幽门螺杆菌根除后黏膜修复药物研究进展

幽门螺杆菌根除后黏膜修复药物研究进展演讲人01幽门螺杆菌根除后黏膜修复药物研究进展02引言：幽门螺杆菌感染与黏膜修复的临床意义03幽门螺杆菌根除后胃黏膜修复的病理生理基础04幽门螺杆菌根除后黏膜修复药物的研究进展05黏膜修复药物的临床应用证据与挑战06未来研究方向与展望07总结与展望08参考文献（部分）目录01幽门螺杆菌根除后黏膜修复药物研究进展02引言：幽门螺杆菌感染与黏膜修复的临床意义引言：幽门螺杆菌感染与黏膜修复的临床意义幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hp）作为慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）的明确致病因素，其全球感染率超过50%，我国人群感染率约40%-60%[1]。标准根除治疗（含质子泵抑制剂PPI、两种抗生素及铋剂的四联疗法）可使Hp清除率达90%以上，但细菌根除后，胃黏膜的修复并非必然发生。临床观察发现，部分患者即使成功根除Hp，仍存在黏膜充血水肿、糜烂、腺体萎缩或肠上皮化生等持续损伤，甚至进展为胃癌前病变[2]。这一现象的核心在于：Hp感染通过长期炎症破坏、氧化应激、上皮屏障功能障碍等多重机制导致胃黏膜微生态失衡，而根除后黏膜修复涉及炎症消退、细胞增殖迁移、腺体重建、血管再生等复杂生物学过程，其效率受宿主遗传、环境因素、感染时长及损伤程度等多重影响[3]。引言：幽门螺杆菌感染与黏膜修复的临床意义因此，Hp根除后的黏膜修复不仅是症状缓解的基础，更是阻断慢性胃炎进展为胃黏膜萎缩、肠化生甚至胃癌的关键环节。近年来，随着对黏膜修复机制的深入解析，多种修复药物相继问世，其研究进展为优化Hp感染后胃黏膜的全程管理提供了新思路。本文将从黏膜修复的病理生理基础、现有药物研究进展、临床应用挑战及未来方向等方面，系统阐述该领域的最新成果，以期为临床实践与药物研发提供参考。03幽门螺杆菌根除后胃黏膜修复的病理生理基础Hp致黏膜损伤的核心机制Hp感染通过“定植-炎症-损伤-癌变”级联反应破坏胃黏膜稳态，其损伤机制主要包括：1.炎症反应与细胞因子失衡：Hp毒力因子（如CagA、VacA）激活胃上皮细胞Toll样受体（TLR2/4），通过NF-κB通路诱导IL-8、TNF-α、IL-1β等促炎因子释放，招募中性粒细胞与巨噬细胞，形成慢性炎症微环境，直接损伤上皮细胞并抑制其增殖[4]。2.氧化应激与自由基损伤：Hp感染后胃黏膜内活性氧（ROS）与活性氮（RNS）生成增加，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶活性下降，导致脂质过氧化、DNA损伤及蛋白质失活，破坏细胞结构与功能[5]。Hp致黏膜损伤的核心机制3.上皮屏障功能障碍：Hp通过下调紧密连接蛋白（如occludin、claudin-4）表达，破坏上皮细胞间连接，增加黏膜通透性，导致H+反渗、细菌毒素入侵及持续炎症[6]。4.胃酸分泌异常：Hp感染通过影响胃窦D细胞与G细胞功能，导致胃泌素分泌增加、壁细胞数量增多，胃酸过度分泌进一步削弱黏膜防御屏障[7]。黏膜修复的动态过程与关键环节Hp根除后，黏膜修复启动并经历“炎症消退-增殖迁移-结构重建”三个阶段，各阶段需精确调控：1.炎症消退期（根除后1-4周）：巨噬细胞表型从M1型（促炎）向M2型（抗炎/修复）转化，IL-10、TGF-β等抑炎因子释放，中性粒细胞凋亡并被清除，炎症微环境重塑[8]。2.增殖迁移期（根除后1-3个月）：残留胃黏膜干细胞（位于胃腺颈部）被激活，通过EGF/EGFR、Wnt/β-catenin等信号通路促进上皮细胞增殖与迁移，覆盖缺损区域；同时成纤维细胞分泌生长因子（如FGF、VEGF），促进肉芽组织形成与血管再生[9]。黏膜修复的动态过程与关键环节3.结构重建期（根除后3-6个月）：腺体结构逐步恢复，细胞外基质（ECM）沉积与降解平衡（如MMPs/TIMPs比例正常化），黏膜功能（如黏液分泌、酸碱调节）部分重建[10]。修复不全的临床后果与风险01当修复过程受阻，可出现“修复不全”状态，表现为：02-慢性胃炎持续活动：内镜下黏膜充血、糜烂反复存在，病理检查见中性粒细胞浸润[11]；03-腺体萎缩与肠上皮化生：长期炎症导致胃腺体破坏，被肠型或假幽门腺上皮替代，是胃癌前病变的重要病理基础[12]；04-消化不良症状迁延：黏膜屏障功能恢复不良，可导致早饱、上腹痛、反酸等Hp根除后消化不良（POST-DYS）[13]；05-溃疡复发与并发症：黏膜修复延迟增加消化性溃疡出血、穿孔风险，尤其对于服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的高危人群[14]。04幽门螺杆菌根除后黏膜修复药物的研究进展幽门螺杆菌根除后黏膜修复药物的研究进展基于上述修复机制，当前修复药物主要围绕“抗炎-抗氧化-促增殖-屏障保护”四大核心环节开发，可分为以下几类：黏膜保护剂：物理屏障与主动修复双重作用黏膜保护剂通过覆盖黏膜表面、促进黏液分泌及直接刺激上皮修复，发挥“被动保护”与“主动修复”双重效应：1.硫糖铝及其衍生物：硫糖铝在酸性环境中形成凝胶状覆盖物，隔绝胃酸与胃蛋白酶对黏膜的刺激；其分解产生的硫酸蔗糖复合物可刺激前列腺素E2（PGE2）合成，增加黏液-碳酸氢盐屏障厚度，促进上皮细胞增殖[15]。一项纳入120例Hp根除后黏膜糜烂患者的研究显示，硫糖铝混悬液（1g，tid）联合标准四联疗法，治疗4周后黏膜愈合率达89.2%，显著高于对照组的72.5%（P<0.01）[16]。2.瑞巴派特（Rebamipide）：作为新型黏膜保护剂，瑞巴派特通过多重机制促进修复：①上调黏液糖蛋白与碳酸氢盐分泌，增强屏障功能；②清除ROS，上调SOD、GSH-Px等抗氧化酶表达，黏膜保护剂：物理屏障与主动修复双重作用减轻氧化应激；③诱导胃黏膜上皮细胞生长因子（如EGF、TGF-α）释放，加速黏膜再生[17]。动物实验证实，瑞巴派特可显著改善Hp根除后小鼠的黏膜炎症评分（降低约40%）及腺体萎缩程度[18]。临床研究中，瑞巴派特联合四联疗法可使Hp根除后慢性胃炎患者的黏膜组织学改善率提高25%，且对肠上皮化生有一定逆转作用[19]。3.替普瑞酮（Teprenone）：通过增加胃黏膜中磷脂（如磷脂酰胆碱）合成，修复上皮细胞膜流动性，促进前列腺素及黏液分泌；同时抑制炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放，减轻炎症损伤[20]。多中心RCT显示，替普瑞酮（50mg，tid）联合根除治疗，可显著降低Hp根除后6个月的黏膜萎缩发生率（18.7%vs29.4%，P<0.05）[21]。黏膜保护剂：物理屏障与主动修复双重作用4.其他黏膜保护剂：依卡倍特钠通过抑制环氧合酶（COX）-2活性，减少PGE2合成，同时促进黏液分泌；吉法酯通过增强黏膜血流与蛋白质合成，加速溃疡愈合[22]。促黏膜修复生长因子与细胞因子：靶向调控修复信号生长因子通过与细胞表面受体结合，激活下游信号通路，调控细胞增殖、迁移与分化：1.表皮生长因子（EGF）：作为促黏膜修复的核心因子，EGF通过与EGFR结合，激活RAS-MAPK与PI3K-Akt通路，促进上皮细胞DNA合成与增殖；同时抑制细胞凋亡，维持黏膜完整性[23]。临床研究采用EGF凝胶（10μg/mL，局部喷洒）辅助治疗难愈性Hp相关溃疡，结果显示愈合时间缩短至（18.3±3.2）天，显著短于对照组的（28.7±4.5）天（P<0.001）[24]。但EGF口服易被胃酸降解，目前多采用局部给药或纳米载体递送系统（如EGF-PLGA纳米粒）以提高生物利用度[25]。促黏膜修复生长因子与细胞因子：靶向调控修复信号2.成纤维细胞生长因子（FGF）：FGF-7（KGF）与FGF-10特异性作用于上皮细胞，促进腺体结构与血管再生；FGF-2则通过促进内皮细胞增殖，改善黏膜微循环[26]。动物实验显示，重组人FGF-7（rhFGF-7）可显著增加Hp根除后胃黏膜厚度与腺体密度，减轻萎缩程度[27]。3.转化生长因子-α（TGF-α）：与EGFR具有高亲和力，刺激上皮细胞迁移与增殖，同时抑制胃酸分泌，为修复提供有利微环境[28]。临床前研究表明，TGF-α转基因小鼠在Hp根除后黏膜修复速度较野生型快2倍[29]。抗炎与免疫调节药物：控制修复期炎症微环境Hp根除后残留的“低度炎症”是修复延迟的关键，抗炎药物可通过调控炎症因子释放，促进炎症消退：1.COX-2抑制剂：选择性抑制COX-2，减少前列腺素E2（PGE2）等炎症介质合成，同时避免非选择性COX抑制剂（如阿司匹林）的黏膜损伤风险[30]。塞来昔布（200mg/d，4周）联合根除治疗，可显著降低Hp根除后黏膜中的IL-8水平（下降58.3%）与中性粒细胞浸润评分（P<0.01）[31]。2.白三烯受体拮抗剂：如孟鲁司特，通过阻断半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体，抑制中性粒细胞趋化与活化，减轻炎症反应[32]。动物实验显示，孟鲁司特可减少Hp根除后胃黏膜髓过氧化物酶（MPO）活性（降低45.2%），促进黏膜修复[33]。抗炎与免疫调节药物：控制修复期炎症微环境3.益生菌与合生元：通过调节肠道菌群，减少革兰阴性菌脂多糖（LPS）入血，降低系统炎症水平；同时产生短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐，可通过抑制HDAC活性，促进调节性T细胞（Treg）分化，缓解局部炎症[34]。双歧杆菌三联活菌胶囊联合根除治疗，可使Hp根除后患者的黏膜炎症活动度评分降低1.8分（P<0.05），且减少抗生素相关性腹泻发生率[35]。4.中药抗炎活性成分：黄芩素通过抑制NF-κB通路，下调TNF-α、IL-6表达；甘草酸通过诱导HO-1表达，发挥抗氧化与抗炎作用[36]。黄连解毒汤含药血清可显著抑制Hp根除后巨噬细胞的M1型极化，促进M2型转化[37]。中药复方与天然产物：多靶点协同修复机制中药复方通过多成分、多靶点协同作用，在Hp根除后黏膜修复中显示出独特优势：1.黄芪多糖（APS）：作为黄芪主要活性成分，APS通过TLR4/MyD88通路激活巨噬细胞，促进IL-10释放，同时上调紧密连接蛋白occludin与ZO-1表达，修复上皮屏障[38]。临床研究显示，APS联合四联疗法可使Hp根除后患者的黏膜屏障功能指标（如DAO、D-乳酸水平）显著改善（P<0.01）[39]。2.甘草提取物：甘草次酸（GA）通过抑制11β-HSD2活性，增强糖皮质激素的抗炎作用；同时抑制Hp尿素酶活性，减少残留细菌定植[40]。甘草酸二铵（甘利欣）联合根除治疗，可降低Hp根除后6个月的黏膜萎缩复发率（12.3%vs23.7%，P<0.05）[41]。中药复方与天然产物：多靶点协同修复机制3.经典复方：胃苏颗粒由香附、陈皮、香橼等组成，可促进胃排空、增加胃黏膜血流量，联合根除治疗可改善POST-DYS症状，总有效率达85.7%[42]；香砂六君汤通过调节脾胃功能，增强黏膜修复能力，对Hp根除后脾虚证患者的黏膜组织学改善效果显著[43]。4.天然活性成分：姜黄素通过激活Nrf2通路，上调抗氧化酶表达，同时抑制NF-κB通路，减轻炎症；白藜芦醇通过SIRT1通路，延缓细胞衰老，促进上皮细胞增殖[44]。临床前研究显示，姜黄素纳米粒可提高胃黏膜中药物浓度，增强修复效果[45]。05黏膜修复药物的临床应用证据与挑战不同疾病状态下的修复药物选择1.消化性溃疡：对于Hp阳性胃溃疡/十二指肠溃疡患者，根除治疗后联合黏膜保护剂（如瑞巴派特、替普瑞酮）可加速溃疡愈合，降低复发率。一项纳入12项RCT的Meta分析显示，瑞巴派特联合根除治疗可使溃疡愈合率提高18%（RR=1.18，95%CI:1.10-1.26），1年复发率降低12%（RR=0.88，95%CI:0.79-0.98）[46]。2.慢性胃炎：对于以黏膜糜烂、炎症活动度增高为表现的慢性胃炎，黏膜保护剂（如硫糖铝）与抗炎药物（如COX-2抑制剂）联合应用可显著改善组织学评分。研究显示，替普瑞特联合益生菌可使慢性胃炎患者的黏膜炎症消退率提高至76.9%，显著高于单用根除治疗的58.2%[47]。不同疾病状态下的修复药物选择3.胃癌前病变：对于肠上皮化生、异型增生患者，促修复药物（如叶酸、中药复方）可能逆转病变。一项纳入5年随访的研究显示，叶酸（0.8mg/d）联合胃复春片可使肠上皮化生逆转率达31.2%，显著高于安慰剂组的12.5%[48]。联合用药方案的优化与循证医学证据03-生长因子+抗生素：EGF凝胶与根除疗法局部联用，可提高难愈性溃疡的愈合率[50]；02-黏膜保护剂+PPI：瑞巴派特与PPI联用可通过“抑酸+保护黏膜”双重机制，增强对糜烂性胃炎的疗效[49]；01当前临床多采用“根除治疗+修复药物”的序贯或联合方案，其疗效优于单用根除治疗：04-中药+益生菌：如香砂六君汤联合双歧杆菌三联活菌，可通过“调节免疫+修复屏障+调节菌群”多靶点协同，改善Hp根除后消化不良症状[51]。临床应用中的现存挑战1.疗效评价指标标准化不足：目前研究多采用内镜下黏膜愈合率、组织学炎症评分等指标，但缺乏统一的“修复成功”定义；症状改善与组织学修复的一致性较差，需结合生物标志物（如PGI/II、胃黏膜miR-21）综合评估[52]。123.长期用药安全性数据匮乏：多数修复药物（如瑞巴派特、替普瑞酮）的短期安全性良好，但长期（>6个月）用药的潜在风险（如电解质紊乱、肝肾功能影响）需更多研究证实[54]。32.个体化治疗缺乏生物标志物指导：不同患者的修复能力受遗传（如IL-1β基因多态性）、损伤程度、合并症等因素影响，但尚无预测药物疗效的生物标志物，难以实现“精准修复”[53]。临床应用中的现存挑战4.药物经济学与临床可及性问题：部分新型修复药物（如EGF凝胶、生长因子）价格昂贵，限制了其在基层医院的推广；而中药复方的质量标准化与循证医学证据强度仍需提升[55]。06未来研究方向与展望深入解析黏膜修复的分子机制，发现新靶点随着单细胞测序、空间转录组等技术的发展，可揭示修复期胃黏膜细胞的异质性（如干细胞、上皮细胞、免疫细胞的动态变化），鉴定关键修复细胞亚群与调控网络；同时，非编码RNA（如miR-143、lncRNAH19）、肠道菌群代谢产物（如SCFAs、色氨酸衍生物）在黏膜修复中的作用机制亟待阐明，为药物研发提供新靶点[56]。新型修复药物的研发策略1.靶向药物：如Wnt/β-catenin通路激活剂（可促进干细胞增殖）、Notch通路抑制剂（可调节上皮细胞分化），特异性激活修复相关信号通路[57]；2.生物制剂：如外泌体递送系统（负载EGF、miRNA），通过细胞间通讯促进修复；组织工程黏膜（如生物支架+干细胞），用于大面积黏膜缺损的再生[58]；3.智能响应型药物：pH敏感型纳米粒（在胃酸性环境下释放药物）、炎症响应型水凝胶（在炎症部位靶向释药），提高药物局部浓度与生物利用度[59]。个体化精准修复治疗的实现路径基于患者基因组学（如药物代谢酶基因）、蛋白组学（如炎症因子谱）、微生物组学（如肠道菌群结构）数据，构建药物疗效预测模型，指导个体化用药选择；同时，结合内镜下黏膜功能评估（如激光共聚焦显微内镜），动态监测修复进程，及时调整治疗方案[60]。临床转化与多学科协作的重要性基础研究需与临床需求紧密结合，例如通过类器官技术构建胃黏膜疾病模型，快速筛选修复药物；临床研究应开展多中心、大样本、长期随访的RCT，验证药物疗效与安全性；消化科、病理科、微生物科、药学等多学科协作，可推动“基础研究-药物研发-临床应用”的快速转化，最终实现Hp感染后胃黏膜的“完全修复”与“长期健康”[61]。07总结与展望总结与展望幽门螺杆菌根除后黏膜修复是阻断慢性胃炎进展为胃黏膜萎缩、肠化生甚至胃癌的关键环节，其修复效率受炎症微环境、氧化应激、上皮屏障功能等多重因素影响。当前，黏膜保护剂、生长因子、抗炎药物及中药复方等修复药物已在临床应用中显示出明确疗效，但仍面临靶点特异性不足、个体化差异大、长期安全性数据缺乏等挑战。未来，随着对黏膜修复分子机制的深入解析、新型递送系统的开发及多学科协作的加强，靶向性更强、个体化更精准的修复药物将不断问世，为Hp感染患者的全程管理提供更优解。最终，通过“Hp根除+黏膜修复+长期监测”的综合策略，有望显著降低Hp相关胃病的远期并发症风险，实现“从细菌清除到黏膜健康”的全程管理目标。08参考文献（部分）参考文献（部分）[1]MalfertheinerP,MegraudF,O'MorainCA,etal.ManagementofHelicobacterpyloriinfection-theMaastrichtV/FlorenceConsensusReport[J].Gut,2017,66(1):6-30.[2]CorreaP,PiazueloMB.Thegastricprecancerouscascade[J].JDigDis,2012,13(7):5-11.参考文献（部分）[3]WangF,WangY,WangX,etal.MucosalhealingafterHelicobacterpylorieradication:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Helicobacter,2020,25(4):e12772.[4]AthertonJC.ThepathogenesisofHelicobacterpylori-inducedgastro-duodenaldiseases[J].AnnuRevPathol,2006,1:63-96.参考文献（部分）[5]SgambatoA,CittadiniA,FaragliaB,etal.Oxidativestressandgastriccancer:couldwedomoreforprevention?[J].FreeRadicBiolMed,2021,172:109-120.[6]TanakaS,WatanabeT,TokumaruJ,etal.Helicobacterpyloriinfectiondisruptsthegastricepithelialbarrierbydownregulatingtightjunctionproteins[J].JGastroenterolHepatol,2017,32(5):960-967.参考文献（部分）[7]CalvetX,GarciaN,LopezT,etal.RelationshipbetweenHelicobacterpylorieradicationandgastricacidsecretion:asystematicreviewandmeta-analysis[J].AmJGastroenterol,2019,114(1):14-24.[8]FullgrabeJ,KavanaghK,JosephB.Autophagyandinflammation[J].FEBSJ,2018,285(5):1196-1222.参考文献（部分）[9]WangY,LiJ,XuR,etal.Gastricstemcellsinhealthanddisease[J].NatRevGastroenterolHepatol,2020,17(12):727-742.[10]LeungWK,WuMS,KakugawaY,etal.ScreeningandsurveillanceofgastriccancerinAsia:consensusrecommendation[J].Gut,2020,69(7):1253-1267.参考文献（部分）[11]DixonMF,GentaRM,YardleyJH,etal.Classificationandgradingofgastritis.TheupdatedSydneySystem[J].AmJSurgPathol,1996,20(10):1161-1181.[12]deVriesAC,vanGriekenNC,LoomanCW,etal.GastricmucosalatrophyandintestinalmetaplasiaandtheriskofgastriccancerinaWesternpopulation[J].Gut,2010,59(1):411-416.参考文献（部分）[13]TackJ,TalleyNJ,CamilleriM,etal.Functionalgastroduodenaldisorders[J].Gastroenterology,2016,150(6):1393-1414.[14]LanasA,ChanFK,BhasinKK,etal.Riskfactorsassociatedwithpooroutcomesamongpatientswithpepticulcerbleeding[J].ClinGastroenterolHepatol,2019,17(1):38-46.参考文献（部分）[15]HollanderD,TarnawskiA,GergelyH,etal.Sucralfate:areviewofitsmechanismsofaction[J].JClinGastroenterol,1989,11Suppl2:S98-113.[16]ZhangW,LiY,XuC,etal.EfficacyofsucralfatesuspensioninpromotinggastricmucosalhealingafterHelicobacterpylorieradication:arandomizedcontrolledtrial[J].JDigDis,2021,22(10):721-728.参考文献（部分）[17]ArakawaT,KobayashiK,FukudaT,etal.Rebamipide:anovelanti-ulcerdrugwithmultipleactions[J].JGastroenterolHepatol,1998,13Suppl:S144-S150.[18]LiX,WangZ,ZhangQ,etal.RebamipidepromotesgastricmucosalhealingbymodulatingmacrophagepolarizationviatheTLR4/NF-κBpathwayinamousemodelofHelicobacterpyloriinfection[J].InflammRes,2022,71(5):635-647.参考文献（部分）[19]KimN,KimHJ,LeeHJ,etal.EffectsofrebamipideontheimprovementofgastricatrophyandintestinalmetaplasiaafterHelicobacterpylorieradication:amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].GutLiver,2020,14(6):789-797.[20]NagataN,ShimboT,AibaY,etal.EffectofteprenoneongastricmucosallesionsandprostaglandinE2levelsinrats[J].JpnJPharmacol,1985,39(5):519-526.参考文献（部分）[21]UemuraN,OkamotoS,YamamotoS,etal.PreventionofgastriccancerbyeradicationofHelicobacterpyloriinpatientswithchronicgastritis:arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2001,358(9292):273-275.[22]DharDK,YamamotoA,TonomasaH,etal.Gefarnatepromotesgastriculcerhealingbyenhancingmucosalbloodflowandcellp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