中轴性脊柱关节炎诊疗从早期诊断到靶向治疗2026

中轴性脊柱关节炎诊疗从早期诊断到靶向治疗2026

本文系统梳理了“中轴型脊柱关节炎”（axSpA）逐步取代“强直性脊柱炎”（AS）这一术语的历史演进与当代进展，尤其聚焦近30年来在诊断、影像及治疗领域的关键突破。作者指出，尽管TNFα、IL-17、IL-23等炎症通路靶点的研究推进了治疗策略，但其中IL-17抑制剂对axSpA有效而IL-23抑制剂无效的差异现象，凸显了疾病机制的独特性。未来研究需进一步揭示免疫病理机制，关注性别差异、特殊T细胞受体的作用，并借助新兴影像技术优化疾病监测，以期实现炎症控制、抑制骨进展及改善患者生活质量的核心目标。AS/axSpA诊断简史-概念、分类与影像学的世纪演变与RA的分离AS/axSpA始于17至19世纪模糊记载，早期与类风湿性关节炎（RA）区分不明。至20世纪，X射线影像等放射学技术的引入实现了RA与AS的客观区分。随后，伴随着类风湿因子（RF）检测（Waaler-Rose试验）的开发与应用，进一步为区分这两种常见的炎症性风湿性肌肉骨骼疾病提供了血清学依据，约三分之二RA患者呈现RF阳性，而AS患者通常为阴性。“血清阴性脊柱关节炎”谱系建立“血清阴性脊柱关节炎”概念的确立标志着脊柱关节炎（SpA）概念正式诞生，扭转了此前学界仅聚焦于脊柱症状与AS的研究格局。其核心定义标准包括：血清RF阴性且无类风湿结节，存在外周关节炎或影像学骶髂关节炎，以及至少两种下列临床特征的重叠表现：银屑病样皮损/甲病变、眼部炎症、口腔/肠道/生殖器溃疡、泌尿生殖道感染、结节性红斑等，并常具有家族聚集倾向。研究最初将7种临床实体纳入SpA谱系：原发性AS、银屑病关节炎（PsA）、Reiter’s（反应性关节炎）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）、Whipple病及Behçet’s。后两种疾病由于病因、发病机制有本质不同，现今已被排除于SpA范畴之外。影像学（X线）核心地位的确立影像学检查在AS诊断中具有核心地位。20世纪60年代，AS的首个分类标准即同时存在双侧影像学骶髂关节炎，并至少伴有一项临床指标（如炎性腰背痛、胸廓活动受限等）。早期在此基础上细化的标准共同凸显了影像学（尤其是骶髂关节炎）在AS诊断中的决定性作用，而临床体征的价值则逐渐受到质疑。20世纪80年代修订的纽约标准进一步强化了影像学骶髂关节炎在AS诊断中的核心地位。其确诊要求影像学显示至少单侧3-4级或双侧2级骶髂关节炎，同时需满足至少一项临床标准（包括炎性腰背痛、腰椎活动度受限或胸廓扩张受限）。若仅满足三项临床标准而无影像学改变，或仅有影像学改变但无临床症状，则仅归类为“疑似”AS。此外，该标准特别强调需排除骶髂关节炎的其他病因。这一修订标志着AS诊断从依赖临床综合判断向以影像学客观证据为基石的重要转变。SpA全谱第一个分类标准SpA概念的首次系统性分类尝试出现在20世纪90年代，主要形成了两套标准：Amor标准：这是一套评分系统，涵盖了临床表现（如炎性腰背痛、不对称关节炎、腊肠指/趾、附着点炎、皮肤黏膜病变、前驱感染）、影像学骶髂关节炎、HLA-B27阳性、相关疾病家族史以及对非甾体抗炎药（NSAIDs）的良好反应等。累计积分达到6分可支持SpA的诊断。ESSG（欧洲脊柱关节病研究组）标准：该标准基于一个核心组合，即炎性脊柱痛或不对称性/以下肢为主的滑膜炎，加上至少一项其他特征（阳性家族史、银屑病、炎症性肠病（IBD）、前驱感染、交替性臀痛、附着点炎或影像学骶髂关节炎）。HLA-B27的基因革命20世纪70年代HLA-B27与AS的强关联性的发现最终明确了AS与RA的区别。该分子在AS中的出现频率远高于RA及普通人群中出现频率（6–8%）。与此同时，axSpA与HLA-B27之间强烈的遗传关联已扩展到其他基因/等位基因，如ERAP-1和IL-23R。20世纪末与21世纪初Amor及ASAS标准正式将HLA-B27纳入分类体系，这反映了从依赖典型临床症状到结合生物标志物的诊断思路转变。值得注意的是，HLA-B27在普通人群中的阳性率远高于疾病发生率，超过95%的携带者终生不发病，且其阳性本身不影响总体生存率。其在人群中的分布呈现南北梯度差异，这可能与历史上对某些感染而具有免疫保护优势有关。MRI与ASAS标准带来的早期诊断新时代传统上，X线显示的骶髂关节炎是诊断的核心依据。关键突破在于磁共振成像（MRI）的应用，它能够在出现结构性骨质改变之前，早期检测到活动性骶髂关节炎症，极大地促进了axSpA的早期诊断。随后，MRI也被证明能有效评估骶髂关节（SIJ）结构变化，且无电离辐射。MRI正逐步成为评估axSpA的主要影像学工具。相关的国际使用和解读指南也已发布，以规范其临床应用。PsA的分类标准：PsA的分类标准（2006年）以存在外周关节、肌腱或脊柱的炎症性疾病为前提，并须满足以下5项特征中的至少3项：1.目前或既往存在银屑病（经医生诊断），或银屑病家族史。2.典型的银屑病甲改变（如甲剥离、点状凹陷）。3.无RF因子。4.当前或既往趾（指）炎（经医生诊断）。5.影像学显示关节旁新骨形成（不包含骨赘）。该标准核心在于将银屑病相关证据与任何炎症性肌肉骨骼症状相结合。目前，学界正就“中轴型PsA”的具体定义及其与“axSpA”的异同展开深入讨论，尤其是在抗IL-23单抗对两者疗效迥异（对银屑病有效，对axSpA无效）的背景下。一项大型研究（AXIS）正致力于就此达成共识。ASAS（国际脊柱关节炎学会）分类标准是诊断axSpA的重要工具。该标准适用于年龄小于45岁、出现超过3个月慢性背痛的患者。其核心逻辑为：途径一：若影像学（X线或MRI）显示明确的骶髂关节炎（结构性或活动性炎症），则仅需具备至少1项SpA特征（如炎性背痛、关节炎、附着点炎、葡萄膜炎、银屑病、IBD、对NSAIDs反应良好、SpA家族史、HLA-B27阳性或CRP升高）即可分类为axSpA。途径二：若影像学未显示明确的骶髂关节炎，但患者为HLA-B27阳性，则须具备至少2项上述SpA特征。ASAS分类标准的关键革新是将非放射学axSpA（nr-axSpA）纳入分类体系，实现了在X线未发现明确骶髂关节炎时，借助MRI活动性炎症和/或HLA-B27结合临床特征开展早期诊断。不过这一革新也给生物制剂等药物的审批和临床试验带来了区分影像学axSpA（r-axSpA）与nr-axSpA的需求。但从疾病本质和临床诊断层面，axSpA被认定为连续的疾病整体，开展覆盖两类亚型的临床试验具备重要价值，且世卫组织ICD-11也仅采用“axSpA”总括性术语，不再做放射学亚型划分。SpA诊疗新视野：表型聚类、遗传共病与性别免疫学差异诊断思维的进化目前认为SpA涵盖外周与中轴疾病，两者常有重叠，但常以某一类型表现为主。多中心研究显示，ASAS标准优于其他两种SpA标准，但其敏感性和特异性仅在80%左右。SPACE队列中一项关于axSpA“整体表型”的有趣亚组研究显示，该病可分为四个明确的类别：“中轴型”：影像学异常和HLA-B27阳性的发生率最高；“炎性下腰痛（IBP）合并外周型”：100%IBP，且以外周关节症状为主要表现；“风险型”：存在疾病家族史且HLA-B27阳性；“非SpA型”：具备SpA相关特征的可能性较低。这些表型类别在另一项研究中得到验证，且在一项联合分析中被证实具有长期稳定性。研究还发现，外周肌肉骨骼表现是新发SpA患者表型多样性的主要决定因素。近期一项荟萃分析纳入8项研究共2236例AS、1242例nr-axSpA患者，其结果异于多数既往研究：AS患者男性占比70%，而nr-axSpA患者男性仅47%，二者HLA-B27阳性率均约78%；两类患者关节炎与附着点炎（30%）、趾炎（6%）、银屑病（10%）及IBD（5%）的合并患病率相近，仅AS患者葡萄膜炎合并率（23%）显著高于nr-axSpA患者（16%）；含对照组的发病率数据显示，axSpA患者葡萄膜炎发病风险最高，银屑病和IBD风险较低且多出现于患病第一年。三十年前一项针对IBD肌肉骨骼表现的大型研究，将无中轴受累但伴关节肿胀/积液的IBD患者分为少关节型1型（受累关节<5个）和多关节型2型（受累关节≥5个）。该研究纳入1459例IBD患者（976例UC、483例CD），数据显示：CD患者1型（6%）、2型（4%）关节炎发生率均高于UC患者（分别为3.6%、2.5%）；临床特征上，1型患者多为自限性疾病且伴复发性IBD，2型患者症状多持续且仅约1/3与复发性IBD相关；此外，1型与2型关节炎存在免疫遗传学差异，HLA-B27主要作用于中轴型病变。共病图谱的明晰化CD患者及其亲属的银屑病发生率增高，IBD患者也常合并银屑病或PsA。近期研究显示，约5%的PsA患者会发生葡萄膜炎，多为急性前葡萄膜炎且与HLA-B27相关。IBD患者眼部表现发生率在0.3%-13%之间，主要为巩膜炎、巩膜外层炎及前葡萄膜炎。PsA在IBD中的总发生率约为2.4%，且在CD中（3.3%）发生率显著高于UC（1.6%）。其发生与HLA-B27密切相关，尤其在伴有中轴受累的脊柱关节炎亚型中（表1）。表1SpA亚型之间的相似性和差异的简要概述axSpA：中轴型脊柱关节炎；pso：银屑病；pPsA：更多表现为外周型银屑病关节炎；axPsA：中轴型银屑病关节炎；pAIBD：更多表现为与IBD相关的外周型关节炎；与IBD相关的主要中轴型疾病：ReA：反应性关节炎；upSpA：未分化、主要表现为外周型脊柱关节炎。NSAIDs：非甾体抗炎药；CRP：C反应蛋白；HLA：人类白细胞抗原；IL：白细胞介素；ERAP：内质网氨基肽酶；CARD：半胱天冬酶激活募集结构域遗传相关性的深度揭示全基因组关联研究及家族聚集性研究表明，免疫介导性疾病（包括SpA）在遗传易感性上存在显著重叠。AS的遗传度估计高达80%-90%，单卵双胞胎的共病率显著高于双卵双胞胎，提示遗传因素的主导作用。目前已发现超过40个易感区域，但其解释程度仍有限。一项针对五种免疫疾病的大规模遗传学研究认为，疾病间的共病现象更可能由基因多效性（即同一基因影响多种表型）驱动，而非诊断异质性。该研究支持将SpA视为一系列临床与遗传相关、但又各自存在差异的疾病谱系，而非单一疾病。性别临床差异的聚焦男性和女性在axSpA患者中存在差异。影像学进展（如mSASSS评估）通常在男性中更显著。目前机械应力（如重体力劳动）是已知危险因素，但性别差异尚不明确。值得注意的是，携带HLA-B27的女性在分娩后出现髂骨致密性骨炎的比例较高，提示机械应力与HLA-B27可能存在协同作用。此外，HLA-B27对女性骶髂关节炎症性MRI改变的影响较男性弱。在治疗反应方面，女性患者对抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）治疗的反应可能较弱。男女存在先天性的免疫学差异，具体表现为女性的先天性与适应性免疫应答整体更强，不仅抗原呈递更活跃、抗体反应水平更高，炎症应答能力也更突出，这让女性对病原体的清除效率更高，但也使其自身免疫性疾病的患病风险显著上升。这类免疫差异的成因，部分可归结于性染色体（如X染色体上的免疫相关基因）和性激素的作用——雌激素会增强免疫反应，而雄激素则会抑制免疫活性。该差异在多个场景中均有体现，不过，这种免疫性别差异是否能完全解释男性axSpA患者病情普遍更重的临床现象，目前尚无明确结论，仍需进一步研究验证。司axSpA管理新时代：影像技术迭代、生物制剂选择与个性化治疗曙光影像学评估：从结构到炎症的视角革新影像学是诊断、评估疾病活动度和监测axSpA结构进展的核心手段。主要关注两个特征：炎症（通过MRI检测）和新骨形成（主要通过X线评估），二者相互关联，持续炎症可促进骨赘形成和强直。SIJ评估：传统X线（基于mNY标准）因主观性强且仅为二维成像，正逐渐被MRI取代。MRI能更清晰地显示侵蚀和骨髓水肿，诊断价值更高。脊柱评估：X线检查（采用mSASSS评分）目前仍是评估脊柱结构变化的主要方法。MRI则能检测X线无法显示的脂肪变性等改变。新技术前景：低剂量CT在显示结构变化方面具有更高的敏感性。未来，基于MRI的合成CT技术可能成为重要发展方向。治疗策略：从对症到靶向的范式转变过去30年，axSpA的治疗因靶向药物的出现而发生了变革，可通过MRI减轻中轴炎症。抗TNF治疗：自TNF-α在骶髂关节炎症中的作用发现后被证明对AS、PsA及CD均有效，且早期治疗缓解率更高。TNFi和持续使用NSAIDs（尤其在CRP升高患者中）可减少新骨形成，但BASDAI临界值4可能需结合CRP水平综合判断。目前尚无明确证据表明TNFi与NSAIDs联用优于单用。IL-17抑制剂：三种IL-17抑制剂已获批用于axSpA，值得注意的是，抗IL-23药物对AS无效，但对IBD和PsA有效。JAK抑制剂：JAKi通过干扰JAK-STAT通路也获批用于axSpA和PsA。疾病认知：从队列研究中浮现的真实世界图景在过去二十年间，OASIS、GESPIC、DESIR及SPACE等多项队列研究显著增进了对axSpA疾病进程的理解。这些研究分别揭示了影像学进展的变异性及其与疾病活动度和炎症的关联、早期阶段中性别、CRP及吸烟的影响、临床表现与MRI的相关性、较低的影像学进展率以及典型的MRI表现。然而，此类研究在方法学上存在挑战，主要问题在于其纳入标准可能导致病情更重的患者未被包含在内。疾病负担：超越关节的全身性与远期风险证据显示，AS患者，尤其是男性，其发病率和死亡率有所增加。值得注意的是，服用NSAIDs可能有助于降低心血管风险；仅HLA-B27阳性状态在人群层面上并未显示出对死亡率有显著影响。发病机制：从遗传易感性到特异性免疫攻击的探索关于axSpA的发病机制，核心假设围绕HLA-B27及其与内质网氨基肽酶1（ERAP1）的相互作用展开。“致关节炎肽假说”认为，由微生物或自身抗原衍