1例对青霉素、头孢氨苄以及左氧氟沙星过敏患者的抗感染病例分析

1例对青霉素、头孢氨苄以及左氧氟沙星过敏患者的抗感染病例分析摘要：2017年5月至今，我院（综合三乙医院）临床药师共计参与临床会诊420人次，主要集中在协助医生制定抗感染方案。青霉素类及头孢菌素因高效、低毒的特点在临床得到了广泛应用，但易发生过敏反应，为临床抗感染治疗增加了难度。临床药师参与青霉素类及头孢菌素类高敏感患者会诊时，应从多方面考虑过敏因素，为此类患者提供更加安全、合理抗感染治疗方案。关键词：临床药师青霉素及头孢氨苄左氧氟沙星过敏抗感染病例介绍患者男61岁，两年前无明显诱因开始反复出现咳嗽、咳痰，痰中带血，伴胸闷，在赣南医学院第一附属医院予抗感染治疗后病情好转出院，后仍反复出现痰中带血，于2019.3.3在赣州市第五人民医院就诊，行电子支气管镜检查诊断为支气管肺癌，病理提示鳞状细胞癌，于2019.3.14在赣州市人民医院全麻双腔插管下行胸腔粘连松解+右上肺叶切除+淋巴结区域性切除术，术后病理结果提示（右上肺）中分化鳞状细胞癌，未行术后放化疗治疗，曾于2019.7.15在我院给予GP方案化疗1程，后患者一直在家休养，近10余天来，患者感气促，后动后明显，稍咳嗽咳痰，咳白色粘液痰，无胃寒发热，无胸闷胸痛等不适，精神饮食睡眠欠佳，大小便正常，今患者为进一步体检复查及化疗治疗来我院就诊，于2019.12.10收入肿瘤科。患者自诉1987年使用青霉素后发生过敏性休克，抢救过程不能回忆，后未再使用青霉素，2016年口服头孢氨苄胶囊三天后出现皮疹等症状，停药后自行缓解。入院诊断：手术后恶性肿瘤化学治疗、右肺恶性肿瘤（鳞癌）。入院查体：T36.4℃P72次/分R20次/分BP142/95mmhg，入院第5d：患者稍感咳嗽咳痰，无痰中带血，感恶心，时感呕吐，无畏寒发热，精神饮食睡眠欠佳，大小便正常，痰培养：肺炎克雷伯菌。临床药师会诊：考虑患者有青霉素及头孢氨苄过敏史，根据药敏结果，建议给予左氧氟沙星0.6givgttqd抗感染治疗。入院第7d：患者感全身瘙痒不适，考虑左氧氟沙星过敏。临床药师会诊：建议停左氧氟沙星改用阿米卡星0.6givgttqd抗感染治疗。入院第9d：患者腹部出现皮疹，考虑过敏性皮炎，嘱加用氯雷他定抗过敏，患者右肺呼吸音减弱，双肺未闻及干湿性啰音，停用阿米卡星。入院第11d：皮肤科会诊考虑荨麻疹型药疹；过敏性紫癜，给予复方甘草酸苷、地塞米松、氯苯那敏对症治疗。入院第17d：患者感咳嗽咳痰，鼻涕及痰中带血，活动后气促，无畏寒发热，患者肺部可及明显干湿性啰音，考虑肺部感染。临床药师会诊：继续给予阿米卡星0.6givgttqd抗感染治疗，密切观察患者过敏情况，继续痰培养+药敏，监测肾功能。入院第22d：患者全身皮肤瘙痒好转，稍咳嗽咳痰，无畏寒发热，无胸闷气促等不适，双肺可闻及干湿性啰音（较前好转）患者病情好转出院。临床药师会诊思路入院第5d：患者稍感咳嗽咳痰，无痰中带血，感恶心，时感呕吐，无畏寒发热，精神饮食睡眠欠佳，痰培养：肺炎克雷伯菌。临床药师会诊：考虑患者有青霉素及头孢氨苄过敏史，根据药敏结果建议给予左氧氟沙星0.6givgttqd抗感染治疗。根据2017《青霉素皮肤试验专家共识》中对皮试禁忌证进行了明确，以下三种情况禁做青霉素皮试：1.近4周内发生过速发型过敏反应者；2.过敏性休克高危人群，如哮喘控制不佳，小剂量过敏原导致严重过敏反应病史等；3.有皮肤划痕症，皮肤肥大细胞增多症，急慢性荨麻疹等皮肤疾病。该患者属于过敏性休克高危人群，不考虑使用青霉素类抗菌药物抗感染治疗。考虑使用呼吸喹诺酮类抗菌药物应注意皮肤过敏反应的发生，如过敏性紫癜，其可能为机体发生Ⅱ型过敏反应，研究显示：过敏反应引起的紫癜主要与血管壁的损伤和血小板计数减少相关[1]。入院第7d：患者感全身瘙痒不适，考虑左氧氟沙星过敏，临床药师会诊：停左氧氟沙星改用阿米卡星0.6givgttqd抗感染治疗。阿米卡星是第三代半合成氨基糖苷类抗生素，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等均具良好作用。根据2012版《国家抗微生物治疗指南》：推荐首选第三代头孢菌素类、厄他培南、β-内酰胺类（β-内酰胺酶抑制剂）、头孢吡肟、氟喹诺酮类用于肺炎克雷伯菌的治疗，次选亚胺培南/西司他丁、美罗培南、替加环素、氨基糖苷类抗生素。综合患者过敏史及药敏结果，建议用阿米卡星继续抗感染治疗。入院第17d：患者感咳嗽咳痰，鼻涕及痰中带血，活动后气促，无畏寒发热，患者肺部可及明显干湿性啰音，考虑肺部感染。临床药师会诊：继续给予阿米卡星（2019.12.26-2019.12.31）0.6givgttqd抗感染治疗，密切观察患者过敏情况，继续痰培养+药敏，监测肾功能。入院第22d：患者全身皮肤瘙痒好转，稍咳嗽咳痰，无畏寒发热，无胸闷气促等不适，双肺可闻及干湿性啰音（较前好转），患者病情好转出院。三、分析青霉素类抗菌药物都含有一个β内酰胺环和一个噻唑烷环构成的核心结构，不同青霉素之间的差异在于其侧链R基团（图1），青霉素类抗菌药物的核心结构，侧链基团均可引起过敏，对青霉素核心结构来源的抗原决定簇有强烈反应的患者，通常对多种青霉素过敏，因此应避免使用青霉素制剂[2]。对某青霉素侧链来源的抗原决定簇起反应的患者，则可以选择不具有该种侧链结构或侧链结构有很大差异的患者。中国药典临床用药须知规定，患者在使用青霉素类抗生素前均需做皮肤试验，皮试结果阴性才考虑使用青霉素。但皮试结果可靠性不高，假阳性和假阴性经常给临床治疗增加难度。需要强调的是对于青霉素高度敏感人群来说，皮试本身即是一次危险的致敏行为，休克甚至死亡的病例都曾有报道（皮试前准备好抢救设备与药品。一旦发生过敏反应，应及时就地救治）。研究显示，青霉素速发型过敏反应发生率约为0.01%-0.04%，而死亡率约为0.002%[3-6]。A青霉素结构B头孢菌素结构图1青霉素及头孢菌素结构头孢菌素除了含有β内酰胺环的核心结构外，还具有两个侧链结构，头孢菌素的变应原性更多地由其R1侧链决定（图1），而不是由β内酰胺所在的核心结构决定。青霉素和头孢菌素的交叉反应性更多的存在于青霉素和一代头孢菌素之间，而二、三四代头孢菌素与青霉素的交叉反应少见。R1侧链结构相似的头孢菌素之间更容易出现药物交叉反应，如具有相同侧链结构的头孢噻肟、头孢曲松以及头孢吡肟之间具有交叉反应性（图2）；而头孢呋辛和头孢他啶的侧链与上述三种抗生素侧链结构相似，因此他们之间也存在一定的交叉反应性。2016年该患者口服头孢氨苄胶囊三天后出现皮疹等症状，停药后自行缓解。头孢氨苄（图2）属于一代头孢，对头孢氨苄过敏并不能确定该患者对其他头孢菌素过敏，特别是二、三四代头孢菌素，头孢氨苄的R1侧链结构与头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松等抗生素的R1侧链结构存在较大差异（图2），临床药师会诊应考虑皮试头孢他啶等抗生素。头孢噻肟头孢曲松头孢吡肟头孢氨苄头孢他啶图2使用呼吸喹诺酮类抗菌药物仅考虑了其光毒性、以及对Q-T周期的影响，未注意其皮肤过敏反应。阿米卡星属氨基糖苷类抗生素，肾毒性是其常见不良反应，发生率约25%[7]。肾损害常见血尿素氮及肌酐升高、蛋白尿等，临床表现的症状有血尿、尿量减少、无尿甚至肾功能衰竭等[8-10]。同时有耳毒性，老年患者应尽量避免使用。临床药师3次参与会诊，为该患者提供了合理的抗感染方案，入院第22d患者好转出院。在患者整个住院期间临床药师的会诊得到了医师和患者的认可，也暴露了不足。临床药师应加强学习青霉素及头孢菌素类抗生素导致过敏反应的免疫学机制、研究进展等相关知识，从抗生素结构、代谢产物因素、青霉素生产工艺和质控水平以及患者遗传因素等方面综合分析过敏因素。建议医院开展相关体外试验，体外试验避免了皮肤过敏试验固有的危险性，如检测药物特异性的lgE（lgE是介导Ⅰ型过敏反应的反应的重要介质），为过敏患者提供更加安全、合理的抗感染方案。参考文献[1].沈杨,辛华雯,李罄,等喹诺酮类药物致过敏性紫癜病例分析[J].药物流行病学病学杂志,2007(1):22-24.[2].BaldoBA.Penicillinsandcephalosporinsasallergensstructuralaspectsofrecognitionandcross-reaction[J].ClinExpAllergy,1999,29:744-749.[3].BoguniewiczM,LeungDY.Hypersensitivityreactionstoantibioticscommonlyusedinchildren[J].PediatrInfectDisJ,1995,14(3):221-231.[4].IdsoeO,GutheT,WillcoxRR,etal.Natureandextentofpenicillinside-reactions,Withparticcularreferencetofatalitiesfromanaphylacticshock[J].BullWorldHealthOrgan,1968,38(2):159-188.[5].Allergicreactionstolong-termbenzathinepenicillinprophylaxisforrheumaticfever.InternationalRheumaticFeverStudyGroup[J].Lancet,1991,337(8753):1308-1310.[6].NapoliDC,NeenoTA.AnaphylaxistoBenzathinePenicillinG[J].PediatrAsthmaAllergyImmunol,2000,14:329-332.[7].WargoKA,EdwardsJD.Aminoglycoside-inducednephrotoxicity[J].Journalofpharmacypractice,2014:572-575.[8].朱依谆,殷明.药理学[M].