巨噬细胞与急性胰腺炎后胰腺组织修复与再生关系研究进展2026

巨噬细胞与急性胰腺炎后胰腺组织修复与再生关系研究进展2026急性胰腺炎（AP）是由于胰腺自身消化引起的炎症性疾病，大部分AP患者表现为轻型，常规治疗1周左右即可恢复出院，约20%的患者可进展为重症急性胰腺炎（SAP）。SAP患者常伴有广泛胰腺实质坏死，导致腺泡结构破坏与萎缩，显著增加了胰腺外分泌功能不全和胰源性糖尿病的发生风险，严重影响患者生活质量，也显著增加远期不良预后。此外，AP反复迁延可诱发胰腺间质纤维化，并可进展为慢性胰腺炎，进一步增加胰腺癌的发病风险。尽管已有研究显示人类的胰腺组织具有修复和有限的再生能力，但如何修复AP后受损的胰腺内外分泌功能，其中的机制仍不完全明确。近年来，大量研究表明，巨噬细胞在AP以及胰腺损伤后组织修复的过程中发挥重要作用。本文就巨噬细胞与AP后胰腺组织修复与再生的关系进行综述，以期为AP后胰腺内外分泌功能修复的研究提供新思路。一、巨噬细胞的起源和分类巨噬细胞是由单核细胞分化而来的先天免疫细胞，具有吞噬和清除受损衰老的细胞、病原体和呈递抗原及分泌多种细胞因子的功能，是连接炎症启动与组织修复的关键桥梁。然而，组织损伤后如果募集或激活巨噬细胞的过程被阻断，炎症反应常常会减弱，引起受损组织持续暴露、修复延迟甚至再生不完全。巨噬细胞起源于三大谱系，胚胎期卵黄囊红髓祖细胞衍生的原始巨细胞、胎儿肝脏单核⁃巨噬细胞祖细胞建立的次级群体，以及成年后骨髓造血干细胞持续输出的单核细胞衍生的浸润亚群。三波序贯造血过程在时间维度上叠加，共同构建组织常驻和浸润性巨噬细胞池。表型可塑性是巨噬细胞核心特征，可极化为经典活化的M1型和替代性活化的M2型。M1型巨噬细胞在干扰素γ（interferon⁃γ,INF⁃γ）、粒细胞集落刺激因子（humangranulocytemacrophagecolony⁃stimulatingfactor,GM⁃CSF）、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor,TNF⁃α）、toll样受体（toll⁃likereceptors,TLR）和脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）等因子刺激下，产生并释放大量促炎因子诱导细胞免疫。此外，M1型巨噬细胞还分泌诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS），诱导一氧化氮、活性氧和炎症细胞因子（如IL⁃6），形成抗微生物与肿瘤杀伤的Th1免疫微环境。相反，M2型巨噬细胞受Th2细胞因子（如IL⁃4、IL⁃13）调节，释放IL⁃10等抑炎因子，上调TGF⁃β表达，促进组织损伤修复、纤维化以及肿瘤的进展。提示M1⁃M2动态平衡是调控炎症⁃修复转换与纤维化结局的关键环节。二、巨噬细胞介导AP后胰腺外分泌功能修复腺泡细胞和胰管是胰腺外分泌系统主要成分，在导管上皮细胞和腺泡细胞共同作用下分泌富含消化酶、碳酸氢盐和水的胰液，经胰管排入肠腔完成营养物质的化学消化。AP时，腺泡细胞遭受钙超载、氧化应激或胰管高压等打击，导致胰蛋白酶原过早释放和激活，引起胰腺实质的自身消化，诱导巨噬细胞分化为M1型，释放促炎因子。TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6和单核细胞趋化蛋白1驱使中性粒细胞和更多的巨噬细胞聚集到胰腺，放大细胞因子风暴，推动AP向SAP发展。残存的腺泡细胞在炎症⁃修复微环境中启动腺泡⁃导管组织转化（acinar⁃to⁃ductalmetaplasia,ADM），腺泡细胞失去其特有的形状和功能，呈导管样细胞形态，参与细胞分化和增殖的过程，是炎症损伤与修复之间的重要桥梁，其中炎症递质动态变化在诱导ADM的发生起到了重要作用。IL⁃4诱导M2型巨噬细胞极化参与胰腺组织修复与再生：IL⁃4受体由一条140kDa的IL⁃4Rα链组成，可分为两型，I型受体由IL⁃4Rα和γc亚基组成；Ⅱ型受体由IL⁃4Rα和IL⁃13Rα1亚基组成。M2型巨噬细胞通过IL⁃4受体以STAT6依赖的方式激活。在AP早期，单核细胞被动员到胰腺炎症部位，以Toll样受体依赖的方式激活损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpatterns,DAMPs）从而激活M1型巨噬细胞极化。有研究通过构建AP小鼠模型，观察到建模后第3天（ADM期）M2型巨噬细胞的数量达到峰值；而在胰腺恢复的过程当中，缺乏IL⁃4Rα的小鼠在第3和第5天较对照组表现出更多ADM。表明巨噬细胞M2极化通过IL⁃4/IL⁃4Rα轴，抑制并限制ADM形成程度，成为胰腺由炎症向修复转换的重要免疫节点。Toll受体3和巨噬细胞共同介导胰腺组织再生：近年来，DAMP受体Toll受体3（toll⁃likereceptor3,TLR3）被证实在多种组织损伤后的再生过程中起重要调控作用。Hidalgo⁃Sastre等在小鼠模型中观察到野生型小鼠在AP后第2天出现ADM，7d后胰腺组织完全再生，而敲除TLR3的小鼠，ADM结构在第7天依旧持续存在并且小鼠胰腺体重比下降，提示胰腺组织再生过程受阻。进一步研究发现，TLR3仅在髓系细胞中表达，TLR3激动剂可在体外诱导骨髓来源巨噬细胞发生剂量依赖性的细胞死亡，该过程依赖于caspase⁃8的激活，提示TLR3通过诱导巨噬细胞凋亡参与炎症的终止。可见，TLR3在髓系细胞中通过调控巨噬细胞的清除，限制炎症反应的持续，进而抑制ADM的过度形成，促进AP后的胰腺组织再生。这为AP及其相关并发症的治疗提供了潜在的免疫调节靶点。细胞因子NF⁃κB诱导ADM参与胰腺组织修复与再生：TNF⁃α与受激活调节正常T细胞表达和分泌因子（regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecreted,RANTES）选择性富集于ADM腺泡簇，而正常胰腺几乎缺如。在胰腺损伤微环境下，两者刺激胰腺巨噬细胞NF⁃κB的激活，通过经典途径迅速激活NF⁃κB⁃p50/p65复合体，其中p50亚基被证实是体内、体外M2型巨噬细胞极化的重要条件，对炎症由急性损伤向修复转换起到重要作用。在动物实验中发现，NF⁃κB表达时，导管标志物细胞角蛋白19（cytokeratin19,CK19）与胰腺和十二指肠同源框蛋白⁃1（pancreaticduodenalhomeobox⁃1,Pdx1）表达增加，肌肉肠和胃表达⁃1（muscleintestineandstomachexpression1,Mist⁃1）因子下调，驱动腺泡细胞去分化转变为导管样可塑性，完成组织缺损的修复。然而，该通路具有双向调控属性，在炎症阶段，NF⁃κB⁃p50依赖性ADM促进结构修复和功能恢复，但当存在KRAS等致癌基因突变时，信号轴可能因ADM持续化而保留携带突变的导管样细胞，形成胰腺上皮内瘤变（pancreaticintraepithelialneoplasia,PanIN），PanIN可以进一步发展为胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC）。因此，精准干预TNF⁃α/RANTES⁃NF⁃κB⁃p50信号通路的强度和时限，可能实现胰腺组织修复与癌变的平衡。三、巨噬细胞参与AP后胰腺内分泌功能修复大量临床观察发现，AP后有部分患者出现了一过性血糖水平的升高，部分则出现持续性糖代谢异常，3C型糖尿病（type3cdiabetesmelitus,T3cDM）或胰腺外分泌糖尿病（diabetesoftheexocrinepancreas,DEP）因此受到广泛关注。一项前瞻性研究对纳入时间内诊断为AP的患者进行了长达12个月的随访，发现糖尿病前期和糖尿病的发生率呈线性增加，糖化血红蛋白也逐渐增加。提示AP可持久损害胰岛内分泌功能，引发T3cDM或DEP。抑制Notch促进胰岛β细胞复制：AP后胰腺内分泌功能损伤，核心机制是胰岛β细胞损伤和其再生能力的受限。一项研究证实，AP小鼠模型和SAP患者胰腺标本均存在胰岛β细胞丢失，并存在Notch活性的持续升高。药物阻断Notch通路后7d和15d，AP小鼠葡萄糖代谢受损得到逆转，新生的胰岛数量在一定程度上也增加，表明抑制Notch活性能促进β细胞再生并改善葡萄糖代谢稳态。有研究通过注射50%浓度葡萄糖建立高血糖AP小鼠模型，发现高糖微环境诱导巨噬细胞向M1表型极化，并进一步促进Notch活性上调。因此，Notch过度激活不仅直接抑制β细胞复制，还通过诱导巨噬细胞M1/M2型失衡加剧胰岛损伤。靶向抑制Notch信号通路可重塑巨噬细胞极化状态，促进胰岛β细胞的复制。2.抑制巨噬细胞分泌IL⁃6改善胰岛素抵抗：IL⁃6已被证实为AP后糖代谢紊乱的核心炎症递质。该细胞因子通过抑制胰岛素受体（insulinreceptor,IR）和胰岛素受体底物⁃1（insulinreceptorsubstrate⁃1,IRS⁃1）的酪氨酸磷酸化，诱发外周胰岛素抵抗。研究表明，AP急性期IL⁃6水平骤升可能引起持续性高血糖。巨噬细胞是SAP过程中主要的炎症细胞，M1型亚群为IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α的主要分泌源。提示M1型巨噬细胞极化状态与IL⁃6过量释放构成了AP后胰岛素抵抗的重要免疫过程。选择性抑制M1型巨噬细胞或阻断其分泌IL⁃6，有望逆转胰岛素信号障碍，改善胰岛内分泌功能。四、总结与展望综上所述，在AP时，巨噬细胞通过诱导ADM启动组织修复与再生，但这一过程具有“双刃剑”效应。若炎症持续存在，同一机制反而成为慢性胰腺炎和PDAC的病理基础。当IL⁃4、IL⁃13等辅助性T细胞因子持续存在时，巨噬细胞向M2型极化，高表达CD206、IL⁃10、TGF⁃β和PDGFβ，不仅发挥免疫抑制作用，还通过激活胰腺星状细胞促进胶原合成与细胞外基质沉积，推动胰腺纤维化的进展。除此之外，研究还发现胰腺炎引起ADM是PDAC的前期病变。巨噬细胞通过分泌炎症因子和激活STAT3、Notch、NF⁃κB等信号通路，促进腺泡细胞的表型转化、增殖及免疫逃逸，协同KRAS突变，加速PanIN向PDAC的恶性演变。因此，巨噬细胞在慢性胰腺炎的纤维化进程及胰腺癌微环境中发挥重要调控作用。然而，如何精准调控巨噬细胞极化，诱导ADM向功能性再生而非纤维化或癌变，仍然是未解的难题。此外，尽管单细胞组学技术可动态追踪巨噬细胞的表型变化，但在体内微环境诱导其表型转换的确切信号网络变化尚未阐明。另外，巨噬细胞在AP后T3cDM中如何调控胰岛内分泌功能修复仍缺乏系统