免疫检查点抑制剂联合TIGIT策略

免疫检查点抑制剂联合TIGIT策略演讲人01免疫检查点抑制剂联合TIGIT策略02免疫检查点抑制剂的临床应用现状与挑战03TIGIT的生物学特性与调控机制04ICIs联合TIGIT策略的理论基础与协同机制05ICIs联合TIGIT策略的临床研究进展06ICIs联合TIGIT策略面临的挑战与应对策略07未来展望与方向08总结目录01免疫检查点抑制剂联合TIGIT策略02免疫检查点抑制剂的临床应用现状与挑战免疫检查点抑制剂的临床应用现状与挑战免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）通过解除肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中免疫细胞的抑制状态，重新激活抗肿瘤免疫应答，已成为肿瘤治疗领域的革命性突破。以PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）为代表的ICIs，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）等多种肿瘤中取得显著疗效，部分患者甚至可实现长期生存。然而，临床实践表明，仅约20%-40%的患者能从单药ICI治疗中获益，而即便初始有效的患者，也常因继发性耐药导致疾病进展。这种“响应率瓶颈”和“耐药性问题”严重制约了ICI疗法的临床价值，促使研究者将目光转向联合治疗策略，以期通过多靶点协同作用提升疗效。免疫检查点抑制剂的临床应用现状与挑战当前，ICI联合策略主要包括“免疫+免疫”（如PD-1联合CTLA-4）、“免疫+化疗/靶向/抗血管生成”等。其中，“免疫+免疫”联合虽可提高响应率，但常伴随免疫相关不良事件（irAEs）的显著增加，如结肠炎、肺炎等，限制了其在临床中的广泛应用。与此同时，肿瘤免疫逃逸机制的复杂性提示我们：TME中可能存在尚未被完全阐明的免疫检查点，其与PD-1/PD-L1通路可能形成“协同抑制网络”，共同介导免疫耐受。在此背景下，新兴免疫检查点靶点TIGIT（TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains）及其配体CD155的发现，为克服ICI耐药提供了新的思路。TIGIT作为免疫球蛋白超家族（IgSF）成员，在T细胞、NK细胞等免疫细胞中高表达，通过与CD155结合发挥双重抑制功能——一方面直接抑制T细胞活化，另一方面竞争性阻断CD226（DNAM-1）-CD155共刺激信号，形成“免疫刹车”效应。临床前研究显示，TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂联用可显著增强抗肿瘤免疫应答，为肿瘤联合治疗开辟了新方向。03TIGIT的生物学特性与调控机制TIGIT的分子结构与表达特征TIGIT基因位于人类染色体3q13.31，编码含302个氨基酸的I型跨膜蛋白，其胞外段含IgV样结构域，负责与配体CD155结合；胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITIM-like），通过招募磷酸酶（如SHP-1/SHP-2）传递抑制性信号。TIGIT主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞（Tregs）以及NK细胞等免疫细胞，尤其在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中高表达。值得注意的是，Tregs表面的TIGIT可通过旁分泌方式抑制效应T细胞功能，形成“免疫抑制微环境”，这与肿瘤免疫逃逸密切相关。TIGIT的配体与信号通路TIGIT的配体主要包括CD155（又称PVR）和CD112（PVRL2），其中CD155是TIGIT的主要功能性配体。CD155广泛表达于肿瘤细胞、抗原提呈细胞（APCs）及基质细胞，其通过与TIGIT结合，一方面激活TIGIT-ITIM/SHP-1/2信号通路，抑制T细胞受体（TCR）下游的钙离子内流和ERK磷酸化，从而抑制T细胞增殖和细胞因子分泌；另一方面，TIGIT与CD155的高亲和力结合（亲和力约为CD226的10倍）会竞争性阻断CD226-CD155相互作用，而CD226是NK细胞和T细胞表面的激活型受体，其与CD155结合可促进细胞毒性颗粒释放（如穿孔素、颗粒酶）和IFN-γ分泌。因此，TIGIT-CD155轴通过“直接抑制+竞争阻断”双重机制抑制抗肿瘤免疫。TIGIT的配体与信号通路此外，TIGIT还可通过与其他免疫检查点（如PD-1）的交叉对话形成协同抑制效应。例如，在TME中，TIGIT高表达的CD8+T细胞常同时高表达PD-1，两者信号通路可相互增强：TIGIT抑制可上调PD-1的表达，而PD-1信号通路又可促进TIGIT的转录，形成“恶性循环”。这种交叉调控提示，联合阻断TIGIT和PD-1通路可能具有协同增效作用。TIGIT在肿瘤免疫逃逸中的作用临床研究显示，TIGIT表达水平与肿瘤进展及不良预后密切相关。在黑色素瘤、NSCLC、乳腺癌等肿瘤中，TILs的TIGIT表达越高，患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）越短；而肿瘤细胞表面CD155的高表达则与淋巴结转移、化疗耐药及免疫治疗响应率低相关。机制上，TIGIT通过以下途径促进免疫逃逸：1.抑制效应T细胞功能：TIGIT信号传导可降低CD8+T细胞的细胞毒性活性，减少IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌，导致肿瘤细胞免疫逃逸；2.促进Tregs免疫抑制：Tregs表面的TIGIT可增强其抑制活性，进一步抑制效应T细胞增殖；3.削弱NK细胞抗肿瘤作用：NK细胞表面的TIGIT通过与肿瘤细胞CD155结TIGIT在肿瘤免疫逃逸中的作用合，抑制其脱颗粒和细胞因子分泌，降低对肿瘤细胞的杀伤能力。综上，TIGIT-CD155轴是肿瘤免疫逃逸的关键通路之一，靶向TIGIT可能成为克服ICI耐药的有效策略。04ICIs联合TIGIT策略的理论基础与协同机制TIGIT与PD-1/PD-L1通路的协同抑制效应PD-1/PD-L1通路主要介导“适应性免疫抵抗”，即肿瘤细胞通过PD-L1与T细胞PD-1结合，抑制T细胞活化；而TIGIT通路则主要介导“固有免疫抵抗”，通过抑制NK细胞和T细胞的早期活化。两者在TME中形成“互补性抑制网络”：PD-1主要在T细胞活化后高表达，而TIGIT在T细胞和NK细胞静息状态下即有基础表达，活化后进一步上调。因此，联合阻断TIGIT和PD-1可在不同时间和空间维度上解除免疫抑制：TIGIT抑制剂可恢复早期免疫应答，PD-1抑制剂则可增强后期T细胞效应功能，形成“1+1>2”的协同效应。临床前研究证实，在多种小鼠肿瘤模型（如MC38结肠癌、CT26结直肠癌）中，TIGIT单抗联合PD-1单抗可显著抑制肿瘤生长，甚至诱导完全缓解；而单药治疗仅能延缓肿瘤进展。进一步机制研究表明，联合用药可增加TILs中CD8+T细胞的浸润和活化比例，降低Tregs比例，并增强NK细胞的细胞毒性功能，提示联合策略可通过重塑TME中的免疫细胞组成发挥抗肿瘤作用。TIGIT抑制剂增强ICI疗效的潜在机制除协同阻断抑制性信号外，TIGIT抑制剂还可通过以下途径增强ICI疗效：1.逆转T细胞耗竭：在慢性抗原刺激下（如TME），T细胞可耗竭（exhaustion），表现为PD-1、TIGIT、TIM-3等多种抑制性分子共表达。TIGIT抑制剂可部分逆转T细胞耗竭状态，恢复其增殖和效应功能，与PD-1抑制剂联用可更彻底地解除抑制；2.促进抗原提呈：TIGIT抑制剂可增强树突状细胞（DCs）的抗原提呈功能，通过上调DCs表面MHC-II和共刺激分子（如CD80/CD86）表达，促进T细胞活化，从而增强ICI的免疫应答；TIGIT抑制剂增强ICI疗效的潜在机制3.调节NK细胞功能：NK细胞是抗肿瘤免疫的“第一道防线”，TIGIT抑制剂可恢复NK细胞的脱颗粒和IFN-γ分泌能力，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用直接杀伤肿瘤细胞，同时通过分泌IFN-γ促进DCs成熟和T细胞活化，形成“免疫激活正反馈”。联合策略对不同肿瘤类型的适用性不同肿瘤类型的TME特征和免疫原性存在差异，ICIs联合TIGIT策略的适用性也有所不同：-高免疫原性肿瘤（如黑色素瘤、MSI-H/dMMR结直肠癌）：此类肿瘤肿瘤突变负荷（TMB）高，新抗原丰富，ICIs单药响应率较高，但仍存在部分耐药患者。TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂可能通过增强T细胞和NK细胞的协同杀伤，进一步提高响应率；-低免疫原性肿瘤（如NSCLC、胰腺癌）：此类肿瘤TME中免疫抑制细胞（如MDSCs、Tregs）浸润丰富，T细胞功能耗竭显著。TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂可能通过重塑TME，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为ICI治疗增敏；联合策略对不同肿瘤类型的适用性-血液系统肿瘤（如淋巴瘤、白血病）：初步临床前研究显示，TIGIT在NK细胞和T细胞白血病中高表达，TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂可能通过增强免疫监视，清除残留病灶，降低复发风险。综上，ICIs联合TIGIT策略具有坚实的理论基础和广泛的适用性，为克服ICI耐药和提升疗效提供了新的可能。05ICIs联合TIGIT策略的临床研究进展非小细胞肺癌（NSCLC）NSCLC是ICIs治疗的主要适应症之一，但PD-1/PD-L1抑制剂单药在晚期NSCLC中的响应率仍仅约20%-30%。TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂在NSCLC中的临床研究取得了突破性进展。关键临床研究：-II期SKYSCRAPER-01研究：评估TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗（抗PD-L1）+化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。结果显示，在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中，联合治疗组的中位PFS显著优于化疗组（8.2个月vs6.8个月，HR=0.58，P=0.004），且客观缓解率（ORR）达58.7%vs34.7%；尽管总人群OS未达到统计学差异，但PD-L1高表达亚组的OS显示出获益趋势（中位OS未达到vs19.2个月，HR=0.59）。非小细胞肺癌（NSCLC）-II期SKYSCRAPER-02研究：评估Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）晚期NSCLC的疗效。结果显示，联合治疗组的ORR达37.3%，疾病控制率（DCR）达78.7%，且安全性可控，irAEs发生率与阿替利珠单抗单药相当。亚组分析发现，TIGIT联合PD-1/L1抑制剂在PD-L1高表达患者中获益更显著，这与TIGIT-CD155轴在PD-L1阳性肿瘤中的调控作用一致。此外，联合策略对脑转移患者也显示出一定疗效，提示其可能穿透血脑屏障，改善中枢神经系统转移控制。消化道肿瘤消化道肿瘤（如结直肠癌、胃癌、肝癌）通常对ICIs响应率较低，TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂为这类患者带来了新希望。结直肠癌：-II代MOUNTaineer-101研究：评估TIGIT抑制剂Cobolimab联合PD-1抑制剂Spartalizumab一线治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的疗效。结果显示，联合治疗组的ORR达46.2%，疾病控制率（DCR）为100%，且中位PFS尚未达到，12个月PFS率达76.8%。-III期MOUNTaineer-301研究：正在评估Cobolimab联合Spartalizumab对比化疗一线治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的疗效，主要终点为PFS和OS，结果值得期待。消化道肿瘤胃癌：-II期KEYNOTE-890研究（NCT04273590）：评估TIGIT抑制剂Fianlimab联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期胃癌的疗效。初步结果显示，联合治疗组的ORR达42.1%，中位PFS为6.9个月，且安全性良好，3级以上irAEs发生率仅12.3%。肝癌：-II期COSMIC-313研究（NCT03755978）：评估TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的疗效。中期分析显示，联合治疗组的ORR达33.3%，中位PFS为6.8个月，优于历史数据中的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合方案。其他肿瘤类型乳腺癌：-II期MORPHEUS-B研究（NCT03424895）：评估TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗+化疗一线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效。结果显示，在PD-L1阳性患者中，联合治疗组的ORR达68.8%，中位PFS为8.2个月，显著优于化疗组。黑色素瘤：-II期SKYSCRAPER-006研究（NCT04261744）：评估TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗+抗CTLA-4抗体（Tremelimumab）一线治疗晚期黑色素瘤的疗效。初步数据显示，联合治疗组的ORR达57.1%，中位OS尚未达到，且irAEs发生率可控（3级以上irAEs为28.6%）。安全性分析总体而言，ICIs联合TIGIT策略的安全性可控，irAEs发生率与单药ICI治疗相当，常见的irAEs包括甲状腺功能减退（15%-20%）、皮疹（10%-15%）、腹泻（8%-12%）等，严重irAEs（3-4级）发生率约10%-15%，与PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的数据一致。值得注意的是，部分研究观察到联合治疗组的血液学毒性（如中性粒细胞减少、贫血）略有增加，可能与化疗联合有关，而非TIGIT抑制剂本身所致。目前，全球范围内已有多个III期临床研究正在评估ICIs联合TIGIT策略的疗效和安全性，涵盖NSCLC、结直肠癌、黑色素瘤等多个瘤种，其结果将直接决定该策略能否成为未来临床标准治疗。06ICIs联合TIGIT策略面临的挑战与应对策略ICIs联合TIGIT策略面临的挑战与应对策略尽管ICIs联合TIGIT策略展现出广阔前景，但在临床转化过程中仍面临诸多挑战，需通过系统研究和临床实践加以解决。疗效预测生物标志物的缺乏当前，ICIs联合TIGIT策略的疗效预测仍主要依赖PD-L1表达和TMB，但这些标志物对TIGIT通路的预测价值有限。例如，PD-L1阴性患者也可能从TIGIT联合PD-1抑制剂中获益，而PD-L1高表达患者并非均能从联合治疗中响应。因此，开发更精准的生物标志物是当务之急。潜在生物标志物：1.TIGIT表达水平：TILs中TIGIT+CD8+T细胞比例或肿瘤细胞CD155表达水平可能预测联合治疗疗效。例如，SKYSCRAPER-01研究亚组分析显示，TIGIT高表达患者的PFS获益更显著；2.外周血免疫细胞特征：循环中TIGIT+NK细胞或Treg比例可能反映TME的免疫抑制状态，与治疗响应相关；疗效预测生物标志物的缺乏3.肠道菌群：肠道菌群可通过调节T细胞功能影响ICI疗效，部分研究提示特定菌群（如Akkermansiamuciniphila）可能增强TIGIT联合PD-1抑制剂的疗效。应对策略：通过多组学技术（转录组、蛋白组、代谢组）整合分析，筛选联合治疗的疗效预测标志物，并建立个体化预测模型，指导患者选择。安全性管理优化尽管联合策略的安全性可控，但irAEs的叠加风险仍需警惕。例如，TIGIT抑制剂与CTLA-4抑制剂联用时，结肠炎、肝炎等irAEs发生率可能升高。因此，需制定针对性的安全性管理策略：1.irAEs的早期识别：建立irAEs监测体系，定期评估患者肝肾功能、甲状腺功能及免疫细胞亚群变化；2.分级管理：根据irAEs严重程度（1-4级）调整用药剂量，1级irAEs可继续用药并密切观察，2级需暂停用药并给予糖皮质激素，3-4级需永久停药并强化免疫抑制治疗（如英夫利昔单抗）；3.患者教育：加强患者教育，使其熟悉irAEs的症状（如腹泻、皮疹、咳嗽等），及时就医。耐药机制与克服策略部分患者对ICIs联合TIGIT策略仍存在原发性或继发性耐药，其机制复杂，可能涉及：1.免疫检查点上调：如TIM-3、LAG-3等新免疫检查点的过度表达，形成“代偿性抑制”；2.TME免疫抑制：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、MDSCs等免疫抑制细胞的浸润，或TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子的分泌；3.肿瘤细胞intrinsic耐药：如抗原提呈分子（MHC-I）表达下调、抗原加工缺失等。应对策略：耐药机制与克服策略1.多靶点联合：如TIGIT+PD-1+TIM-3三联阻断，或联合TGF-β抑制剂、CSF-1R抑制剂等，进一步重塑TME；2.表观遗传调控：通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、DNA甲基化抑制剂等上调肿瘤抗原表达，增强免疫原性；3.个体化治疗：基于液体活检动态监测耐药相关基因突变（如JAK2、STK11）和免疫细胞表型变化，及时调整治疗方案。药物可及性与医疗成本TIGIT抑制剂作为新型生物制剂，其研发和生产成本较高，导致治疗费用昂贵，限制了在临床中的普及。例如，Tiragolumab的年治疗费用约需10-15万美元，远超普通患者的承受能力。应对策略：1.药物研发创新：通过开发新型TIGIT抑制剂（如双特异性抗体、抗体偶联药物ADC）降低生产成本；2.医保政策支持：推动TIGIT抑制剂进入医保目录，通过谈判降低价格，提高患者可及性；3.全球合作研究：开展多中心、国际性临床研究，加速药物研发进程，同时降低单个国家的研发成本。07未来展望与方向未来展望与方向ICIs联合TIGIT策略作为肿瘤免疫治疗的前沿方向，其未来发展将围绕“精准化、个体化、联合化”展开，具体可概括为以下几个方面：新靶点与新分子的开发除TIGIT外，其配体CD112/CD112R（TIGIT的共抑制性受体）也是潜在的治疗靶点。目前，抗CD112单抗（如Bekemirab）和抗CD112R单抗已进入临床研究阶段，初步显示与TIGIT抑制剂联合应用的协同效应。此外，双特异性抗体（如TIGIT/PD-1双抗、TIGIT/CD3双抗）可同时靶向两个免疫检查点，增强T细胞与肿瘤细胞的结合能力，提高疗效并降低脱靶毒性。抗体偶联药物（ADC）如TIGIT-ADC，可将细胞毒性药物精准递送至TIGIT高表达的免疫细胞，减少对正常组织的损伤。个体化联合治疗策略的建立基于肿瘤的分子特征（如驱动基因突变、TMB、MSI状态）和TME的免疫细胞组成（如TILs浸润、免疫抑制细胞比例），制定个体化联合治疗方案。例如，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，可考虑TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂+EGFR-TKI，通过“免疫+靶向”协同克服TKI耐药；对于TMB高表达患者，可优先选择TIGIT联合PD-1抑制剂单药治疗，避免化疗的过度毒性。生物标志物的精准化与动态监测开发基于液体活检（