EGFR突变非小细胞肺癌的耐药机制及治疗策略进展2025

肿瘤[4]。EGFR突变非小细胞肺癌的耐药机制及治疗策略进展2025表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现，彻底改变了EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。特别是在亚洲人群中，EGFR基因突变率高达30%-60%,以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI,作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线标准治疗，显著延的重大挑战，几乎所有患者最终都会因各种复杂有高度异质性，主要包括靶点(On-target)突变、旁路(Bypas续治疗方案，对于延长患者生存期至关重要。在2025年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，来自美国丹娜—法伯癌症研究所的PasiA.Jänne教授在教育专场上，以“预防和克服靶向治疗耐获得性耐药的起源与机制即在治疗前，肿瘤细胞中就预先存在少数耐药克隆。二是“治疗诱导”,即敏感的肿瘤细胞在治疗过程中，演变为“药物耐受持续状态 Treatment-naiveEGFR-TKI的耐药机制可被归纳为四大类(图2):OncogeneAmplification图2肺癌中获得性激酶抑制剂耐药机制次或三次突变，导致EGFR信号通路被再激活[5,6]。及增加ATP亲和力，导致药物失效。替尼的作用依赖于与EGFR激酶域第797位半胱氨酸(C)形成稳定的共价键。C797S突变导致形成共价键的关键“锚点”丢失，奥希替尼无○复合突变：针对第三代TKI,C797S突变常与T790M突变共存。根据C797S与T790M突变在同一(顺式)或不同(反式)等位基因上的其他致癌驱动基因被激活，绕过EGFR通路，重新激活下游信号。其中MET扩增是最常见的旁路机制。其他旁路还包括HER2扩增、BRAFV600E突变、KRAS突变以及RET/状态转化是一种独特且充满挑战的“旁路(Off-target)”耐药机制。它指肿瘤细胞从EGFR-TKI依赖的肺腺癌(LUAD)转分化为非腺癌类型，导致肿瘤丧失对EGFR通路的依赖，使得EGFR-TKI治疗无效[9]。耐药后约占3%-15%。其核心分子事件通常涉及抑癌基因TP53与RB1下游效应突变在EGFR-TKI的耐药机制中是指EGFR下游信号通路发生在已知机制中，MET扩增和EGFRC797S突变最为常见。FLAURA2研究和MARIPOSA研究均显示，一线联合治疗(奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗/埃万妥单抗联合兰泽替尼)对比奥希替尼单药，显著延长了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[12,13]。耐药机制分析显示，联合治疗组中出现耐药改变的患者比例与单药组不同[14,DTP细胞被认为是肿瘤达到最大缓解后(MaximalResponse)的“残留治疗敏感，奥希替尼联合这些疗法在小鼠模型中展现了延缓耐药的潜力一旦出现耐药性进展，应通过活检(组织或液体)明确耐药机制，并结合进展的患者，再次进行组织活检和免疫组织化学(IHC)分析是诊断组织对于寡进展(Oligoprogression)患者(全身大部分病灶稳定，仅有少数病灶进展),目前的标准策略是在维持原TKI全身治疗的基础上，对进展对于出现广泛进展的患者，通常意味着系统性耐定后续方案。针对可靶向的耐药机制，MET扩增是重要的靶向方向。SACHI研究显示，在总意向治疗(ITT)人群中，与对照组4.5个月相比，赛沃替尼+奥希替尼使患者的PFS明显延长3.7个月(P<0.0001),达到8.2个月，HR=0.34,疾病进展或死亡风险降低66%[17]。在无明确靶点(如C797S且无MET扩增)或耐药机制不明的情况下[18],需要更[1]LuS,DongX,JialocallyadvancedorMetastaticNon-small-cell2022;40(27):3162-3171.managementafterthird-generationEGFR-TKILancetRegionalHealth-WesternPacific.2024;53:101260.ResistancetoEGFRTyrosineKinaseInhibitorsinNon-SmallCellLungCancer.DrugResistanceUpdates.2025;82EGFR-TKIsinNon-SmallCellLungCancer:FromMechanismstoClinicalApplicationofNewTherapeuticStrategies.Pharmaceutics.2023;15(6):1604.EGFR-TKIsinNon-SmallCellLungCancer:FromMolecularMechanismstoClinicalApplicationofNewTherapeuticStrategies.Pharmaceutics.2023;15(6):1604.[10]RoperNetal.CellRepMed.2020.21;1:1000