实体瘤脑膜转移的治疗研究进展2026

实体瘤脑膜转移的治疗研究进展2026实体瘤脑膜转移是指恶性肿瘤细胞转移至软脑(脊)膜，并随蛛网膜下腔的脑脊液播散至整个中枢神经系统。随着目前恶性肿瘤发病率的上升、患者生存期的延长以及影像诊断技术的进步，实体瘤脑膜转移在恶性肿瘤中的检出率也显著上升[1]。实体瘤脑膜转移可导致多发神经功能障碍及颅内压增高，严重影响患者的生活质量，如有研究显示，未治疗的脑膜转移患者的中位总生存期(medianoverallsurvival，mOS)仅为4~6周，显著低于脑实质转移患者(其mOS为4~6个月)[2-3]。传统的鞘内化疗虽可将实体瘤脑膜转移患者的mOS延长至4~6个月，但其临床获益仍有限[3]。近年来，新型鞘内注射方案及靶向药物治疗、质子放疗等显著改善了部分实体瘤脑膜转移患者的预后，但这些治疗方案仍需高质量循证医学证据支持。本文围绕近年来实体瘤脑膜转移鞘内注射治疗、全身治疗(全身化疗、分子靶向治疗、免疫治疗)、放射治疗的研究进展进行综述，以期为临床上脑膜转移治疗方案的选择提供参考。一、鞘内注射治疗(一)给药途径的选择鞘内注射通过绕过血脑屏障及血脑脊液屏障，使抗肿瘤药物能以较小剂量实现脑脊液内高浓度分布，同时降低药物的全身副作用。鞘内注射的给药途径包括经Ommaya储液囊脑室给药和经腰椎穿刺鞘内注射，前者可使药物在脑脊液中分布更均匀，舒适性及便捷性更高，成为指南推荐的给药方式[4-5]。目前多数研究显示接受不同给药途径的实体瘤脑膜转移患者在mOS方面无显著差异，但也有研究显示前者可使患者获得更长的中枢神经系统缓解时间及mOS[6]。此外，最近报道的经腰大池鞘内输液港给药方式同样展现出良好的安全性及有效性[7]。鞘内注射的给药剂量是基于脑脊液总量进行计算的。因人类3岁后脑室系统发育趋于稳定，故3岁以上患者均可采用固定剂量，不需根据体质量、体表面积调整[8]。而人类60岁后因脑萎缩导致脑脊液体积随年龄呈指数级增长，故对于高龄患者是否需要增加药物剂量需要进一步的研究验证[9]。需要注意的是，对于脑脊液循环梗阻的患者，鞘内注射的药物无法达到梗阻部位远端，可能导致疗效下降及脑白质病罹患风险增加，需先行放射治疗恢复脑脊液循环后再行鞘内注射，或采取全身化疗[10]。此外，因脑脊液中的药物渗透深度仅1~5mm，故鞘内注射对于结节性实体瘤脑膜转移的效果欠佳[11]。(二)常用细胞毒性药物1.

甲氨蝶呤：甲氨蝶呤是实体瘤脑膜转移最常用的广谱鞘内化疗药物，在脑脊液中的半衰期为4.5~8.0h，常用剂量为10~15mg，诱导期每周2次(共4周)，巩固期每周1次(共4周)，维持期每月1次，直至肿瘤进展[5，12]。作为最传统的鞘内化疗药物，其有效性及安全性已被广泛证实，Grossman等[13]的研究显示，甲氨蝶呤单药鞘内注射可使实体瘤脑膜转移患者获得61%的缓解率和4.0个月的mOS。Altundag[14]报道甲氨蝶呤较阿糖胞苷及噻替哌能使乳腺癌脑膜转移患者获得更长的mOS(5.2个月比3.5个月)。另外，Hou等[15]的研究显示15mg甲氨蝶呤组的临床应答率明显高于10mg组(62.5%比34.5%)，差异有统计学意义(P=0.042)，但是mOS在2组患者间差异并无统计学意义(P>0.05)。对于鞘内注射甲氨蝶呤过量导致的神经毒性反应，可采取鞘内注射羧肽酶G2促进甲氨蝶呤降解，或经腰大池外引流管持续引流，同时全身给予糖皮质激素和亚叶酸钙[10，16]。单纯鞘内注射亚叶酸钙无效，反而会导致急性神经毒性[17]。2.

阿糖胞苷：阿糖胞苷是另一常用鞘内化疗药物，更多应用于乳腺癌脑膜转移中，有效性较高，不良反应较低，包括常规剂型和脂质体剂型。阿糖胞苷常规剂型在脑脊液中的半衰期小于1h，常用剂量为10~100mg，诱导期每周2次(共4周)，巩固期每周1次(共4周)，维持期每月1次。Esteva等[18]的II期临床研究显示，阿糖胞苷常规剂型强化方案[诱导期100mg、每周3次(共2周)，巩固期100mg、每周1次(共4周)，维持期100mg、每6周1次(4个周期）]可使乳腺癌脑膜转移患者获得7.5个月的mOS，且无3级以上不良事件发生。阿糖胞苷脂质体剂型在脑脊液中的半衰期长达14~21d，给药间隔可延长至每2周1次(50mg/次)[12，19]。Rhun等[20]的研究显示，阿糖胞苷脂质体剂型可使乳腺癌等实体瘤脑膜转移患者获得31%的细胞学缓解率，57%的临床缓解率，62.5%的影像学缓解率，3.8个月的mOS。阿糖胞苷鞘内注射后的脑实质渗透率较甲氨蝶呤低，基本不会进入全身循环，因此中枢神经系统及全身不良反应发生率会更低[18]。3.

噻替哌：噻替哌脂溶性高，在脑脊液中的半衰期为3~4h，常用剂量为10mg，诱导期每周2次(共4周)，巩固期每周1次(共4周)，维持期每月1次[5]。Comte等[21]的研究显示噻替哌无论是作为一线治疗还是作为二线治疗，均能让实体瘤脑膜转移患者获得生存期获益，总体上mOS达4.5个月，1年生存率达18%。但是其更常作为二线或三线治疗使用，如有研究报道其可使甲氨蝶呤等鞘内化疗后进展的实体瘤脑膜转移患者获得63%~82%的临床缓解率，73%的影像学缓解率，47%~56%的细胞学缓解率，以及4.0~4.9个月的mOS[22-23]。噻替哌的常见不良反应为骨髓抑制，但3级以上不良反应发生率较低，其神经系统相关不良反应发生率也低于甲氨蝶呤[13，23]。4.

培美曲塞：近年来，在表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)突变非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)靶向治疗后并发脑膜转移的患者中，培美曲塞鞘内注射展现出了显著疗效。Choi等[24]在一项纳入了110例EGFR突变肺癌脑膜转移患者的回顾性研究中发现，培美曲塞鞘内注射组的mOS明显优于对照组，差异有统计学意义(13.7个月比4.0个月，P=0.008)，并且行培美曲塞鞘内注射是EGFR突变NSCLC脑膜转移患者的独立预后因素(HR=3.1，P=0.002)。培美曲塞在脑脊液中的终末半衰期为13.0h，有效药物浓度可维持24h[25]。培美曲塞的给药剂量及方案目前尚无统一标准。Fan等[26]在一项纳入EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗后进展的肺癌脑膜转移患者的临床试验中，采取了如下鞘内注射给药方案：培美曲塞15~80mg，诱导期每周2次(第1周)，巩固期每周1次(第2~4周)，维持期每个月1次(第5周起)，结果显示患者获得了84.6%的临床缓解率，9.0个月的mOS，其中50mg组表现出了更好的风险－获益平衡。谢雨文等[27]进行的另一项回顾性研究同样显示，培美曲塞50mg治疗组较30mg组可显著延长患者的颅内无进展生存期(intracranialprogression-freesurvival，iPFS)，分别为12.4个月和6.0个月，但50mg组患者的不良反应发生率也明显高于30mg组。Li等[25]在一项纳入EGFR-TKI或ALK-TKI靶向治疗后进展的NSCLC脑膜转移患者的临床试验中，采用培美曲塞30mg或50mg(第1天及第8天给药，后每3周1次)鞘内注射方案，使患者获得了82.6%的疾病控制率及9.5个月的mOS，其中50mg组与30mg组患者mOS的差异无统计学意义(P>0.05)，但后者组中不良反应发生率更低，研究者推荐30mg作为最佳剂量。相比之下，潘振宇等[28]的研究显示低剂量给药方案(10mg，每周1~2次)的疾病控制率仅为54%，患者的mOS仅为3.8个月，其生存期获益并不显著。因此，基于现有证据，30~50mg培美曲塞鞘内注射被推荐为肺癌脑膜转移治疗的优选剂量范围。骨髓抑制是培美曲塞较常见的不良反应，发生率为30.0%~34.8%，剂量越高不良反应发生率也越高[25]。因此，有学者建议先给予维生素B12及叶酸片预处理，给药后定期监测血常规变化[29]。目前，培美曲塞鞘内注射对EGFR野生型NSCLC及其他实体瘤脑膜转移的疗效研究较少。Pan等[30]进行的一项培美曲塞鞘内注射联合放疗治疗实体瘤脑膜转移患者的临床试验发现，小细胞肺癌、乳腺癌及其他肿瘤脑膜转移患者的mOS分别为3.5个月、3.3个月、1.5个月，均短于NSCLC脑膜转移患者(7.3个月)，另外，多因素分析显示NSCLC伴EGFR突变是生存期获益的独立预测因子，推测其对于EGFR野生型NSCLC脑膜转移的疗效可能欠佳。(三)靶向药物及免疫检查点抑制剂大分子单克隆抗体类靶向药及免疫检查点抑制剂因相对分子质量较大，难以透过血脑屏障。所以，对于实体瘤脑膜转移患者，可采用鞘内注射的方式，提高脑脊液中的药物浓度，从而增强抗肿瘤疗效。对于人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2)阳性乳腺癌等实体瘤脑膜转移患者，近年研究发现曲妥珠单抗鞘内注射可显著延长其生存期。曲妥珠单抗鞘内给药剂量及方案目前尚无统一标准。Kumthekar等[31]在一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性实体瘤脑膜转移患者的临床试验中，在确定80mg为最大安全剂量的基础上实施了如下给药方案：诱导期每周2次(共4周)，巩固期每周1次(共4周)，维持期每1~2周1次，结果显示，其全病种的疾病控制率为69.2%，mOS为8.3个月，其中乳腺癌亚组患者的mOS最高，为10.5个月。Oberkampf等[32]在另一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑膜转移患者的临床试验中，在确定150mg为最大安全剂量的基础上采取每周1次的给药方案，使患者获得了7.9个月的mOS，且无3级以上不良反应发生。因此，与传统鞘内化疗相比(患者mOS通常为3.3~4.4个月)[33-34]，曲妥珠单抗更能显著改善HER2阳性实体瘤脑膜转移患者的生存预后。近年来，鞘内注射免疫检查点抑制剂治疗肺癌等恶性肿瘤脑膜转移取得了一定的疗效，但在延长患者生存期方面并未取得突破性进展。Oliva等[35]报道了一项纳武利尤单抗50mg鞘内注射联合静脉注射治疗恶性黑色素瘤脑膜转移患者的I期临床试验，该方案使患者获得了4.9个月的mOS，且具有较高的安全性。一些个案报道也显示了鞘内注射程序性死亡受体1(programmeddeathreceptor1，PD-1)抑制剂和培美曲塞在进展性乳腺癌脑膜转移中的疗效，以及鞘内注射纳武利尤单抗和白细胞介素-2在进展性肺癌脑膜转移中的有效性[36-37]。但相关研究病例数较少，还需扩大样本进一步验证。二、全身治疗(一)全身化疗对于存在脑脊液梗阻或存在腰椎穿刺及Ommaya囊植入术禁忌的患者，全身化疗仍具有重要的替代治疗价值。临床试验及部分个案报道显示了大剂量甲氨蝶呤单药静脉化疗或联合阿糖胞苷鞘内注射在乳腺癌脑膜转移中能获得一定的疗效[38-39]。但Tetef等[40]的研究显示甲氨蝶呤全身化疗并未取得有效的客观缓解率。因此，需谨慎评估该治疗方案的获益人群。噻替哌脂溶性高，可快速穿透血脑屏障，静脉注射15min后脑室内及腰大池内脑脊液中噻替哌浓度即可达到血浆中的浓度[41]。Chahal等[42]的临床研究显示，乳腺癌脑膜转移患者接受噻替哌静脉化疗(40mg/m2，每21天1次)后可获得53.8%的疾病控制率及4个月的中位无进展生存期(medianprogressionfreesurvival，mPFS)，6个月及1年时生存率分别达69%和31%。(二)分子靶向治疗针对EGFR和ALK突变的TKI可显著改善驱动基因阳性肺癌脑膜转移患者的生存预后，其中EGFR-TKI及ALK-TKI是目前临床上最常使用且疗效较为显著的两类靶向药。EGFR-TKI：目前已有三代EGFR-TKI应用于临床。Li等[43]研究表明第一代EGFR-TKI中的厄洛替尼较吉非替尼具有更高的脑脊液渗透率，前者的细胞学转阴率显著优于后者且差异有统计学意义(64.3%比9.1%，P=0.012)。Nosaki等[44]开展的一项II期临床研究表明，常规剂量的厄洛替尼治疗可使肺癌脑膜转移患者的mOS延长至3.4个月，而Grommes等[45]的研究显示脉冲式大剂量给药方案(1500mg/周)可让患者获得78%的影像学缓解率和12.0个月的mOS，成为指南推荐的给药治疗方案。Kawaguchi等[46]报道，对于第一代EGFR-TKI耐药患者，第二代EGFR-TKI中的阿法替尼可延长患者的mOS至3.8个月。然而，其广谱靶向特性虽可增强疗效，却也伴随着更高的不良反应发生率。第三代EGFR-TKI中的奥希替尼凭借着卓越的血脑屏障穿透能力展现出了更优的颅内疗效[47]。Lee等[48]的一项回顾性研究显示，奥希替尼(80/160mg)较第一/二代EGFR-TKI能更显著延长肺癌脑膜转移患者的mOS(17.0个月比8.7个月)。BLOOM研究采取双倍剂量(160mg)奥希替尼治疗第一/二代EGFR-TKI耐药的肺癌脑膜转移患者，结果显示患者的影像学客观缓解率达62%，mOS达11.0个月，但51%的严重不良反应发生率导致部分患者减量或停药[49]。值得注意的是，Ahn等[50]的一项纳入AURA系列研究数据的回顾性分析显示，接受80mg(标准剂量)奥希替尼治疗的肺癌脑膜转移患者的mOS达18.8个月，与160mg奥希替尼治疗组11.0个月的mOS相比，治疗剂量与疗效间未呈现显著相关性。近期BLOSSOM研究进一步证实，80mg奥希替尼应用于第一/二代EGFR-TKI治疗后进展的肺癌脑膜转移的客观缓解率达51.6%，mOS可达15.6个月，而严重不良反应发生率显著降低，因此推荐80mg作为治疗剂量[51]。第三代EGFR-TKI中的阿美替尼同样具有较高的血脑屏障通透率[52]。Zhuang等[53]的一项回顾性研究显示该药可使肺癌脑膜转移患者的mOS延长至17.7个月。第三代EGFR-TKI中的伏美替尼则表现出更高的血脑屏障穿透率[54]。Xu等[55]的一项回顾性研究显示，对于奥希替尼等其他第三代EGFR-TKI耐药的肺癌脑膜转移患者，双倍剂量(160mg)伏美替尼治疗仍可让患者获得4.3个月的iPFS。Chen等[56]的一项真实世界研究显示，240mg伏美替尼单药/联合治疗肺癌脑膜转移患者，疾病控制率可达92.1%，mOS达8.43个月，同时由于其靶点的高选择性，不良反应发生率并未显著增加，仅有6.3%的患者出现3级不良反应需减量至160mg。由此可见，双倍或三倍剂量的伏美替尼可作为奥希替尼耐药后的重要挽救方案。Qi等[57]的研究还显示，双倍伏美替尼对携带T790M突变的奥希替尼耐药患者效果更佳。2.ALK-TKI：ALK融合是NSCLC另一重要驱动基因变异。第一代ALK-TKI中的克唑替尼因血脑屏障穿透率较低，对肺癌脑膜转移的疗效欠佳[58]。相比之下，第二代ALK-TKI中的阿来替尼、塞瑞替尼具有更高的血脑屏障通透率。ALEX及ALESIA研究证实，在基线存在中枢神经系统转移的ALK阳性肺癌患者中，阿来替尼治疗组的客观缓解率及mPFS均明显优于克唑替尼组，但这些研究并未对患者进行脑膜转移的亚组分析[59-60]。一些个案报道提示，阿来替尼对经第一代ALK-TKI治疗后进展的肺癌脑膜转移患者仍可能有效，部分患者可实现长达15个月的完全缓解[61-62]。Gainor等[63]报道阿来替尼标准剂量(600mg、2次/d)治疗失败后，其剂量递增至900mg仍可让患者获得临床及影像学上的缓解。目前唯一一项第二代ALK-TKI治疗肺癌脑膜转移的II期临床试验(ASCEND-7)结果显示，塞瑞替尼(750mg、1次/d)治疗18例基线伴肺癌脑膜转移(其中16例既往接受过克唑替尼治疗）的疾病控制率达66.7%，mPFS为5.2个月，mOS达7.2个月[64]。第三代ALK-TKI中的洛拉替尼、布格替尼凭借着更小的相对分子质量及更优的血脑屏障穿透能力，进一步增强了颅内疗效[65-66]。CROWN研究显示，在基线伴中枢神经系统转移的肺癌患者中，洛拉替尼作为一线治疗方案的颅内客观缓解率显著优于克唑替尼(82%比23%)，但该研究同样未对患者进行脑膜转移的亚组分析[67]。Bauer等[68]开展的一项II期临床试验证实了洛拉替尼在第一/二代ALK-TKI经治的中枢神经系统转移患者中的疗效，其中有2例基线伴脑膜转移的肺癌患者，最终1例达到完全缓解(至进展时间为21.9个月)，另一例为部分缓解(至进展时间为11个月)。近期Dagogo-Jack等[69]在另一项应用洛拉替尼治疗第二代ALK-TKI耐药的中枢神经系统转移患者的II期临床研究中发现，有4例肺癌脑膜转移患者获得的最佳疗效为稳定，未观察到完全缓解或进展。综上，第二代和第三代ALK-TKI对肺癌脑膜转移具有一定的临床活性。然而，受限于ALK阳性肺癌脑膜转移的低发生率，除ASCEND-7研究明确了塞瑞替尼在该类患者中的疗效外，其他第二/三ALK-TKI在关键临床研究中存在肺癌脑膜转移患者亚组分析结果的缺失，导致上述结论的普适性不足。另外值得一提的是，EGFR-TKI及ALK-TKI联合抗血管生成药物或鞘内化疗可进一步延长患者的生存期。Yi等[70]的研究表明奥希替尼联合贝伐珠单抗较奥希替尼单药可使EGFR突变肺癌脑膜转移患者获得更佳的mOS(18.0个月比13.7个月)。Huang等[71]的回顾性研究显示奥希替尼、洛拉替尼等靶向治疗联合鞘内化疗可使肺癌脑膜转移患者获得较长的mOS(17.0个月)，但该研究并未与单药治疗进行对比，因此无法获知联合鞘内化疗的疗效是否优于单纯靶向治疗。

耐药管理及策略：与原发病灶一样，靶向治疗实体瘤脑膜转移同样面临着二次突变、旁路激活、下游通路异常等多种耐药机制。然而，由于血脑屏障的存在，药物在颅内难以达到有效浓度，加之肿瘤微环境的动态变化，使得实体瘤脑膜转移靶向治疗中的耐药机制呈现出高度时空异质性，为精准治疗带来了严峻挑战。一方面，实体瘤脑膜转移灶与原发病灶的驱动基因状态存在异质性。有研究显示22.5%~53.0%的肺癌脑膜转移灶与原发病灶存在基因突变谱的差异[72-73]。另一方面，在治疗过程中，脑脊液循环中的肿瘤细胞因长期暴露于低于治疗浓度的TKI环境，更易积累耐药突变。Zheng等[74]报道靶向治疗后进展的颅内与颅外转移灶的基因变异特征呈现出显著异质性，颅内转移灶可同时检测出C797S、L718Q突变和间质表皮转化因子(mesenchymaltoepithelialtransitionfactor，MET)扩增，而颅外转移灶常仅存单一耐药突变。因此，无论对于初诊的还是治疗后耐药的肺癌脑膜转移患者，均推荐脑脊液基因检测。目前已有多项研究证实脑脊液基因检测的敏感性高，更能反应肺癌脑膜转移的分子学特征，是明确患者耐药机制以指导后续精准治疗的重要前提[43，74]。为降低各类TKI耐药发生风险并增强疗效，可采取以下策略：选择血脑屏障通透率更高的药物，或增加药物剂量提高脑脊液药物浓度[45]。此外，基于突变位点更换或联合其他靶向药物也是一种重要策略。例如第一/二代TKI治疗后出现T790M突变的肺癌脑膜转移患者可更换为奥希替尼治疗[75]；对于奥希替尼治疗后继发MET扩增的肺癌脑膜转移患者，联合博瑞替尼、特泊替尼等MET-TKI可克服相应的耐药情况[76-77]。而针对第三代EGFR-TKI耐药的肺癌脑膜转移患者，方和慧等[78]研究显示，鞘内化疗联合伏美替尼加量(160mg)治疗组与鞘内化疗联合伏美替尼加量治疗及贝伐珠单抗组患者的mOS分别为8.8个月和未达到，提示三药联合方案更能延长耐药患者的生存期，但该研究为回顾性研究，其结论还需前瞻性研究进一步验证。(三)免疫治疗免疫检查点抑制剂因其相对分子质量大难以透过血脑屏障，但其可能通过改善局部肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用[79]。Hendriks等[80]开展的一项多中心前瞻性研究显示，19例接受免疫治疗的实体瘤脑膜转移患者获得了3.7个月的mOS。Naidoo等[81]报道的一项纳入16例多癌种脑膜转移患者的II期临床试验结果显示，帕博利珠单抗单药治疗的客观缓解率可达38%，患者的mOS达4.9个月。此外，Brastianos等[82]在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗实体瘤脑膜转移的单臂II期临床试验中发现，44.4%的患者生存期超过3个月。值得注意的是，Bover等[83]一项个案报道显示纳武利尤单抗可使部分肺癌脑膜转移患者维持近4年的疾病无进展状态。然而，目前相关证据主要来源于小样本研究，故免疫抑制剂治疗实体瘤脑膜转移的疗效仍需大规模临床试验深入验证。三、放射治疗传统的调强放疗及全脑放疗主要是作为结节型实体瘤脑膜转移和有症状实体瘤脑膜转移患者的姑息治疗手段。尽管有部分回顾性研究显示，全脑放疗能使EGFR突变NSCLC脑膜转移患者获得生存期获益[84-85]。但大多数研究仍显示全脑放疗难以显著延长实体瘤脑膜转移患