《毒理学基础》复习资料1

《毒理学基础》复习资料

第一章绪论

《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人美卫生出版社主编：王心如

（-）概念

毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的伤害作用的学科（传统定义）。

现代毒理学（modernToxicology）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系

统（livingsyslems）的伤害作用、生物学机制（biologioiechanisms）、安全性评价（saflyevaluati浦）

危（wei）险性分析（riskanal”的辞D学。

（-）研究内容

毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）

评价在特殊暴露条件下浮现毒性的可能性（危（wei）险度评

价功能）三大研究领城：描述毒理学（descriptivetoxicology）

机制毒理学（mechanistictoxicology）

管理毒理学（regulatorytoxicology）

第二章毒理学基本概念

毒物（poison，是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或者生理

功能，引起暂时的或者永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

毒性（loxicit）y：指化学物质引起有害作用的固有能力。剂量相同时:对机体伤害能力越大

的化学物质，毒性越高。相对于同一伤害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。

中毒（poisoning：）是指生物体受到毒物作用而引起功能性或者器质性改变后浮现的疾病状态。

毒效应（toxicefte）c：t又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或者有害的生物学改变。

毒效应是化学物质或苛代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大份

子成份互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。

毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现,

伤害作用（adverseeffec）t：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或者病理伤害，或者

降低对外界环境应激的反应能力。

非伤害作用（non-adverseeffe）c：t机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机

体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

选择毒性（selectivetoxic）i：（y一种化学物质只对某种生物存生伤害作用，而对其他种类生物无

害；或者只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

选择性毒性产生的原因：

（1）物种和细胞学差异（细菌、青霉素）

（2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺）

（3）不同生物或者组织器官对化学物质生物转化过程的差异（磺胺类药物的发明）

（4）不同组织器官对化学物质所致伤害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经

再生能力弱）

靶器官（targetorgan：）外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。特

点：

一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或者同几个靶器官，

在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。

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生物学标志(biomarkcr):

乂称生物学标记或者生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进入组织或者体液的化学物

及

其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。

通常把生物学标忐分为暴露标志、效应标忐和易感性标志。

量反应(gradedresponsd,属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。

质反应(quantalrespons)e,属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只

能以阴性或都U性、有域者无来表示。

剂量一效应关系(dose-effectrelationship现称剂量-量反应关系(gradeddose-responsere.ationshi)

p：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。

剂量-反应关系(dose-responserekitionsh)i,p现称剂量-质反应关系(quantaldose-responserelationsh)

ip表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。

剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。化学物

质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大,或者浮现的质反应发生率应该越高。剂量-反

应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

实验研究(微观)：用实验为人类提供剂量一效应(反应)关系等资料，结合人群接触水平

对化学物质进行安全性评价。

*体内实验

*体外实验

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病率，死亡率］

半数致死剂量(medianlethaldo,scLD50)：

化学物质引起一半受试对象浮现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化

学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化

学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。

毒作用带(toxiceffecizd：ne是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性

毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带＜acuteloxiceffeclzoneJ：Z为ac半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

Zac=LD5()/Limac

Zac值小，说明化学物质从产生轻微伤害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危(

wei)险性大；反之，则说明引起死亡的危(wei)险性小。

慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone),：就造性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=

Limac/Limeh

Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中

毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危(wei)险性大；反之,

则说明发生慢性中毒的危(wei)险性小。

第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化

1、生物转运(biotranspod：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄

过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。

2、ADME过程吸收(Absorption)、分布(Distribution、)代谢(Metabolism)、排泄

(Excretion

3、生物转化(biotransfonnation)：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的

衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。

4、外源毒物对机体的毒性作用，普通取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到

达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。

5、剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或者细胞交互

作用的外源毒物和(或者)其代谢产物的剂量，对「外源毒物所致伤害作用的性质和

强度起决定性作用。

6、毒物动力学(toxicokinetic：s)是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动

态规律。

7、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运(简单扩散、滤过)、特殊转运(主动转运。

易化扩散、膜动转运)往要出选择题)

被动转运(passivetranspor：t)外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程

简单扩散(simplediffusion：)毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧

浓度达到动态平衡时，扩散即终止

滤过(血皿沁：n)外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度

和流体静压的作用.(eg:肾小球、毛细管)

特殊转运(specialtranspo：rt外)源化学物借助于载体或者特殊转运系统而发牛.的跨膜运动。

主动转运(activetranspor：i)外源化学物在载体的参预下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。

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第四章毒性机制（MechanismsofToxicity）

1、毒性机制涉及多个层次和步骤：毒物从接触部位进入血液循环一毒物从血液循环进入

靶部位一增毒与解毒作用一毒物引起的靶份子结构改变或者功能紊乱超过修复能力或

者修复本身障碍时，即产生毒性效应。

2、增毒（toxicati。或）代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒，

3、亲电子剂（electrophile：s）是含有一个缺电子原子的份子；易与含电子的亲核物共享电子

对而发生反应；亲电子剂的形成与多种化学物的增毒作用有关：

4、自由基（freeradicals：j是指在其外层轨道中含有一个或者多个不成对电子的份子或者份子

片段；自由基通过接受或者失去一个电子，或者由化合物的共价键发生均裂而形成。

特点：①化学性质十分活泼②反应性极高，半减期极短，作用半径短。

5、解毒（detoxication：）消除终毒物或者阻挠终毒物生成的牛•物转化过程；在某些情况下，

解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。

6、终毒物：是指与生物靶份子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质等）反应或者引起

机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现出毒物毒性的物质。

第五章毒性作用的影响因素

化学物因素：

1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结

构的影响、份子饱和度

2、化合物的联合作用（jointaction）：两种或者两种以上毒物同时或者先后作用F机体时

产生的交互毒性作用c

有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用

第六章外源性化学物质的普通毒性作用

第一节急性毒作用

一、概述

（-）急性毒性的概念

急性毒性（acutetoxici）ty:

指机体（实验动物或者人）•次接触或者24小时内多次接触外源化合物后在短期（最

长到14天）内所产生的毒性效应，包括普通行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

（二）急性毒性试验的目的

1、测试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以LD50为最主要的参数，

并根据LD50值进行急性毒性分级。

2、通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、

靶器官、剂量一反应（效立）关系和对人体产生伤害的危（wei）险性。

3、为后续的重更剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察

指标选择的依据。

4、为毒理学机制研究提供线索。

二、急性毒性试验方法的要点

（二）急性毒性试验设计原则

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（I）经口（胃肠道、灌胃）染毒：

空腹

灌胃后2-3h复食

灌胃的体积不超过体重的1-2%：小鼠为（）.l-0.5ml/10g较合适；大鼠通常用0.5-

LOnil/lOO；g家兔为10ml/2kg体重，狗不超过50ml/10kg。

（2）经呼吸道接触吸入接触分为两种方式

静式吸入

动式吸入

挥发性化学物质的浓度：

C=（axd）/Lx1000x1000

C：设计化学物质浓度，mg/m3：

a:依设计应该加入化学物质的体积，ml；

d:受试化学物质的比重，酌田：

L:染毒柜体积，Lo

（3）经皮肤染毒

研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对

象，目前多选用家兔和豚鼠。

但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、

豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。

经皮肤染毒程序

赋予受试物前24h,确定受试部位

I

机械或者化学脱毛面积10%〜15%体表面积

I

检查去毛部位有无异常现象

I

单位休重相同容积染声，接触时间与人实际接触该化学物的时间相仿

（4）注射染毒

对注射药品或者需作比较毒性观察的药品进行毒性试验以及某些毒作用机

制和毒代谢动力学研究中采用。

第二节局部刺激试验

蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续反复地进入机体，且吸收速度或者总量超过代谢转

化排出的速度或者总量，化学物质可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄

积作用。

物质蓄积（maierialaccumulaiion）：反复多次接触化学毒，可以用分析方法测出体内物质的

原型或者其代谢产物。

功能蓄积（11132间2“11»111厄日前1或者损伤蓄积（€120128©accumu1ation）：

长期接触某些化学毒物后，机体内虽不能测出其原型或者代谢产物，却浮现了慢性毒性作

用。

第三节短期、亚慢性和慢性毒性作用

短期重复剂量毒性作用：实验动物或者人连续接触外源性化学物14一30天所产生的中茸效应。

亚慢性毒性作用：实验动物或者人连续较长期（相当生命周期的1/10）接触外源性化学物

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所产生的中毒效应。

慢性毒性作用:实验动物或者人连续较长期（接近生命周期）接触外源性化学物所产生的中毒

效应。

亚慢性毒性试验的目的

剂量-反应（效应）关系

NOAEL和LOAEL,安全限量参考值。

了解毒性作用的性质、特点、靶器官，为慢性毒性试验观察指标提供选择依据。

了解毒性作用的可逆性及毒性机制

确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。

亚慢性毒性的研究方法

1、实验动物的选择

亚慢性毒性作用研究普通要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如

大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。

由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g摆布

大鼠100g摆布。

。急性毒性试验常用大鼠、小鼠、狗

。亚慢性、慢性毒性试验常用大鼠、狗

。皮肤刺激试验和致敏试验常用兔豚鼠

。眼刺激试验常用兔

。遗传毒理学试验多用小鼠

。致畸试验常用大鼠、小鼠和兔

。致癌试验常用大鼠和小鼠

。迟发性神经毒性试验常用母鸡

2.染毒方式与染毒期限

尽量选择和人类接触途径相似的方式。

与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。

口、呼吸道、皮、静脉（药物）。

染毒方式

经口染毒

经口染毒途径：灌胃法、喂饲法、胶囊法

大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或者灌胃法。

受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，3（）天试验不得超过l（）g/100g饲料，亚慢性

90天试验不得超过8g/10（）g饲料，慢性试验不得超过5g/100g饲料，否则会影响动物

的营养状况，从而影响生长发育

亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，普通在每日上午进行，给药后喂食

经呼吸道染毒

通常每日2-6h。

I：业毒物可以缩短至lh,环境污染物可延长至8h。

经皮染毒

每天6h,每周对染毒部位脱毛一次。

经静脉注射染毒

长期操作实施艰荒，必要时可用腹腔替代。

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3.观察指标

外观亚慢性、慢性生物体液

生长和发育毒性试验

行为功能过程中2t血液学

毒性体征血清•化学-生化学

，尿分析

最终体重，活杀解剖

脏器湿重13

脏/体比器官/组织•生物学标志

-4

解酶

内源性成分

固定/染色胆汁

显微镜检查尿

系统尸解和病埋组织学检杳

脏器系数（称脏/体比值）：是指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常以100g体重计，如

肝/体比：即（全肝湿重/体重）x]00。

此指标的意义是实验动物在不同年龄期，其各脏器与体重之间分量比值有一定规律，若受试

化学物使某个脏器受到伤害，则此比值就会发生改变，可以增大或者缩小。

慢性毒性作用

I.染毒途径和期限

a）染毒途径

染毒途径和人类实际接触相似的途径

实际工作多经II染毒，普通每周5-6天。

长期呼吸道染毒需动式吸入染毒

b）染毒期限

根据实验要求和动物物种。

工业毒物6个月或者更长，环境毒物、食品要求1-2年。工业毒物的试验通常每日吸

入4〜6小时；环境污染物普通要求每日吸入8小时或者更长。

观察致癌时，最好接近预期寿命，平生染毒。

2.观察指标

检行项目

普通性指标

实验室检查

病理学检查（最客观）

其他特异性指标

以亚慢性毒性实验所提供的毒效应和靶器官为基础，优先其筛选出来的敏感或者特异

性指标。

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为研究毒性的迟发性、可逆性，高剂量组和对照组住手染毒后继续观察1-2月。

3.慢性毒性试验的注意事项

1、重视实验项目管理：项目管理需要选择具有丰富长期毒性实验经验的专业化人材对项H

的设计和实施全面管理。参加实验人员必须经过专业培训的人员，特别是对每天灌胃或者静

脉给药等风险较大的操作，应排除•切浮现操作失误的可能性。

2、合理的实验设计：剂量设计是长期重复毒性试验成败的关键。剂量设置应能得到如下结

果：足够高的剂量以能观察到受试物的毒性作用，动物死亡率不能超过10%,如果是阴性

结果，剂量设计必须达到技术规范的要求，否则，应该谨慎做出结论。

3、实验动物环境的要求：虫脸动物的饲养和文睑环境标准化十分重要。正规的毒理学实睑

普通要求在经GLP认证的科研单位进行。

4、检测条件的控制：仪器设备、试剂的选购、安装、保管、维护、校正，到检测方法、样

品处理等的标准操作规程(SOP)制定，时常性的室间和室内质控，操作人员的培训等均

要纳入科学的管理之中。

第七章致突变作用

1、突变(mutation)是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。

2、致突变作用或者诱变作用(muiagenesis)广义概念是外来囚素，特殊是化学因子引起细胞

核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。简单地说，

突变的发生及其过程即为致突变作用。

3、诱发突变的类型

基因突变(genemutation)

a)碱基置换(base—pairsubstitution)

b)移码突变(frameshiftmutation)

染色体畸变(chromosomeaberration

c)染色单体型畸变(chronia【id-lypeaberration)

d)染色体型畸变(chromosomeaberration)

染色体数目改变

e)非整倍体和多倍体(aneuploidyandpolyloid)

4、DNA损伤与突变

a)碱基损伤

烷化剂(alkyEingage是nt对JDNA和蛋白质都有强烈烷化作用的物质。

烷化作用指烷化剂提供甲基或者乙基等烷基与DNA共价结合的过程。

鸟噂吟的0-6位被烷化常引起碱基错配，由原来的G：C转换为A：T(上图)，并常诱发

肿瘤。

鸟n票吟的N・7位发生烷化后可导致鸟喋吟从DNA链上脱落，称为脱喋吟作用，导致在该

位点上浮现空缺，形成AP位点；偶然在复制时，随机配一个碱基，导致转换或者颠换；

多功能烷化剂，导致染色体或者染色单体断裂。

b)DNA链受损

1.二聚体的形成：当细胞或者机体受到紫外线刺激，会使DNA发生化学变化，其主要产生环

丁烷喀陡二聚体和(4-6)光产物。可阻挠DNA的更制，并引起细胞死亡。

2.DNA加合物(DNAadducts)形成：活性化学物与细胞大份子之间通过共价键形成的稳

定复合物，很难用普通的化学或者生物学方法使其解离，

3.DNA-蛋白质交联物(DNA-Proleincrosslink,sDPC)形成：它是致突变物对生物大份子物

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质的一种重要的遗传伤害，也是一种稳定的共价结合物。

5、细胞分裂过程的改变与突变

a）非整倍体和多倍体

6、观察项目的选择：

1.观察的效应终点类型

i基.因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源毒物的致突变性，是评价外源毒物致突变性

惟一可靠的方法。还有许多试验所观察到的现象并不反映基因突变、染色体畸变和染色体分

离异常，而仅反映致突变过程中发生的其他事件。因此，将试验观察到的现象所反映的各种

事件统称为遗传学终点（genelicendpoi。nt）

遗传学终点分为4类：

①DNA原始损伤（形成加合物，断裂，交联）；②基因突变；

③染色体畸变；④染色体组畸变。

2.成套的观察项目

关于遗传毒理学成套观察项目中哪些试验可入选的原则有：

①选择的遗传毒性试验应包括4种类型的遗传学终点。

②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。

③体内试验与体外试验配合。

④应包括繁殖细胞和体细胞。

通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或者体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行

试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用繁殖细胞致突变试验

进行遗传危害的评价。

7、常用的致突变试验：（一）细菌回复突变试验（Ames试验）

细菌回复突变试验是利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或者补偿突变体所携带的

突变改变，判断其致突变性。常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌（Salmonellalyphimuriu和m）大肠杆

菌（ECoLi）

（二）微核试验：微核（Micrenucleus,MN）的产生与染色体损伤有关

微核是指位于生物细胞的细胞质中独立于主核，直径小于主核1/20〜1/3,彻底与主核

分开的圆形或者椭圆形的弱小核。

它可以是整条染色体，也可以是染色体断片，染色性与主核一致，其中部份微核具有DNA

复制能力。微核是由于外界伤害因素使染色体发生断裂，细胞进入下••次分裂时，染色体不

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能随有丝分裂进入子细胞，而导致染色体丢失或者断裂，从而形成一个或者数个小核。

微核试验（Micronucleusle,sMtNT）是观察受试物能否产生微核的试验。其主要可检出DNA断

裂剂和非整倍体诱变剂。

8、致突变试验的质量控制：设立阴性对照和阳性对照；盲法观察；资料的统计学分析；试

验结果的重现性；

第八章外源化学物致癌作用

1、化学致癌过程：引起阶段，促进阶段、恶性发展阶段。

引起阶段的主要特征

：不可逆；

所引起的“干细服’在形态学上无法识别；

需要通过细胞分裂“固定突变”；

剂量-反应关系良好，但很难测定的阈值，无可测定的最大反应；

存在自发启动的引起作用（内源性）；

对外源性化学物质和其他化学因素敏感；

引起剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量。

促长阶段的主要特征

可逆（基因表达、纽胞水平）；

促长剂的有效性仅浮现在引起作用之后；

促氏细胞群（promotedcellpopulati的n存）在取决于促氏剂的持续存在；内

源性促长剂可起“自发”促长作用；

剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大效应；

对饮食和激素等因素敏感；

以能否有效的扩大引起细胞群来确定促长剂的相对强度。

发展阶段的主要特征

不可逆：

核型不稳性性导致细胞基因组结构的形态学改变：

有可测定的和/或者形态学可描述的细胞基因组的改变；

发展的早期阶段，已改变的细胞对环境因素敏感：

可见良性和/或者恶性肿瘤；

促发展剂可使已促长的细胞进入该阶段；

可以发生自发的发展作用。

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非突变致癌学说：（四）基因表达调控异常与肿痛的发生

3、（一）DNA加合物：许多致癌物是亲电剂与生物大份子（如DNA）结合t形成加合物

一造成DNA损伤部份细胞恶性转化—肿瘤：

DNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一。

（二）DNA修复与化学致癌：正确修复：受损的DNA彻底回复原有的结构与功能，不发

生突变；

错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽

能生存，但浮现突变。

（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因：

突变I.■■.

原癌基因-二‘、癌基因

/I

致癌物I、布泰

原癌基因与癌基因关系示意图

（四）基因调控异常：表观遗传学调控失调；细胞异常增生；免疫抑制；内分泌激素失衡;

过氧化酶体增殖剂激活受体

可能致癌物；3级，对人的致癌性尚不能确定的物质。（497种）；4级，对人类可

能是非致癌物。（1种）

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第九章发育毒性与致畸作用

1、畸形（malformation）:指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷

（异常）。

2、畸胎（terate）:具有畸形的胚胎或者胎仔。

3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogeniceffect）：均指在妊娠期（出牛.前）接触外源

性理化因素引起后代结构畸形的特性或者作用。（致畸作用所表现的形态结构异常，在出

生后即将可被发现）

4、致畸物或者致畸原（teratogen）:凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或者胎儿正常发育过

程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。

5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕体着床先后直到器官形成期

结束的所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而浮现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也

偶有晚死胎

6、发育毒性（developmentaltoxicity）指出生前经父体和（或者）母体接触外源性理化因素引起

的在子代到达成体之前浮现的有害作用。具体表现可分为：

生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。

致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。

功能不全或者异常:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或者异

常。

胚胎或者胎仔致死作用:某些外源化学物在•定剂量范围内，可在胚胎或者胎仔发育期间对

胚胎或者胎仔具有伤害作用，并使其死亡。

7、着床前期发育毒性

从受精算起，到完成着床之前（人类为11-12天，啮齿类动物为前6天）

通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，即着床前丢失

也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如甲基亚硝腺致小鼠神经管畸形和腭裂

8、（•）母体因素对发育毒性的影响

母体毒性（maternaltoxicity）是指外源毒物在一定剂量下，对受孕母体产生的伤害作用具体

表现：

（二）母体毒性与发育毒性的关系

母体毒性作用与致畸作用关系

具有发育毒性，但无母体毒性浮现。（如：沙利度胺，最危（wei）险）

浮现发育毒性的同时也表现母体毒性。（不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体

正常生理稳态。）

仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。

在定剂量下，既不呈现母体毒性，也木见致崎作用。_

9、反应停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘联受体下调，妨碍发育过程中细胞与细胞、细

胞与基质之间的相互作用，干扰了细胞之间的通讯从而导致肢芽结构异常

10、外源化学物发育毒性的评价

结果评定

活产幼仔平均畸形浮现数:即根据浮现的畸形总数，计算每一个活产幼仔浮现的畸形平

均数。

畸形浮现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所占的百分率。

母体畸胎浮现率:即浮现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分率。

13

《毒理学基础》复习资料

11、致畸作用机理：Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，包括突变、染色体断

裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或者功能、减少前体或者底物的补给、减少能源支

持、

改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用

近年来在份子水平的研究有很大的发展。胚胎有代偿机制弥补外源性化学物的影响，但

是，是否产生畸形依赖于在致病过程中的每一个步骤在损伤和修复之间的平衡。

第十一章管理毒理学

一、概述

管理毒理学(regulatorytoxicology):是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质

管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。

安全性(safely)：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确

定性。

安全性评价(safetyevaluation)：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生

有害效应(损伤、疾病或者死亡)，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的

健康是否安全。

二、毒理学安全性评价程序的基本内容

不同阶段的毒理学试验项目

第一阶段一一急性毒性试验和局部毒性试验

主要是测定LD50或者LC50,对受试物的急性毒性进行分级,为其他试验的剂量设计提供

参数,根据毒作用的性质、特点猜测靶器官.

第二阶段--重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验

本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接触后可能造成的潜在危害,并研究受试物

是否具有遗传毒性和发育毒性。遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突

变试验、微核试验或者骨镯细胞染色体畸变分析等，需要几个试验成组使用，以便观察不同

的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害的可靠性。

第三阶段--亚慢性毒性试验、繁殖毒性试验、毒动学试验

普通包括亚慢性毒性试验、繁殖毒性试验和毒动学试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长

时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL,预

测对人体健康的危害性,并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。

第四阶段一一慢性毒性试验和致癌试验

目的是检测受试物与机体长期接触所致的普通毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机

制，获得NOAEL和LOAEL,判断受试物能否使用，为制定报使用者的卫生标准提供参考依据。

三、危(wei)险度评价(riskassessment)

危(wei)险度(risk)：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生

疾病，

甚至死亡的预期概率。

危(wei)险度评价：

外源化学物危(wei)险度评价是以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康

的潜在

伤害的程度进行估测或者鉴定。

危(wei)险度评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及

有预测性的特点。

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危（wei）险度评定的内容包括四个部份

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《毒理学基础》复习资料

明确外源化学物对机体伤害作用的存在与否（危害认定）

定量评定接