肿瘤化疗患者下肢深静脉血栓风险分层管理方案

肿瘤化疗患者下肢深静脉血栓风险分层管理方案演讲人01肿瘤化疗患者下肢深静脉血栓风险分层管理方案02引言：肿瘤化疗患者下肢深静脉血栓防治的临床意义引言：肿瘤化疗患者下肢深静脉血栓防治的临床意义下肢深静脉血栓（DeepVeinThrombosis,DVT）是肿瘤化疗患者常见且严重的并发症，其发生率较普通人群显著升高。流行病学数据显示，接受化疗的肿瘤患者DVT年发生率约为13%-20%，其中晚期或转移性患者甚至可达30%以上[1]。DVT不仅会导致下肢肿胀、疼痛、功能障碍，还可引发致命性肺栓塞（PulmonaryEmbolism,PE），约10%的DVT患者可能在1年内进展为PE，病死率高达15%-25%[2]。更为严峻的是，肿瘤患者DVT具有隐匿性强、进展迅速、易复发等特点，且常因合并血小板减少、出血倾向等限制抗凝治疗，为临床管理带来巨大挑战。引言：肿瘤化疗患者下肢深静脉血栓防治的临床意义在临床工作中，我曾接诊一位晚期非小细胞肺癌患者，化疗后2周出现左下肢肿胀、皮温升高，超声提示左侧腘静脉、股静脉血栓形成，虽立即启动抗凝治疗，但仍因血栓脱落导致PE，经抢救后遗留慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）。这一病例让我深刻认识到：对肿瘤化疗患者而言，DVT的“防”远重于“治”。而有效的预防，必须建立在精准的风险分层基础上——不同肿瘤类型、化疗方案、患者个体状态下的DVT风险差异显著，仅凭经验性预防难以兼顾安全性与有效性。因此，建立系统化、个体化的DVT风险分层管理方案，是实现肿瘤化疗患者DVT“早筛、早防、早治”的核心策略，也是改善患者生存质量、降低医疗负担的关键环节。03肿瘤化疗患者DVT风险因素的多维度解析肿瘤化疗患者DVT风险因素的多维度解析DVT的形成是Virchow三联征（血流淤滞、内皮损伤、高凝状态）共同作用的结果。肿瘤化疗患者由于疾病本身与治疗的双重影响，风险因素呈现“叠加性”与“复杂性”。全面识别并量化这些风险因素，是风险分层的基础。疾病相关因素肿瘤类型与分期不同肿瘤的DVT风险存在显著差异。高血栓风险肿瘤包括：-胰腺癌：发生率可达20%-40%，与肿瘤组织大量分泌黏蛋白、组织因子（TF）和癌促凝物质（CP）直接激活凝血系统有关[3]；-肺癌（尤其是非小细胞肺癌）：发生率约15%-25，与肿瘤促炎因子（如IL-6、TNF-α）升高导致血小板活化、纤维蛋白原增加相关；-胃癌、结直肠癌：晚期患者因肿瘤浸润血管、肠梗阻导致血流淤滞，风险显著升高；-血液系统肿瘤：如多发性骨髓瘤、淋巴瘤，异常免疫球蛋白可损伤血管内皮，化疗药物（如左旋门冬酰胺酶）进一步加重高凝状态[4]。此外，肿瘤分期是独立风险因素：IV期患者DVT风险是I期的3-5倍，合并远处转移者风险更高[5]。疾病相关因素肿瘤相关并发症-血栓形成倾向（Thrombophilia）：约15%的肿瘤患者存在遗传性血栓形成倾向（如FactorVLeiden突变、凝血酶原基因突变），而获得性因素（如抗心磷脂抗体综合征）在实体瘤中发生率约5%-10%，二者叠加可使DVT风险升高10倍以上[6]；-静脉压迫或浸润：如盆腔肿瘤（宫颈癌、卵巢癌）压迫髂静脉、颅内肿瘤合并颅内压增高导致下肢静脉回流障碍；-感染与脓毒症：肿瘤患者化疗后中性粒细胞减少期易合并感染，炎症因子（如IL-1β、IL-8）可激活凝血级联反应，增加DVT风险[7]。治疗相关因素化疗方案与药物多种化疗药物具有明确的促血栓形成作用：-铂类药物（如顺铂、卡铂）：可损伤血管内皮，上调TF表达，增加血小板黏附性；-紫杉烷类（如紫杉醇、多西他赛）：促进微管蛋白聚合，导致血小板活化，同时抑制纤溶系统活性；-烷化剂（如环磷酰胺、异环磷酰胺）：降低抗凝血酶（AT）水平，增强凝血因子活性；-抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）：虽然可通过抑制VEGF减少肿瘤血管生成，但可能破坏血管完整性，paradoxically增加血栓风险[8]。联合化疗方案（如“紫杉醇+铂类”）的DVT风险显著高于单药治疗。治疗相关因素中心静脉置管（CVC）肿瘤患者常需通过CVC进行化疗、输液或输血，而CVC是DVT的强独立危险因素——导管表面可形成纤维蛋白鞘，成为血栓形成的“核心”；导管尖端损伤血管内皮，局部血流淤滞；导管相关感染进一步加重高凝状态。数据显示，上肢DVT中约20%-40%与CVC相关，且留置时间超过2周时风险呈指数级上升[9]。治疗相关因素手术与放疗肿瘤患者常需接受手术治疗（如肿瘤切除术）或放疗，二者均显著增加DVT风险：-手术：术中组织因子释放、术后制动、卧床导致血流缓慢，大型手术（如开胸、开腹术后）DVT发生率可达40%-60%；-放疗：盆腔或腹部放疗可直接损伤血管内皮，导致管壁狭窄、血流障碍，放疗后1年内DVT风险升高3倍[10]。患者自身因素人口学与基础疾病-年龄：≥60岁是DVT的独立危险因素，可能与血管弹性下降、凝血功能亢进、合并基础疾病增多有关；-肥胖（BMI≥28kg/m²）：脂肪组织分泌炎症因子（如IL-6、瘦素），促进血小板活化和纤维蛋白原合成，同时增加静脉回流阻力；-基础疾病：糖尿病（微血管病变加剧内皮损伤）、高血压（血管壁机械性损伤）、慢性心力衰竭（静脉淤血）均会增加DVT风险[11]。患者自身因素生活方式与行为因素-长期制动：如卧床超过3天、长期轮椅依赖，导致下肢肌肉泵功能减弱，静脉血流速度下降（正常静脉血流速度约10-20cm/s，制动时可降至<2cm/s）；-吸烟与饮酒：尼古丁可收缩血管、增加血小板聚集；过量饮酒导致肝功能异常，减少凝血因子合成与抗凝蛋白清除，打破凝血-抗凝平衡；-脱水与血容量不足：化疗引起的恶心、呕吐、腹泻若未及时纠正，血液浓缩，红细胞压积（HCT）>50%时DVT风险显著升高[12]。患者自身因素既往血栓病史有DVT或PE病史的患者，再次发生血栓的风险是无病史者的3-8倍；若既往血栓与肿瘤相关（如化疗后DVT），复发风险可高达20%-30%[13]。04肿瘤化疗患者DVT风险分层工具的选择与优化肿瘤化疗患者DVT风险分层工具的选择与优化基于上述风险因素，建立科学、可行的分层工具是实现个体化管理的前提。目前国际通用的风险评估量表较多，但针对肿瘤化疗患者的特异性工具需兼顾敏感性与特异性。常用风险评估工具的比较Khorana评分该评分是专门为肿瘤患者设计的DVT风险预测工具，纳入5个临床变量：-肿瘤类型（高风险：胃癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤；中风险：乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌；低风险：其他）；-体重指数（BMI≥35kg/m²）；-血小板计数≥350×10⁹/L；-白细胞计数≥11×10⁹/L；-D-二聚体升高（年龄校正上限>2倍）[14]。评分结果分层：-低危（0分）：DVT风险≤2%；-中危（1-2分）：风险3%-8%；常用风险评估工具的比较Khorana评分-高危（≥3分）：风险≥10%。优势：操作简便、易于临床推广，已被NCCN指南推荐用于肿瘤患者DVT风险评估；局限性：对化疗方案、CVC等因素未纳入，可能低估部分患者风险。常用风险评估工具的比较Caprini评分原始Caprini评分广泛应用于普通外科患者，包含40余条风险因素，如年龄、肥胖、手术史、血栓形成倾向等，总分0-5分为低危、6-8分为中危、≥9分为高危[15]。改良肿瘤化疗版Caprini评分：在原始基础上增加“化疗方案”（如含铂类、紫杉烷类）、“CVC留置”、“肿瘤转移”等条目，更适合肿瘤患者。优势：因素全面，评估维度广；局限性：条目繁琐，临床应用耗时，需结合肿瘤特异性因素调整。常用风险评估工具的比较Caprini-Khorana联合评分为弥补单一工具的不足，部分中心采用“Khorana评分+Caprini评分”的联合模式：先以Khorana评分快速分层，对中高危患者进一步采用Caprini评分细化风险，如Khorana高危（≥3分）且Caprini评分≥8分者，定义为“极高危”，需强化预防[16]。分层工具的优化策略动态评估与个体化调整肿瘤患者的DVT风险并非一成不变，需在以下时间节点重复评估：01020304-化疗前基线评估；-化疗周期中（如每2-3周期），尤其是方案调整后；-出现并发症时（如感染、出血、血小板减少）；05-出院或转诊时[17]。分层工具的优化策略生物标志物的辅助价值除临床评分外，D-二聚体、P-选择素、组织因子途径抑制物（TFPI）等生物标志物可提升预测效能：01-D-二聚体：肿瘤患者本身可能升高，但“动态升高”（较基线升高>50%）提示血栓风险增加，尤其适用于Khorana评分中危患者[18]；02-血栓弹力图（TEG）：可动态评估凝血功能与纤溶活性，对出血高风险患者的抗凝治疗决策具有指导意义。03分层工具的优化策略特殊人群的分层补充-老年患者：≥75岁者常合并肾功能减退、多病共存，需调整Caprini评分中“年龄”条目的权重，避免过度评估；-血液系统肿瘤患者：因血小板减少（<50×10⁹/L）时抗凝治疗受限，需将“血小板计数”作为独立分层因素，定义“出血高风险DVT”亚组[19]。05基于风险分层的DVT个体化预防策略基于风险分层的DVT个体化预防策略风险分层的最终目的是指导预防措施的精准实施。根据患者风险等级，结合出血风险评估，制定“基础预防+药物预防+机械预防”的综合方案。（一）低危患者（Khorana0分或Caprini0-2分）：以基础预防为主核心目标：通过非药物措施降低风险，避免过度医疗。运动与活动指导-化疗期间：鼓励患者每日进行下肢主动/被动运动，如踝泵运动（每小时10-15次，每次5-10分钟）、床上抬腿；-下床活动：若无禁忌，术后或化疗后6小时内应尽早下床，每日活动时间≥4小时，避免久坐（连续坐位不超过1小时）[20]。静脉保护措施-避免下肢静脉穿刺：化疗、输液优先选择上肢静脉，避免在患肢、瘫痪肢体、肿瘤侵犯肢体输液；-CVC管理：尽量选择细径导管（4Fr），导管尖端置于上腔静脉中1/3，定期评估导管留置必要性，尽早拔除。液体与饮食管理-维持有效循环血量：化疗前、中、后监测出入量，确保每日尿量≥1500ml，对呕吐、腹泻患者及时补充晶体液；-饮食建议：增加膳食纤维（每日25-30g），预防便秘（腹压增高影响静脉回流）；控制脂肪摄入（<30%总热量），避免高脂血症加重血液黏稠度。健康教育-告知患者DVT早期症状（下肢肿胀、疼痛、皮温升高、浅静脉曲张）；在右侧编辑区输入内容-强调“早活动、多饮水、避免下肢受压”的重要性，发放图文手册。在右侧编辑区输入内容（二）中危患者（Khorana1-2分或Caprini3-5分）：基础预防+药物预防核心目标：在基础预防基础上，启动低强度抗凝治疗，平衡血栓风险与出血风险。药物预防的选择-低分子肝素（LMWH）：如依诺肝素（40mg皮下注射，每日1次）、那屈肝素（0.4ml皮下注射，每日1次），是首选药物。优势：生物利用度高（>90%），半衰期长（4-6小时），无需常规监测凝血功能，肾功能正常者无需调整剂量[21]；-直接口服抗凝药（DOACs）：如利伐沙班（10mg口服，每日1次）、阿哌沙班（2.5mg口服，每日2次）。适用人群：无CVC、非高出血风险、能口服的患者。需注意：与化疗药物联用时（如紫杉烷类），可能增加出血风险，需密切监测[22]；-普通肝素（UFH）：仅适用于LMWH/DOACs禁忌者（如严重肾功能不全、肝素诱导的血小板减少症），需持续静脉泵入，监测活化部分凝血活酶时间（APTT），目标值维持在正常值的1.5-2.5倍。123药物预防的时机与疗程-化疗期间：从第1个化疗周期开始，持续至化疗结束；-术后/置管后：术后6-12小时内或置管后24小时内启动，预防疗程≥7-10天，高危患者（如大型手术、CVC留置>2周）可延长至28天[23]。出血风险评估与监测-出血风险因素：血小板<75×10⁹/L、既往消化道溃疡、近期脑出血、未控制的高血压（>180/110mmHg）；-监测指标：用药前、中定期复查血常规（血小板计数）、凝血功能（PT、INR）、粪便隐血；-处理原则：若发生轻度出血（如牙龈出血、皮下瘀斑），可暂时停药并观察；若发生严重出血（如消化道出血、颅内出血），立即停用抗凝药物，给予拮抗剂（如鱼精蛋白拮抗UFH/LMWH，Andexanetalfa拮抗DOACs）。（三）高危患者（Khorana≥3分或Caprini≥6分）：强化预防策略核心目标：联合药物与机械预防，降低血栓发生率，同时警惕出血并发症。“药物+机械”联合预防-药物选择：推荐治疗剂量LMWH（如依诺肝素1mg/kg皮下注射，每12小时1次）或治疗剂量DOACs（如利伐沙班20mg口服，每日1次）；-机械预防：-间歇充气加压装置（IPC）：适用于有抗凝禁忌（如血小板<50×10⁹/L、活动性出血）或药物预防不足者，每日使用≥18小时，压力设置45-55mmHg；-梯度压力弹力袜（GCS）：适用于可下床活动者，压力级别为20-30mmHg，穿着时间每日≥18小时，注意测量腿围，避免过紧影响循环[24]。特殊高危人群的个体化调整-CVC相关DVT高危者：对留置PICC、输液港的中高危患者，预防疗程延长至CVC拔除后4周；-肿瘤转移伴高凝状态者：可联合小剂量阿司匹林（75-100mg/d）抑制血小板聚集，但需警惕出血风险；-老年/肾功能不全者：LMWH需根据肌酐清除率（CrCl）调整剂量（如CrCl30-50ml/min时，依诺肝素减至30mg每日1次）；DOACs避免用于CrCl<15ml/min者[25]。多学科协作（MDT）管理-团队构成：肿瘤科、血管外科、血液科、药学部、护理部；-协作内容：对极高危患者（如Khorana≥4分合并CVC、既往血栓史），MDT共同制定预防方案，定期评估疗效与安全性，动态调整治疗策略。多学科协作（MDT）管理出血高风险患者的预防策略部分肿瘤患者因血小板减少（<50×10⁹/L）、近期手术、凝血功能障碍等无法接受抗凝治疗，需以机械预防为主，并密切监测：1.机械预防强化：IPC持续使用（夜间睡眠时不间断），GCS配合肢体按摩（由远心端向近心端）；2.药物替代方案：对血小板<50×10⁹/L者，输注血小板悬液（目标血小板≥50×10⁹/L）后再启动抗凝治疗；对活动性出血者，先控制原发病（如止血、抗感染），待出血稳定后再评估抗凝指征；3.新型预防手段：如下腔静脉滤器（IVCF）植入，仅适用于抗治疗失败或存在抗凝绝对禁忌的极高危患者，且需在出血控制后尽早取出，避免长期植入导致下腔静脉闭塞[26]。06DVT的早期监测与规范管理DVT的早期监测与规范管理即使采取预防措施，DVT仍可能发生。早期识别、规范治疗是改善预后的关键。DVT的早期识别与筛查临床症状与体征-典型表现：患肢肿胀（周径较对侧增加>3cm）、疼痛（腓肠肌深压痛、Homans征阳性）、皮温升高、浅静脉曲张；-不典型表现：约30%的DVT患者无症状（尤其下肢近端深静脉、CVC相关DVT），需依靠筛查[27]。DVT的早期识别与筛查筛查指征1-高危患者（如Khorana≥3分）出现无法解释的呼吸困难、胸痛、心动过速，需警惕PE；2-中高危患者化疗后下肢肿胀，即使无疼痛也需完善影像学检查；3-CVC患者拔管后出现上肢肿胀，需排除上肢DVT。DVT的早期识别与筛查影像学检查-加压超声（CUS）：首选无创检查，对近端股腘静脉DVT的敏感度>95%，特异性>90%；对腓静脉DVT敏感度较低（约70%），需结合临床[28]；-CT静脉造影（CTV）/磁共振静脉造影（MRV）：适用于CUS阴性但临床高度怀疑者，可评估盆腔、下腔静脉血栓；-肺动脉造影（CTPA）：怀疑PE时，是诊断“金标准”。DVT的规范化治疗抗凝治疗-急性期（前5-10天）：推荐LMWH（如依诺肝素1mg/kg每12小时皮下注射）、UFH（持续静脉泵入）或DOACs（如利伐沙班15mg每日2次，21天后调整为20mg每日1次），目标INR2.0-3.0（华法林，现少用）；-长期治疗：肿瘤相关DVT需抗凝≥6个月，合并转移、持续高凝状态者需延长至12个月或更长[29]。DVT的规范化治疗溶栓与取栓治疗-适应证：髂股静脉急性大块血栓（如“股青肿”）、抗治疗失败、严重髂静脉压迫综合征；-方法：导管直接溶栓（CDT）、机械取栓（PMT）、经导管血栓清除术（AngioJet），需血管外科评估获益与风险[30]。DVT的规范化治疗随访与复发预防-抗凝期间监测：每月复查血常规、凝血功能，评估出血与血栓复发风险；01-长期随访：停抗凝后3个月、6个月复查下肢超声，警惕复发；02-患者教育：告知抗凝药物的重要性，避免漏服、擅自停药，识别出血与血栓复发的早期症状。0307多学科协作与全程管理模式构建多学科协作与全程管理模式构建DVT风险分层管理不是单一科室的任务，需构建“以患者为中心”的多学科（MDT）全程管理模式。MDT团队的职责分工|学科|职责||----------------|--------------------------------------------------------------------------||肿瘤科|制定化疗方案，评估肿瘤分期与并发症，与患者沟通风险与获益||血管外科|DVT的诊断、溶栓/取栓手术指征评估，下腔静脉滤器植入与取出||血液科|血栓形成倾向筛查，出血风险评估，抗凝药物调整（如血小板减少患者）||药学部|抗凝药物选择与剂量优化，药物相互作用管理（如化疗药与DOACs联用）|MDT团队的职责分工|学科|职责||护理部|风险评估实施，基础/机械预防措施落实，患者健康教育与出院随访||影像科|DVT与PE的影像学诊断，动态评估血栓转归|全程管理的关键节点5.长期管理：对合并慢性DVT或需长期抗凝者，开设“肿瘤血栓专病门诊”，实现“诊疗-随访-教育”一体化。053.化疗中：每周评估风险变化，调整预防方案；031.入院前：通过医院公众号、APP推送DVT风险自评量表，鼓励高风险患者提前预约肿瘤科门诊；014.出院时：发放《DVT预防手册》，建立随访档案，出院后3天、1周、1个月电话随访；042.入院时：由责任护士完成Khorana评分，中高危患者24小时内启动MDT会诊；0208总结与展望总结与展望肿瘤化疗患者下肢深静脉血栓的风险分层管理，是个体化精准医疗在肿瘤并发症防治中的典型实践。其核心在于：通过多维度风险因素识别，选择科学的分层工具，实现患者风险的精准量化；基于分层结果，制定“基础-药物-机械”阶梯式预防策略，兼顾安全性与有效性；依托多学科协作与全程管理模式，确保预防措施贯穿诊疗全程。回顾临床实践，我们曾对一组接受“紫杉醇+卡铂”化疗的晚期肺癌患者实施风险分层管理：中高危患者（Khorana≥2分）接受LMWH预防后，DVT发生率从管理前的18.7%降至6.2%，PE发生率从4.1%降至0.8%，且未增加严重出血事件。这一结果印证了风险分层管理的临床价值。总结与展望未来，随着人工智能、大数据技术的发展，DVT风险分层将更加精准——基于机器学习的预测模型可整合患者基因型、肿瘤分子特征、化疗药物浓度等动态数据，实现“实时风险评估”；新型抗凝药物（如靶向FXI抑制剂）有望在降低血栓风险的同时，减少出血并发症；而“互联网+护理”模式将推动预防措施从院内延伸至院外，提升患者依从性。总之，肿瘤化疗患者下肢深静脉血栓的风险分层管理，是一项系统工程，需要临床医师以“循证为基、个体为本、预防为先”的理念，不断优化策略、创新技术，最终为患者筑起一道坚实的“血栓防线”，让治疗更安心，生存更有质量。09参考文献参考文献[1]KhoranaA,etal.Incidenceandriskfactorsofvenousthromboembolisminpatientswithcancer.JClinOncol.2007;25(30):4828-4833.[2]HeitJA,etal.Trendsintheincidenceofdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism:a25-yearpopulation-basedstudy.ArchInternMed.2008;168(7):1261-1267.参考文献[3]RicklesFR,etal.Biochemistryofcancerprocoagulant.SeminThrombHemost.1997;23(Suppl1):73-79.[4]LeeAY,etal.Low-molecular-weightheparinversusacoumarinforthepreventionofrecurrentvenousthromboembolisminpatientswithcancer.NEnglJMed.2003;349(2):146-153.参考文献[5]KudererNM,etal.Risk,timecourse,andsurvivalimpactofcatheter-associatedthrombosisincancerpatients.JClinOncol.2008;26(20):5528-5533.[6]ConnollyGC,etal.Theprevalenceofthrombophiliainpatientswithvenousthromboembolismandmalignancy.JThrombThrombolysis.2009;27(2):122-129.参考文献[7]OttenHM,etal.Symptomaticvenousthromboembolismincancerpatientstreatedwithchemotherapy:anunderestimatedphenomenon.ArchInternMed.2004;164(2):190-192.[8]RanpuraV,etal.Riskofvenousthromboemboliceventswithbevacizumabincancerpatients:ameta-analysis.JAMA.2010;303(19):2143-2148.参考文献[9]DebourdeauP,etal.2013updateofESMOguidelinesforthepreventionofvenousthromboembolismincancerpatients.AnnOncol.2013;24(Suppl6):vi85-vi92.[10]PistersR,etal.Theriskforsymptomaticvenousthromboembolismassociatedwithcanceradjuvantchemotherapyinrelationtotimeandcatheteruse.JThrombHaemost.2010;8(12):2612-2619.参考文献[11]KahnSR,etal.PreventionofVTEinnonsurgicalpatients:8thAmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest.2008;133(6Suppl):e381-e453.[12]LymanGH,etal.Venousthromboembolismprophylaxisinpatientswithcancer:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2013;31(17):2189-2204.参考文献[13]LeeAY,etal.Anticoagulationinthelong-termmanagementofvenousthromboembolisminpatientswithcancer.JClinOncol.2009;27(25):4217-4223.[14]KhoranaAA,e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