EGFR突变非小细胞肺癌的耐药机制及治疗策略进展2025

EGFR突变非小细胞肺癌的耐药机制及治疗策略进展2025表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，彻底改变了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。特别是在亚洲人群中，EGFR基因突变率高达30%-60%，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI，作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线标准治疗，显著延长了患者的生存期[1]。然而，获得性耐药的出现仍是临床实践中不可避免的重大挑战，几乎所有患者最终都会因各种复杂的耐药机制而出现疾病进展，这也成为限制患者长期获益的主要障碍[2]。EGFR-TKI的耐药机制具有高度异质性，主要包括靶点（On-target）突变、旁路（Bypass）激活、下游通路突变以及组织学转化[3]。深入理解耐药机制并制定科学合理的后续治疗方案，对于延长患者生存期至关重要。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自美国丹娜—法伯癌症研究所的PasiA.Jänne教授在教育专场上，以“预防和克服靶向治疗耐药性”为题，系统性地阐述了这一领域的最新进展与未来方向。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。获得性耐药的起源与机制PasiA.Jänne教授指出，耐药的产生主要有两种模式：一是“预存选择”，即在治疗前，肿瘤细胞中就预先存在少数耐药克隆。二是“治疗诱导”，即敏感的肿瘤细胞在治疗过程中，演变为“药物耐受持续状态（Drug-TolerantPersister,DTP）”细胞（图1）。DTP细胞在持续的药物压力下存活下来，并最终通过获得新的基因突变而演变为完全耐药的肿瘤[4]。图1药物耐药的起源EGFR-TKI的耐药机制可被归纳为四大类（图2）：图2肺癌中获得性激酶抑制剂耐药机制1.靶点（On-target）突变：靶内耐药是EGFR-TKI获得性耐药最直接、最常见的形式，其本质是在药物选择压力下，EGFR激酶结构域内出现二次或三次突变，导致EGFR信号通路被再激活[5,6]。○

T790M突变：这是第一、二代TKI最主要的耐药机制，通过空间位阻及增加ATP亲和力，导致药物失效。○

C797S突变：这是第三代TKI奥希替尼最主要的靶内耐药机制。奥希替尼的作用依赖于与EGFR激酶域第797位半胱氨酸（C）形成稳定的共价键。C797S突变导致形成共价键的关键“锚点”丢失，奥希替尼无法不可逆地结合，从而失去抑制效果[7]。○

复合突变：针对第三代TKI，C797S突变常与T790M突变共存。根据C797S与T790M突变在同一（顺式）或不同（反式）等位基因上的位置关系，将影响后续药物的选择和疗效[7]。○

其他罕见突变：如L718Q、G796R等。2.旁路信号（BypassSignaling）激活：其他致癌驱动基因被激活，绕过EGFR通路，重新激活下游信号。其中MET扩增是最常见的旁路机制。其他旁路还包括HER2扩增、BRAFV600E突变、KRAS突变以及RET/ALK融合等[8]。3.状态转化（StateTransformation）：状态转化是一种独特且充满挑战的“旁路（Off-target）”耐药机制。它指肿瘤细胞从EGFR-TKI依赖的肺腺癌（LUAD）转分化为非腺癌类型，导致肿瘤丧失对EGFR通路的依赖，使得EGFR-TKI治疗无效[9]。○

小细胞肺癌（SCLC）转化：是组织学转化中最常见类型，在奥希替尼耐药后约占3%-15%。其核心分子事件通常涉及抑癌基因TP53与RB1的共失活，从而推动细胞谱系转分化。○

鳞状细胞癌（LUSC）转化：较为罕见。一旦确诊，临床预后通常较差。4.下游效应（DownstreamEffectors）突变：下游效应突变在EGFR-TKI的耐药机制中是指EGFR下游信号通路发生突变，或细胞周期基因发生改变。总体而言，以奥希替尼一线治疗为例，约50%的耐药机制尚不明确[10,11]。在已知机制中，MET扩增和EGFRC797S突变最为常见。预防或延缓耐药的策略1.一线联合治疗FLAURA2研究和MARIPOSA研究均显示，一线联合治疗（奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗/埃万妥单抗联合兰泽替尼）对比奥希替尼单药，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[12,13]。耐药机制分析显示，联合治疗组中出现耐药改变的患者比例与单药组不同[14,15]。

2.治疗药物耐受持续状态(DTP)DTP细胞被认为是肿瘤达到最大缓解后（MaximalResponse）的“残留病灶”。临床前研究表明，DTP细胞可能对TROP2ADC或TROP2CAR-T治疗敏感，奥希替尼联合这些疗法在小鼠模型中展现了延缓耐药的潜力[16]。获得性耐药的治疗策略一旦出现耐药性进展，应通过活检（组织或液体）明确耐药机制，并结合患者的进展模式制定后续方案[2]。对于接受EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者，再次进行组织活检和免疫组织化学（IHC）分析是诊断组织学转化的关键步骤[9]。对于寡进展（Oligoprogression）患者（全身大部分病灶稳定，仅有少数病灶进展），目前的标准策略是在维持原TKI全身治疗的基础上，对进展的病灶实施局部积极治疗（LocalAblativeTherapies,LATs）。LATs包括手术、高精度放疗等。对于出现广泛进展的患者，通常意味着系统性耐药，必须依据耐药机制制定后续方案。针对可靶向的耐药机制，MET扩增是重要的靶向方向。SACHI研究显示，在总意向治疗（ITT）人群中，与对照组4.5个月相比，赛沃替尼+奥希替尼使患者的PFS明显延长3.7个月（P＜0.0001），达到8.2个月，HR=0.34，疾病进展或死亡风险降低66%[17]。在无明确靶点（如C797S且无MET扩增）或耐药机制不明的情况下[18]，需要更广泛的治疗策略。结论与展望:EGFR-TKI的耐药机制复杂且持续演变。目前的治疗策略正从被动治疗转向主动预防和延缓。在预防耐药方面，一线联合治疗策略是未来的趋势。在延缓耐药方面，针对DTP状态（残留病灶）的治疗是延长缓解时间的关键。在治疗耐药方面，耐药后，应基于活检进行分层治疗。对于寡进展，联合局部治疗是标准策略。对于广泛进展，基于分子分型（如MET扩增）进行精准应对；对于无明确靶点或机制不明的患者，广谱策略已显示出明确的疗效。未来，为广谱治疗寻找精准的生物标志物将是优化耐药后治疗策略的重要方向。参考文献[1]LuS,DongX,JianH,etal.AENEAS:arandomizedphaseIIItrialofaumolertinibversusgefitinibasfirst-linetherapyforlocallyadvancedorMetastaticNon-small-celllungcancerwithEGFRexon19deletionorL858Rmutations.JClinOncol.2022;40(27):3162-3171.

[2]ZhouQ,ZhaoH,LuS,etal.Consensusonthelungcancermanagementafterthird-generationEGFR-TKIresistance.TheLancetRegionalHealth-WesternPacific.2024;53:101260.

[3]Cooperetal.NatureReviewsClinicalOncology,2022

[4]Mikuboetal.JTO2021

[5]DuZ,KanH,SunJ,etal.MolecularMechanismsofAcquiredResistancetoEGFRTyrosineKinaseInhibitorsinNon-SmallCellLungCancer.DrugResistanceUpdates.2025;82:101266.

[6]LafaceC,MaselliFM,SantoroAN,etal.TheResistancetoEGFR-TKIsinNon-SmallCellLungCancer:FromMolecularMechanismstoClinicalApplicationofNewTherapeuticStrategies.Pharmaceutics.2023;15(6):1604.

[7]LafaceC,MaselliFM,SantoroAN,etal.TheResistancetoEGFR-TKIsinNon-SmallCellLungCancer:FromMolecularMechanismstoClinicalApplicationofNewTherapeuticStrategies.Pharmaceutics.2023;15(6):1604.

[8]Ramalingametal.ESMO2018

[9]PassaroAetal.ESMOOpen.2020;5:e000919.

[10]RoperNetal.CellRepMed.2020.21;1:100007.

[11]Planchard,Jänneetal.,NEJM2023

[12]DavidPlanchardetal.2025WCLCPL02.06.

[13]JamesChih-HsinYang,etal.ELCC20254