阿尔茨海默病治疗的进展2026

阿尔茨海默病治疗的进展2026在过去三十年中，关于如何最好地治疗阿尔茨海默病患者认知和非认知症状的证据不断增加。尽管这些药物和非药物策略显著改善了阿尔茨海默病患者的健康状况，但许多策略缺乏严格的疗效证据。近日《Lancet》重磅发布最新阿尔茨海默病(AD)专刊发布了系列文章，系统阐述了该领域在诊断、治疗与预防策略上的重大突破。今天来分享《阿尔茨海默病的治疗》，本文主要涉及的内容包括改善痴呆症的认知障碍、行为和心理症状，以及时下热议疾病修饰治疗等。痴呆行为和心理症状在约1亿阿尔茨海默病患者中，BPSD高度流行，估计超过90%的患者在疾病过程中至少会发展出一种BPSD（>50%出现躁动和抑郁；45%出现焦虑；30-40%出现冷漠、睡眠障碍和精神病）。BPSD在阿尔茨海默病发病初期可能比认知症状更为明显，导致诊断困难。大约一半的阿尔茨海默病患者在发病初期就表现出冷漠，三分之一表现出易怒，四分之一表现出抑郁、躁动和睡眠障碍。BPSD阿尔茨海默病的临床表现与疾病阶段关联性较弱，但通常呈现周期性波动，表现为数周或数月的波动周期，存在自然缓解和复发的可能。抑郁症状多见于早期阶段，而精神病症状则多发于中度阶段，随着病情加重，失眠和情感淡漠等症状会愈发明显。额颞叶变性患者常出现行为失控现象，而路易体痴呆患者则会出现视觉幻觉和识别错误。阿尔茨海默病中BPSD的病理生理学不同于精神疾病，如精神分裂症或双相情感障碍。治疗包括非药物和药物治疗，根据严重程度、风险和触发因素进行调整。BPSD的治疗BPSD的分类根据其病理生理学，BPSD可分为两大类：应激源相关的BPSD是由于对认知衰退、医疗状况或与环境（如照护者或物理环境）互动的心理和行为反应，或是这些因素的组合所导致的，并且从轻度到中度和重度认知障碍阶段越来越普遍。成功治疗BPSD的关键在于正确识别相关应激源。应激源相关性BPSD通常为轻度至中度，一线干预措施应旨在减轻应激源（例如，治疗慢性疼痛、教导照护者适应性患者管理行为、减少镇静剂和抗胆碱能药物、减少环境噪音或提供安慰）。只有当这些策略不够有效或不可行时，才应考虑使用精神药物。神经退行性变引起BPSDBPSD若无明显环境诱因或原因，更可能源于影响神经元网络和神经递质系统的神经退行性病变。大多数由神经退行性病变引发的BPSD具体受累区域尚不明确，由神经退行性病变导致的BPSD比应激源相关BPSD更为严重。可以调节患者的生活环境，但为了达到最佳治疗状态可能需要精神药物。在阿尔茨海默病中，由于神经退行性变导致的BPSD在严重的认知阶段更为常见，可能包括失眠、运动性不安、漫游和发声。BPSD的非药物治疗个性化活动和身心愉悦的运动已被证实对改善抑郁和冷漠症状有效，其效应值介于0.2至0.5之间。在应激源相关性创伤后应激障碍（BPSD）中，改善沟通技巧、善用非语言表达方式以及制定避免特定触发情境的计划通常是效果最佳的干预措施。心理干预在直接改善精神病性症状方面效果相对较弱。

BPSD药物治疗目前，BPSD的药物治疗这样存在证据与实践存在巨大差异，抗精神病药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、苯二氮䓬类药物、催眠药和抗癫痫药等药物被广泛使用，但缺乏支持性证据。本文主要从遵循基本原则、规避高风险用药进行简单总结，而非聚焦具体的药物适应症。对躁动症状的治疗最佳证据显示：非阿片类镇痛药（效应量0.48）与5-羟色胺再摄取抑制剂西酞普兰（效应量0.3）对躁动症状的治疗效果最为显著。而其他类型BPSD的药物治疗方案，其临床证据尚不明确。目前仅有非典型抗精神病药物利培酮（欧洲及加拿大）和布雷哌唑（美国、加拿大及瑞士），以及典型抗精神病药物氟哌啶醇（德国）获准用于治疗痴呆患者的激越攻击行为。个人经验及文献证据表明，西酞普兰和喹硫平等非典型抗精神病药物对躁动症状具有轻微但显著的改善作用，至少在治疗初期的前三个月内有效，而对精神病症状的改善效果则更为有限。米氮平对躁动症状无效。抑郁症状治疗

临床试验显示，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对阿尔茨海默病患者的抑郁症整体治疗效果不佳，但临床经验表明在病情较重的患者中仍具疗效，不过会加速认知功能衰退。睡眠障碍的治疗在改善睡眠障碍方面，曲唑酮和食欲素拮抗剂的治疗效果最为显著，其风险收益比更具说服力，而褪黑激素的相关证据则较为薄弱。焦虑症药物治疗目前关于阿尔茨海默病患者焦虑症药物治疗的研究非常少，这是当前治疗中的一个重大空白，非药物治疗方法是首选。由于存在较高的跌倒风险和意识模糊风险，应避免使用苯二氮䓬类药物。尽管典型抗精神病药一般不适用于阿尔茨海默病BPSD的治疗（紧急情况下除外）。非典型抗精神病药物可能引发认知、功能及运动方面的不良反应，具体表现为轻度但可检测到的功能衰退（尤其在治疗开始后的最初几周），并略微增加死亡风险。因此，最佳实践指南建议在阿尔茨海默病治疗中谨慎使用这类药物，应尽早进行定期评估并及时停药。传统抗精神病药物及其他具有多巴胺阻断作用的药物（如阿米舒必利及其相关制剂、多潘立酮和氟硝西泮）在路易体痴呆患者中严禁使用，这类药物可能导致严重的锥体外系反应甚至致命后果。胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默病患者BPSD的总体减少作用非常有限，且在治疗激越方面没有特定的益处。长期治疗时美金刚可减少BPSD的出现。研究表明，甲基苯丙胺等兴奋剂与胆碱酯酶抑制剂可能对改善阿尔茨海默病患者的冷漠症状有效，而褪黑激素受体激动剂兼5-羟色胺受体阻滞剂阿戈美拉汀，则可能对额颞叶痴呆患者的冷漠症状具有治疗价值。对BPSD患者合理使用精神类药物的实践建议1、了解所处方药物的神经化学特性大多数精神类药物作用于多个神经化学系统。如，利培酮的强效多巴胺阻断作用既决定了其高效抗精神病活性，也导致了较高的帕金森综合征风险。喹硫平的多巴胺受体阻断作用较弱、抗组胺作用较强，因此抗精神病活性和帕金森综合征风险均较低，但镇静作用较利培酮更强。其他具有抗组胺或抗胆碱作用的药物可能导致镇静并加重认知障碍。2、避免使用具有抗胆碱活性的药物三环类抗抑郁药、帕罗西汀（paroxetine）和奥氮平（olanzapine）极易引起意识模糊、口干、视力模糊、尿潴留、便秘和眼压增高，因此在患有认知障碍的老年人（>65岁）中应严格避免使用。3、尽量减少精神类药物的使用种类痴呆的精神行为症状常成群出现，例如抑郁与失眠、激越与失眠，或焦虑与抑郁。只要可能，应选用一种具有双重疗效的药物，而非使用两种药物。比如说，对于患有日间激越和失眠的患者，可在白天低剂量使用曲唑酮、于夜间增加剂量，而不是白天使用利培酮、夜间使用安眠药或苯二氮䓬类药物。4、低剂量起始，缓慢加量，定期评估和调整从成人剂量的1/8至1/4开始，在2-4周内逐渐递增。最好每次增加剂量后对疗效和耐受性进行短周期随访评估。由于BPSD本身具有间歇性，因此治疗绝不应无限期持续。应在治疗开始时制定随访计划，并在行为稳定3个月后尝试逐步减量。5、按方案更换药物如果一种药物经过充分的治疗试验（通常≥6周）后无效或疗效不足，应停药并更换为其他药物，而非叠加用药。可根据药物和BPSD的不同，考虑不同的换药方案。痴呆行为和心理症状认知功能损害的对症治疗使用胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的理论基础在于，胆碱能系统在认知功能中起着关键作用——这与多巴胺能系统在帕金森病中调控运动功能的作用类似。多奈哌齐于1999年在美国获批，随后加兰他敏和利斯的明分别于2000年和2001年获批。尽管阿尔茨海默病涉及血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸系统的功能障碍，但针对这些神经递质的药物尚未显示出认知改善效果。例外情况是谷氨酸能系统，美金刚作为获批药物，通过减少神经元由N-甲基-D-天冬氨酸受体过度激活所导致的损伤。表1：对症治疗及β-淀粉样蛋白免疫治疗对比胆碱酯酶抑制剂的首次使用是基于关键的短期临床试验。尽管痴呆症患者（尤其是重症阶段）的自我报告生活质量存在测量困难，但胆碱酯酶抑制剂与美金刚已显示出对患者生活质量的直接影响较为有限。通过延缓认知、行为和功能的衰退，以及减少住院或入住养老院的情况，可能对生活质量产生间接改善。同样，胆碱酯酶抑制剂和美金刚的使用已被证实能减轻照护者的负担并提升其生活质量。胆碱酯酶抑制剂在轻度认知障碍患者中的应用一直存在争议。一项针对14项随机对照试验的荟萃分析显示，胆碱酯酶抑制剂组与安慰剂组在认知功能评分上无显著差异，但该药物能降低痴呆症进展速度。解读这类试验结果时面临挑战：由于未通过生物标志物确诊阿尔茨海默病，轻度认知障碍患者用药效果的可靠性难以验证。一项针对轻度认知障碍和痴呆患者对胆碱酯酶抑制剂反应预测因素的系统综述发现，淀粉样蛋白阳性可显著提高认知功能稳定化及神经精神症状缓解的可能性。鉴于胆碱酯酶抑制剂的获益-风险比，对于经生物标志物确认存在阿尔茨海默病病理的轻度认知障碍患者，可考虑使用该类药物。对症治疗与抗β淀粉样蛋白单克隆抗体Aβ单克隆抗体的药理学研究此前已有综述发表。尽管胆碱酯酶抑制剂和美金刚具有对症疗效，但无法影响Aβ或tau蛋白的病理过程（表1）。重大进展在于仑卡奈单抗（lecanemab）和多奈单抗（donanemab）的3期试验于2023年成功完成，并截至2025年8月已在美国、英国、欧盟、中国、日本等45个国家获批上市，标志着抗Aβ单抗治疗的突破。仑卡奈单抗和多奈单抗是人源化IgG1单克隆抗体，靶向阿尔茨海默病的核心神经病理机制——聚集型Aβ：仑卡奈单抗靶向Aβ42原纤维；多奈单抗靶向成熟斑块中的N端焦谷氨酸化Aβ。疾病修饰疗法（disease-modifyingtherapies）与对症治疗的根本区别之一在于对启动时机的依赖性：疾病修饰疗法需要尽早启动才能发挥疗效，如若延迟将导致不可逆的损害；对症治疗则对启动时间不敏感。两者在长达18个月的3期临床试验中均达到了主要和次要结局（认知、功能和照护者负担）。轻度认知障碍对应CDR-SB量表0.5分，而轻度损害则为1分。多纳单抗和雷卡单抗的疗效体现在：在18个月治疗期内，患者在CDR-SB量表上的认知功能进展减少约0.5分。我们通过具体案例说明这种改善对患者日常生活的影响——例如当患者在量表某维度从轻度认知障碍进展为轻度损害时。在伦卡耐单抗和多奈单抗的三期临床试验中，CDR-SB量表显示的约0.5分改善值，是综合评估六个认知功能维度（记忆、定向力、判断力与问题解决能力、社交能力、家庭生活与爱好、个人护理）的综合结果。评分0、2、3级（分别对应无、中度和重度损害）未在图表中显示，因这些分级与药物适用患者群体无关。本图表改编自Morris著作。CDR=临床痴呆评定量表，CDR-SB=临床痴呆评定量表-方框总和量表。表2：donanemab和lecanemab治疗在CDR-SB量表上的临床意义理论上，两者获益可以累加，因此可联合使用以实现最大疗效。虽然仑卡奈单抗和多奈单抗被视为疾病修饰药物，但不得不承认，其疾病修饰作用仍需通过专门设计的试验来进一步确证。多个国家已发布仑卡奈单抗用药指南，更多指南预计将于近期出台，我们也期待该药物进入临床实践后的更多数据。参考文献FoxNC,BelderC,BallardC,KalesHC,MummeryC,CaramelliP,CiccarelliO,Freder