儿童血友病诊疗规范2025版

儿童血友病诊疗规范2025版一、概述血友病是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A（FⅧ缺乏症）、血友病B（FⅨ缺乏症）及遗传性FⅪ缺乏症，其中以血友病A最为常见。儿童血友病患者由于身体发育尚未成熟，其诊疗具有特殊性。规范儿童血友病的诊疗，对于提高患儿的生活质量、减少并发症、促进其正常生长发育至关重要。二、病因和发病机制1.血友病A血友病A是由于FⅧ基因缺陷导致FⅧ质或量的异常。FⅧ基因位于X染色体长臂末端（Xq28），其突变形式多样，包括点突变、基因缺失、插入等。男性患者为半合子，女性患者多为杂合子携带者，但也有极少数纯合子患者。男性患者因仅有一条X染色体携带突变基因，故表现出明显的出血症状；女性携带者一般无明显出血表现，但在某些特殊情况下，如FⅧ活性极低时，也可出现出血症状。2.血友病B血友病B是FⅨ基因缺陷所致。FⅨ基因位于X染色体长臂（Xq27.1-q27.2），突变类型也包括点突变、缺失、插入等。其遗传方式与血友病A相同，男性患者发病，女性携带者通常无症状，但少数情况下也可出现轻度出血表现。3.遗传性FⅪ缺乏症遗传性FⅪ缺乏症是由FⅪ基因突变引起，该基因位于4号染色体（4q35）。其遗传方式为常染色体不完全隐性遗传，男女均可发病。与血友病A和B不同，FⅪ缺乏症患者的出血症状相对较轻，且出血程度与FⅪ活性并不完全平行。三、临床表现1.出血表现-关节出血：是儿童血友病最常见的出血部位，多见于膝关节、踝关节、肘关节等负重关节。急性期表现为关节肿胀、疼痛、活动受限，患儿常拒绝活动受累关节。反复关节出血可导致关节软骨破坏、滑膜增生，最终引起关节畸形和功能障碍，严重影响患儿的生活质量。-肌肉出血：可发生于任何部位的肌肉，常见于大腿、小腿、臀部等。肌肉出血时局部可出现肿胀、疼痛、压痛，有时可形成血肿。较大的血肿可压迫周围神经、血管，导致相应的并发症，如神经损伤、肢体缺血等。-皮肤黏膜出血：表现为皮肤瘀斑、瘀点、鼻出血、牙龈出血等，是儿童血友病较常见的症状之一。皮肤黏膜出血一般较轻，但也可因轻微外伤或自发出现。-内脏出血：相对较少见，但一旦发生往往病情严重，可危及生命。常见的内脏出血部位包括胃肠道、泌尿系统、颅内等。胃肠道出血可表现为呕血、黑便或血便；泌尿系统出血可出现血尿；颅内出血是最严重的并发症，患儿可出现头痛、呕吐、意识障碍等症状，病死率高。2.其他表现部分患儿可因长期反复出血导致贫血，表现为面色苍白、乏力、头晕等症状。此外，由于关节畸形和功能障碍，患儿可能出现行走困难、生长发育迟缓等问题。四、诊断1.病史采集详细询问患儿的出血史，包括出血的部位、频率、诱因、严重程度等。了解家族中有无类似出血性疾病患者，绘制家族遗传图谱，有助于判断遗传方式。同时，询问患儿的生长发育情况、既往疾病史、用药史等。2.体格检查全面的体格检查有助于发现出血的体征，如关节肿胀、畸形、肌肉血肿、皮肤瘀斑等。注意检查患儿的生命体征、神志、神经系统等，以排除内脏出血等严重并发症。3.实验室检查-筛选试验：包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）等。血友病患者APTT延长，PT和FIB正常。但APTT延长也可见于其他凝血因子缺乏、抗凝物质存在等情况，因此需要进一步检查明确诊断。-确诊试验：测定FⅧ、FⅨ、FⅪ活性是诊断血友病的关键。采用一期法或二期法检测凝血因子活性，根据活性水平将血友病分为重型（活性<1%）、中型（活性1%-5%）、轻型（活性5%-40%）。同时，检测血管性血友病因子抗原（vWF:Ag），以排除血管性血友病。-基因诊断：对于诊断不明确或有家族遗传咨询需求的患者，可进行基因检测。通过检测FⅧ、FⅨ、FⅪ基因，明确突变类型，有助于遗传咨询和产前诊断。4.诊断标准根据患儿的出血表现、家族史、实验室检查结果，符合以下标准可诊断为血友病：-男性患者，有或无家族史。有家族史者符合X连锁隐性遗传规律。女性纯合子型患者极少见。-关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起关节畸形和血肿。-APTT延长，PT正常，FⅧ或FⅨ活性降低。五、鉴别诊断1.血管性血友病（vWD）vWD是一种常见的遗传性出血性疾病，主要由于vWF缺陷或异常导致。与血友病不同，vWD患者的出血症状以皮肤黏膜出血为主，如鼻出血、牙龈出血、月经过多等，关节和肌肉出血相对少见。实验室检查可见vWF:Ag降低、vWF瑞斯托霉素辅因子活性（vWF:RCo）降低，FⅧ活性可正常或轻度降低。2.其他凝血因子缺乏症除FⅧ、FⅨ、FⅪ缺乏外，其他凝血因子缺乏也可导致出血症状。如FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ缺乏等，这些疾病的临床表现和实验室检查结果与血友病有所不同，通过检测相应的凝血因子活性可进行鉴别。3.获得性凝血因子抑制物某些疾病如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染等可导致体内产生凝血因子抑制物，引起出血症状。与血友病不同，获得性凝血因子抑制物患者既往无出血史，发病较急，APTT延长且不能被正常血浆纠正。检测凝血因子抑制物滴度可明确诊断。六、治疗1.替代治疗替代治疗是血友病治疗的关键，通过补充缺失的凝血因子，提高血浆中凝血因子的水平，达到止血和预防出血的目的。-凝血因子制剂：目前常用的凝血因子制剂包括基因重组FⅧ制剂、血浆源性FⅧ制剂、基因重组FⅨ制剂、血浆源性FⅨ制剂等。基因重组凝血因子制剂安全性高，无传播血源性传染病的风险，是替代治疗的首选药物。-剂量和用法：根据患儿的出血严重程度、凝血因子活性水平等确定凝血因子的剂量。一般来说，轻度出血时，FⅧ或FⅨ剂量为10-20U/kg，静脉输注，每12-24小时1次；中度出血时，剂量为20-30U/kg，每8-12小时1次；重度出血时，剂量为30-50U/kg，每8小时1次，直至出血停止。对于预防治疗，可根据患儿的具体情况，定期输注凝血因子，维持血浆中凝血因子活性在一定水平。-治疗监测：在替代治疗过程中，需要定期检测凝血因子活性，以调整治疗方案。同时，观察患儿的出血症状是否改善，有无不良反应发生。2.辅助治疗-止血药物：如氨甲环酸、氨基己酸等，可通过抑制纤维蛋白溶解系统，增强止血效果。适用于口腔、鼻腔等黏膜出血及拔牙等小手术前后的辅助止血。-糖皮质激素：对于关节出血、肌肉血肿等，可短期使用糖皮质激素，以减轻炎症反应，缓解疼痛和肿胀。但长期使用糖皮质激素可引起一系列不良反应，应严格掌握适应证和剂量。-物理治疗：在关节出血急性期，应采取休息、冰敷、加压包扎、抬高患肢等措施，以减少出血和肿胀。出血停止后，可进行物理治疗，如热敷、按摩、康复训练等，促进关节功能恢复，防止关节畸形。3.外科治疗对于严重的关节畸形和功能障碍，经保守治疗无效时，可考虑外科手术治疗，如关节置换术、滑膜切除术等。但手术风险较大，术前需要充分评估患儿的凝血因子水平，进行积极的替代治疗，以确保手术安全。4.基因治疗基因治疗是血友病治疗的研究热点，旨在通过将正常的FⅧ或FⅨ基因导入患者体内，使其持续表达凝血因子，从而达到根治的目的。目前，基因治疗仍处于临床试验阶段，但已取得了一定的进展，有望为血友病患者带来新的治疗选择。七、预防1.预防出血-向患儿及其家长宣传血友病的相关知识，告知其避免剧烈运动、外伤等可能导致出血的危险因素。-为患儿提供安全的生活环境，如去除家中尖锐的物品、地面保持干燥等。-避免使用可能影响凝血功能的药物，如阿司匹林、非甾体类抗炎药等。2.预防治疗对于重型血友病患儿，建议进行预防治疗，即定期输注凝血因子，维持血浆中凝血因子活性在一定水平，以减少出血的发生，预防关节畸形和功能障碍。预防治疗方案应根据患儿的具体情况制定，一般从患儿1-2岁开始，持续至成年。3.遗传咨询和产前诊断对于有血友病家族史的夫妇，应进行遗传咨询，了解血友病的遗传方式和再发风险。在孕期可通过绒毛取样、羊水穿刺、脐带血穿刺等技术进行产前诊断，确定胎儿是否患有血友病，以便采取相应的措施。八、随访和管理1.定期随访患儿确诊后应定期到血友病诊疗中心进行随访，一般每3-6个月随访1次。随访内容包括病史询问、体格检查、实验室检查等，以评估患儿的病情变化、治疗效果和生长发育情况。2.实验室监测定期检测患儿的凝血因子活性、血常规、肝肾功能等指标，了解凝血因子的水平和药物不良反应。对于长期使用凝血因子制剂的患儿，还应监测抑制物的产生情况。3.康复指导为患儿制定个性化的康复计划，指导家长和患儿进行康复训练，包括关节活动度训练、肌肉力量训练等，促进关节功能恢复，提高患儿的生活质量。4.心理支持血友病是一种慢性疾病，患儿及其家长可能会面临较大的心理压力。医护人员应关注患儿和家长的心理状态，给予心理支持和疏导，帮助他们树立战胜疾病的信心。九、质量控制1.诊断质量控制建立严格的诊断标准和操作规范，确保诊断的准确性。定期对诊断结果进行审核和评估，提高诊断水平。2.治疗质量控制制定合理的治疗方案，规范凝血因子制剂的使用剂量和方法。加强治疗过程中的监测和管理，及时调整治疗方案，确保治疗效果和安全性。3.实验室质量控制实验室应定期参加室间质量评价和室内质量控制，保证检测结果的