治疗阿尔茨海默病药物的研究现状

治疗阿尔茨海默病药物的研究现状

受体作用很弱。该药可改善患者的认知以及行为能力，通过皮肤给药可缓解其胃肠、心血管等的不良反应。4临床治疗阿尔茨海默病4.1多奈哌齐-奥拉西坦奥拉西坦是神经内科常用的脑保护剂，主要用于脑损伤（如脑出血、脑中风等）、记忆障碍等的治疗，该药物选择性作用于大脑皮层和海马，激活胆碱系统，促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，从而促进脑组织能量代谢，修复大脑的神经细胞，提高认知功能，同时对特异性中枢神经通路有刺激作用，可提高脑内ATP/ADP的比值，增加大脑中蛋白质和核酸的合成[1]。谢丽峰等[1]的研究报告说明，奥拉西坦联合胆碱酯酶抑制药多奈哌齐的治疗效果显著，高于单一用药。同时联合治疗后，可以抑制内皮细胞的分泌，修复血管，抑制IL-18的分泌，减少IFN-γ表达，减少自然杀伤细胞的th1淋巴细胞亚群活性，减轻神经无细胞的损伤，有效改善血清指标的同时提高患者智力水平。4.2多奈哌齐-美金刚NMDA受体介导的信号传导广泛参与到记忆形成突触传递等大脑功能，谷氨酸水平异常会导致NMDA受体过度兴奋，诱发神经细胞凋亡，破坏患者记忆功能。盐酸美金刚是一种新型药物，一方面能够对患者的认知功能进行改善，另一方面还能够抑制神经阻滞细胞凋亡，此外和靶细胞受体还具有更佳的亲和力[1]。多奈哌齐联用美金刚具有协同作用，可扩大靶细胞的作用范围，有效提高治疗效果，扬扬等的实验治疗结果表明联合用药的研究组患者治疗后神经功能较好，自主生活能力较强[19]。4.3多奈哌齐-尼莫地平尼莫地平是二氢砒啶类钙离子拮抗剂，易透过血-脑屏障（BBB），可选择性抑制Ca2+内流，同时还有利于激活Na+-K+-ATP酶活性，促使细胞内Ca2+排出，扩张血管，增加脑组织血流量；增加血管性痴呆患者受损脑区局部血流量，提高胞外信号的表达而降低NMDA受体亚单位的表达，进而改善患者认知功能；盐酸多奈哌齐还能直接作用于神经递质受体或Ca2+通道，可激活N受体，抑制谷氨酸毒性，减少自由基对脑细胞的损害，从而发挥保护脑细胞的作用[20]。熊葵的实验结果证明两药合用可有效减轻血管性痴呆患者的痴呆程度，改善血液流变学，且安全性也较高。4.4多奈哌齐-奥氮平奥氮平是一种抗精神病药物，根据刘向阳等的研究结果表示此药联合多奈哌齐使用可有效改善老年痴呆患者的行为障碍尤其是生活自理能力，产生这一结果的原因可能与奥氮平可以拮抗神经传导系统中5-羟色胺2(5-HT2）、多巴胺D2、D3受体，并选择性减少脑边缘系统多巴胺能神经元放电，而对纹状体的运动功能通路影响很小有关[21]；且实验结果表明联合用药产生的不良反应较单独使用多奈哌齐的差异并不显著[22]。4.5多奈哌齐-叶酸、维生素B12根据刘得伟等的研究表明叶酸、维生素B12联合多奈哌齐可能通过抑制损伤性细胞因子分泌，提升神经递质及保护性细胞因子水平，促使神经元功能恢复正常等途径治疗阿尔茨海默病，有效改善患者精神行为症状，促进患者认知功能恢复，联合作用下效果更佳[23]。5治疗阿尔茨海默病的潜力药物5.1硒代蛋氨酸（Se-Met）陈瑶等人的实验首次证明Se-Met通过靶向Tau的过度磷酸化和Tau的自噬清除，进而减轻AD小鼠的认知衰退，Se-Met能调控线粒体的动态平衡，恢复线粒体膜电位，促进ATP的合成，抑制细胞内ROS的产生，减少细胞凋亡，从而维持细胞内外环境的稳定，改善线粒体功能障碍，因此Se-Met具有成为治疗AD的营养药的潜力[24]。5.2红景天红景天是景天科多年生草本植物，据国内外研究结果表明，红景天提取物对AD的氧化应激具有神经保护作用，可通过减少神经组织中氧化物的含量缓解神经毒性，从而缓解AD症状。现目前可从西藏大花红景天根茎部提取物及8种红景天主要生物活性成分对β-淀粉样蛋白形成可溶性寡聚体是否具有抑制作用这个问题入手，此问题的核心又可分为：(1)加入红景天及其生物活性物后，Aβ-42寡聚体的检测和评估；(2)红景天及其生物活性物对Aβ-42寡聚抑制是否能缓解细胞毒性[25]。这为AD治疗药物的开发提供新帮助。5.3素馨苦苷素馨苦苷有效地抑制了β淀粉样蛋白多肽1-42的聚集，从而降低β淀粉样蛋白多肽1-42成纤维的速度，减少纤维数量，通过抑制纤维的形成，可阻滞长纤维沉积形成老年斑等症状。冯亮华等[26]人的研究结果显示，治疗后试验组β淀粉样蛋白多肽1-42、磷酸化Tau蛋白、白介素1β、白介素6、肿瘤坏死因子、ADL评分、BEHAVE-AD评分低于对照组，且不良反应发生率无明显差别。因此，素馨苦苷可在临床被推广使用。5.4紫草素根据陈鹏等[27]人对紫草素（SK）抗AD的研究结果表明SK对于Aβ25-35诱导的AD细胞具有良好的保护作用,可有效减少细胞的凋亡并且增加细胞的活力,改善线粒体功能，同时,还可以抑制AD细胞内ROS的累积,减少氧化应激导致的细胞死亡。因此，紫草素可作为预防治疗AD的候选药物，具有良好的研究前景。6阿尔茨海默病的未来展望阿尔茨海默病(AD)是指神经系统退行性变导致的记忆力和其他认知功能受损，严重程度足以干扰日常生活的神经变性病，它是痴呆最常见的病因[28]。目前，针对AD药物治疗的研究较多，但所得到的200多个药物，要不因中期结果无效，要么副作用不能耐受，研发失败率高达99%[29]。尽管有关AD的研究进展很快，但至今尚无十分有效的治疗方法和有效药物。AD给病患本身以及家庭都带去了极大的影响和负担，为减轻患者和家属的痛苦，解决严重的公共健康问题，当前对于AD的治疗的研究仍是十分迫切的。许多研究发现与痴呆相关的病理变化在临床综合征出现前几年就已发生，但目前的药物研究一般是针对临床已确诊的疾病进行的，所以从临床前阶段进行相关的药物研发是否会更有益[30]。其次，由于AD的发病机制尚未明确，所以药物很难有确切的作用靶点，找寻新的有效药物就必须攻克机制这个巨大的障碍，而后续药物的安全性、有效性的确保也是十分重要的。目前临床多是使用西药治疗AD，我们的研究不仅可以从发病机制如手，也能从中药方面进行研究，比如红景天、紫草素等对于治疗AD的研究就起到了重要帮助。中药的使用和研究愈发成熟，得到了越来越多人的信任，显然我们应该期待在未来的研究领域中药能带给我们巨大的惊喜和突破。

参考文献[1]邓青芳,马风伟.阿尔兹海默病的发病机制及药物治疗研究进展[J].贵州师范大学学报(自然科学版),2020,38(01):104-111.[2]王天朴,施海燕.阿尔茨海默病治疗研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):72-73.[3]姚钱,郑红云,李艳.阿尔兹海默症发病机制研究进展[J].职业与健康,2019,35(15):2153-2156.[4]刘心朗,贾建新.β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用机制研究进展[J].解剖学杂志,2020,43(01):60-63.[5]LiS,YanY,JiaoY,etal.NeuroprotectiveEffectofOstholeonNeuronSynapsesinanAlzheimer'sdiseaseCellModelviaUpregulationofMicroR-NA-9[J].JournalofMolecularNeuroscience,2016,60(1):71-81.[6]王威丽,宋沧桑.阿尔兹海默病发病机制的研究进展及临床用药[J].中国药物评价,2019,36(03):204-209.[7]YaoYJ,LiangK,JiaoYN,etal.OstholepromotesdifferentiationintoneuronsandreducesneuronalapoptosisviaWnt/β-cateninsignalingpathwayinAPPtransducedneuralstemcells[J].ChinesePharmacologicalBulletin,2015.[8]ReddyPH,BealMF.Amyloidbeta,mitochondrialdysfunctionandsynapticdamage:implicationsforcognitivedeclineinagingandAlzheimer'sdisease[J].TrendsMolMed,2008,14(2):45-53.[9]陈瑶,宋国丽.阿尔茨海默症中的线粒体自噬[J].中国细胞生物学学报,2017,39(11):1506-1512.[10]王柯人,柳文敏,桑志培.基于他克林和多奈哌齐的多靶向药物设计及其抗阿尔茨海默病活性研究进展[J].中国药学杂志,2019,54(05):352-359.[11]梁搏纳.盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默病大鼠的影响[J].中国老年学杂志,2020,40(05):1060-1062.[12]翟月芳,李华,赵春芝.盐酸多奈哌齐治疗阿尔兹海默病的临床效果[J].中国当代医药,2019,26(34):35-37.[13]彭昭,王红雁,杨玉敏,王海玲.阿尔茨海默病的药物治疗与临床药学监护[J].中国医院用药评价与分析,2019,19(10):1277-1280.[14]蔡明.石杉碱甲联合美金刚治疗阿尔茨海默病的有效性及安全性分析[J].中国社区医师,2019,35(35):36+38.[15]陈军.美曲磷酯治疗阿尔茨海默病的疗效[J].国外医药(合成药生化药制剂分册),1999,(02):102-103.[16]谢丽风,胡华.奥拉西坦联合多奈哌齐对血管性痴呆患者HDS､MMSE评分的影响[J].中国处方药,2020,18(03):112-113.[17]刘佳楠.奥拉西坦联合多奈哌齐治疗血管性痴呆的疗效及安全性分析[J].黑龙江医药,2019,32(05):1099-1100.[18]周其志.美金刚联合抗胆碱酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的效果及安全性[J].中外医学研究,2020,18(04):122-124.[19]杨杨,李永.美金刚联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效观察[J].首都食品与医药,2020,27(03):81.[20]熊葵.尼莫地平联合盐酸多奈哌齐对血管性痴呆患者痴呆程度和认知功能的影响[J].临床合理用药杂志,2020,13(03):73-75.[21]ShenL,ShiQ.OmnigenicModel:TheEvidencefromNeurodegenerativeDiseases[J].JPsychiatryBrainSci.2017,2(6):3.[22]刘向阳,张慧敏,尹慧丽,刘家梅,史建新.多奈哌齐联合奥氮平对老年痴呆患者行为障碍的影响观察[J].国际精神病学杂志,2019,46(06):1020-1023.[23]刘得伟,许俊华,张东风,张艳华.叶酸､维生素B12联合多奈哌齐对阿尔茨海默病患者认知功能及精神行为症状的影响[J].国际精神病学杂志,2020,47(01):101-103.[24]陈瑶.硒代蛋氨酸对阿尔茨海默症中线粒体功能及自噬调控作用的研究[D].深圳大学,2018.[25]李岩松,石镜明,马辉,孙正启.藏药红景天对β-淀粉样蛋白寡聚的抑制作用分析[J].中国民族医药杂志,2019,25(11):31-33.[26]冯亮华,张辉.素馨苦苷治疗阿尔兹海默病的临床疗效[J].临床合理用药杂志,2019,12(33):52-53.[27]陈鹏,李龙.紫草素抗阿尔兹海默病的效果研究[J].泰山医学院学报,2019,40(11):810-813.[28]ALZHEIMER'SASSOCIATION.2016Alzheimer'sdiseasefactsandfigures[J].Alzheimer's&Dementia,2016,12(4):459-509.[29]LANECA,HARDYJ,SCHOTTJM.Alzheimer'sdisease[J].EurJNeurol,2018,25(1):59-70.[30]孙蓉,宋绍霏,张通.阿尔茨海默病药物治疗的现状及展望[J].中国临床保健杂志,2