer,2004,100(7):1410-1418.参考文献[14]SanzMA,etal.Risk-adaptedtreatmentofacutelymphoblasticleukemiainadolescentsandyoungadults:thePETHEMA/ALL-AR-03trial[J].Blood,2018,131(9):1051-1061.[15]GökbugetN,etal.Adultacutelymphoblasticleukemia:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentfollow-up[J].AnnOncol,2022,33(4):435-458.参考文献[16]FoaR,etal.Thecombinationofdasatinibandhyper-CVADinPhiladelphia-positiveacutelymphoblasticleukemia[J].Blood,2011,118(13):3602-3610.[17]KantarjianHM,etal.Dasatiniborhigh-doseimatinibforchronic-phasechronicmyeloidleukemiaafterfailureofimatininib:arandomizedphase3trial(DASISION)[J].Blood,2010,116(4):486-493.参考文献[18]JabbourE,etal.AllogeneicstemcelltransplantationisassociatedwithbetteroutcomesinpatientswithPhiladelphiachromosome-positiveacutelymphoblasticleukemiawhoachieveamajormolecularresponseafterdasatinibandchemotherapy[J].Cancer,2013,119(20):3664-3671.参考文献[19]MoormanAV,etal.KMT2Arearrangementsinacutelymphoblasticleukemia:epidemiology,outcome,andtheroleoftransplantation[J].Blood,2019,134(10):733-745.[20]YanadaM,etal.Allogeneichematopoieticstemcelltransplantationforadultpatientswithacutelymphoblasticleukemia:aretrospectiveanalysisfromtheKantoStudyGroupforAdultALL(KALL)[J].BoneMarrowTransplant,2020,55(1):123-130.参考文献[21]DaverN,etal.TargetedtherapyinTP53-mutatedacutemyeloidleukemiaandacutelymphoblasticleukemia[J].Leukemia,2021,35(5):1211-1225.[22]EsteyEH,etal.Acutemyeloidleukemiaandmyelodysplasticsyndromesinolderadults[J].JClinOncol,2019,37(13):1077-1090.参考文献[23]LennardL,etal.Dosepredictionofthiopurinedrugsinthetreatmentofchildhoodacutelymphoblasticleukemia(ALL)[J].BrJClinPharmacol,1993,36(1):5-10.[24]PuiCH,etal.Acutelymphoblasticleukemiainpregnancy[J].Leukemia,2020,34(5):1295-1303.参考文献[25]BrüggemannM,etal.Minimalresidualdisease-directedtherapyinadultacutelymphoblasticleukemia[J].BloodAdv,2021,5(23):6127-6141.[26.ParkJH,etal.BlinatumomabtreatmentforadultswithrelapsedorrefractoryB-cellacutelymphoblasticleukemia[J].NEnglJMed,2015,373(16):1509-1519.参考文献[27]DaverN,etal.Venetoclaxincombinationwithchemotherapyfornewlydiagnosedacutemyeloidleukemiaandhigh-riskmyelodysplasticsyndromes:aphase1bstudy[J].Blood,2019,133(13):1471-1480.[28]KantarjianH,etal.Inotuzumabozogamicininrelapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemia[J].NEnglJMed,2016,375(8):740-753.参考文献[29]MaudeSL,etal.ChimericantigenreceptorT-celltherapyforB-cellacutelymphoblasticleukemia[J].NEnglJMed,2018,378(16):1507-1517.[30]ParkJH,etal.Long-termfollow-upofCD19CARtherapyinacutelymphoblasticleukemia[J].NEnglJMed,2021,385(18):1610-1620.[31]ArmitageJO,etal.Managementofcancer-relatedanemia[J].NEnglJMed,2007,356(19):1986-1995.参考文献[32]FreifeldAG,etal.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer:2010updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis,2011,52(4):e56-e92.[33]WingardJR,etal.Guidelinesforpreventinginfectiouscomplicationsinhematopoieticstemcelltransplantrecipients[J].BiolBloodMarrowTransplant,2010,16(3):357-391.参考文献[34]SwainSM,etal.Cardiactoxicityinpatientstreatedforbreastcancer:riskfactorsandmanagement[J].ClinBreastCancer,2006,6(5):389-396.[35]CorbaciogluS,etal.Defibrotideforthetreatmentofhepaticveno-occlusivedisease/sinusoidalobstructionsyndromeinchildrenandadults:acomprehensivereviewoftheliterature[J].BoneMarrowTransplant,2019,54(1):1-9.参考文献[36]PuiCH,etal.Centralnervoussystemcomplicationsofchildhoodleukemiaandlymphoma[J].HematologyAmSocHematolEducProgram,2011,2011(1):272-278.[37]HowardSC,etal.Thetumorlysissyndrome[J].NEnglJMed,2011,364(19):1844-1849.[38]LeeSJ,etal.AmericanSocietyofClinicalOncologyrecommendationsonfertilitypreservationincancerpatients[J].JClinOncol,2006,24(18):2917-2931.参考文献[39]ChesonBD,etal.RevisedrecommendationsoftheInternationalWorkingGroupforDiagnosis,StandardizationofResponseCriteria,TreatmentOutcomes,andReportingStandardsforTherapeuticTrialsinAcuteMyeloidLeukemia[J].JClinOncol,2003,21(24):4642-4649.[40]vanderVeldenVH,参考文献etal.Detec