药物设计学-组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用

装订处南开大学现代远程教育学院考试卷2018年度春季学期期末(2018.9)《药物设计学》主讲教师：李月明学习中心：____________________________专业：_______________________姓名：_________________学号：_______________成绩：___________一、请同学们在下列（15）题目中任选一题，写成期末论文。利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。二、论文写作要求论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。三、论文写作格式要求：论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；论文字数要控制在2000－2500字；论文标题书写顺序依次为一、（一）、1.。四、论文提交注意事项：1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关闭，将不接受补交。3、不接受纸质论文。4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。

组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用组合化学(combinatorialchemistry)是将一些称之为构建模块的基本小分子（如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学分子）通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同组合，由此得到的大量的具有结构多样性的分子，从而建立化学分析库的方法。组合化学具有很高的合成能力，可快速合成肽模拟物和寡糖等化合物库，最近小分子化合物的固相合成已有所增长。组合化学是代表21世纪发展趋势的仿生化学的研究范畴之一。目前，虽然编码标识技术和高通量筛选方法发展缓慢制约了组合化学的蓬勃发展，但随着固相及液相合成技术的进步，组合化学必将得到更大发展并推进新药创制。一、组合化学技术的发展组合化学起源于人们对自然界认识、研究的加深。众所周知,自然界仅有20种天然的氨基酸,而这些氨基酸却组成了千千万万种形态、功能各异的蛋白质。原因有很多,其中很重要的一点就是氨基酸在构成蛋白质时,彼此之间有很多种不同的连接顺序,这就是组合原理的体现。例如,20种氨基酸,根据组合原理,可形成206种不同的六肽(而且还不考虑空间构象)。1963年,Merrifield利用固相技术合成了多肽,作到了产物与反应试剂的有效分离,为组合化学的发展奠定了基础。20世纪80年代中期以后,一些科学家开始将组合原理应用到化学合成领域(最初主要是肽库的合成),其中以Houghten的“茶叶袋”(teabags)法和Furka的混分(miｘandsplit);最具代表性,混分法的出现更是标志着组合化学进入了一个崭新的发展阶段。近六七年来伴随着电脑的普及和自动化水平的提高,组合化学由最初的药物合成领域延伸到有机小分子及无机材料合成领域,大大加速了新药、新材料的发现速度。二、组合化学在药物创制中的重要性药物研究与开发过程的结果是能够表征出确定化合物的结构，此类化合物对某一指定的生物学指标具有人们期望的活性，并且已在适当的动物模型上测定出其对相关疾病有合适的生物可利用性及功效，同时具有高效安全等特点。药物开发过程几个关键步骤如下：治疗的目标寻找先导化合物优化先导化合物研制候选药物新药物。药物开发是一项耗时耗资的工程，从启动一项研究计划到开发出一个潜在的药物并进行临床试验，对于一个大的制药公司而言，这一过程一般需要5年左右。开发期如此漫长，原因之一是合成与筛选到所期望的被测试活性化合物通常很慢甚至要多次反复的一步。在药物开发计划的早期，药物化学家需要找到一种先导化合物（Ieadcompound），即对生物学指标有效而效果可能较差的某种分子结构。在此阶段，药物开发者经常将文献中或竞争对手的化合物作为先导物，但经常会遇到治疗的靶分子没有已知配体的情况，此时，凭经验碰运气进行随机性筛选成为发现先导物的唯一途径。过去，药物开发过程中生物活性化合物主要是从植物、动物及发酵中分离出的天然产物，曾成功地找到了!-内酰胺、四环素、阿凡曼菌素、紫杉醇等药物。尽管天然产物结构丰富，但要找到对某一特定生物靶分子有活性的化合物仍然是非常艰难的工作。药物公司的档案中平均包括200000个化合物，为了在合理的时间内对数量如此庞大的化合物进行评估，需要采用自动化方法，以便能够在较短时间内测试成百上千的化合物。但由于收集化合物的结构多样性有限，只能局限于公司在此之前合成的分子结构。药物开发已经进入了一个新时期，新的受体和酶不断被证实为治疗的靶分子，而药物开发者却局限于筛选天然产物的提取物或从即将耗尽的化合物专利中寻找活性化合物来合成。因此，任何能够帮助走出这种分子结构多样性困境的新技术，能够快速地合成出成千上万甚至成百万上千万个化合物以发现先导化合物的方法，都会立刻激发出药物化学家的想象力来。组合化学恰恰提供了这样的可能性，其威力就在于能短时间内生成大批量的新化合物即化合物库，化合物库提供的分子结构的数量及其多样性使药物开发处境得以改观。三、组合化学的应用快速而高效的合成方法促进了组合化学和固相合成的发展，也预示了组合化学在药物开发、主客化学、反应条件的优化、发现新材料特别催化材料与金属配体及超分子化学方面应用的来临。组合化学最初正是应药物开发需要而产生的。分子多样性或组合库途径是当代生命科学与分子科学研究中不断发展的工具。在药物开发领域，组合化学作为一整套新颖而富有创造性的有机合成与生物活性评价技术，经过最近几年的发展，已为各大小制药公司所广泛采用。其中心思想是突破传统的单个合成、逐一筛选的药物研究模式，以批量形式同时完成大量结构类似物（以化合物库形式存在）的合成，并应用高通量群集筛选技术对库进行筛选，从中发现高活性的先导化合物。药物研究发展历史表明，有机杂环和芳香类化合物以其优良的口服生物利用度和药代动力学性质成为治疗药物的主要来源，其固相合成法及相应的化合物库构建方法引起新药研究人员的浓厚兴趣，成为组合化学新的研究重点之一。Pfizer小组用混分法合成了一个含31000三肽的肽库，用来确定内皮素的潜在拮抗剂。Abbott实验室设计和合成一个用于HIV蛋白酶筛选研究的化合物库。将组合化学（追求多样性）与合理药物设计（追求定向性）等相结合，就有可能更高效地寻找到较理想的新药。组合化学正以前所未有的速度促进发现全新的活性药物分子，将医药化学带进一个新领域。虚拟化合物库（VL）是一组并不真正存在的化合物，依据需要可用已知的化学反应和可得到的单体基元来合成。VL概念就如同分子设计一样是很重要的，由数据库产生和储存VL，选用化合物分子的某些物理化学性质如亲脂性、分子量、熔沸点或偶极矩等，以多种化学计量学方法如遗传算法（GA）、神经网络（NN）等，用计算机来检索活性化合物，然后再用具体的组合化学合成方法合成，用作药物开发先导物。Kick等利用VL研究了组织蛋白酶D抑制剂的开发和优化，Weber等应用VL技术GA算法优化先导物，将Ugi缩合反应用于制备作凝血酶抑制剂的化合物，Abbott实验室的一个研究小组也报道了一种从VL开发先导物的方法，搜寻具有重要免疫抑制生物活性的FK-506结合蛋白（FKB）。此外还用于催化剂与反应条件优化、发现新的固体材料等。如Xiang等采用类印肽库形在载体镀膜上制备了万种新合金，经快速微波扫描找到几种超导性能极好的新材料。近年来，组合化学已从药物制备领域向电子，光磁，金属配体，机械和超导材料等的制备发展，同时组合化学还向其它化学领域如结构、无机、分析化学，分子识别等渗透。小结组合化学从一诞生起,便显示出强大的生命力,十余年来,在有机(包括药物)领域得到了蓬勃发展。21世纪的化学将更多地向生命、材料领域渗透,对于这个领域内的合成化学家来说,组合化学无疑为他们提供了一条新的化学合成思路。虽然目前还面临着诸如缺乏系统有效的平行检测手段等困难,但我们相信,随着电脑技术和自动化水平的提高