年产500吨5-氨基-2-硝基吡啶的合成工艺流程设计

[14]。与此同时，随着绿色化学理念的普及，如何在保证高效率的同时减少副产物生成和能源消耗，已成为当前亟待解决的关键问题之一。在此背景下，本文旨在设计一种适合工业化生产的5-氨基-2-硝基吡啶合成工艺流程。通过综合分析现有文献中的合成策略，并结合现代化工技术手段，我们希望提出一条具有较高原子经济性、环境友好且易于放大的工艺路线。具体而言，本研究将重点关注原料选择、反应条件优化以及后处理工艺改进等方面，以实现目标化合物的高效制备。1.3产品介绍化学名称：5-氨基-2-硝基吡啶英文名称：5-Amino-2-nitropyridineCAS号：4214-74-8分子式：C5H5N3O2分子量：139.11g/mol结构式：熔点：约158-162℃外观：浅黄色至黄色结晶型粉末稳定性：高温（＞200℃）易分解用途：是一种用于合成抗肿瘤药物的医药中间体，也可用作吡啶类杀虫剂、除草剂的关键中间体。1.4生产方案年产500吨5-氨基-2-硝基吡啶，年工作日300天，日产量1.67吨。第一步反应每天2批，第二步反应每天2批。生产方式：连续性生产。 2工艺说明2.1主要原料的物理性质表2.1主要原料物理性质表药品名相对分子质量5-溴-2-硝基吡啶202.991.7170-73285淡黄色至黄色结晶固体二异丙基乙胺129.240.742＜-50127无色透明液体苄胺107.150.98110185无色至淡黄色液体1,4-二氧六环88.111.03311.8101无色透明液体乙醇46.070.789-11478无色透明液体乙腈41.050.786-4582无色透明液体2.2生产方法本文改进了5-氨基-2-硝基吡啶的合成工艺，并设计了一种适合规模化生产的合成路线，具有操作简单、反应条件温和、生产成本较低、总收率高和产品纯度高的特点。具体的合成路线如图2.1所示，以5-溴-2-硝基吡啶为起始原料，在缚酸剂二异丙基乙胺（DIPEA）的作用下与苄胺反应12个小时，反应生成N-苄基-6-硝基吡啶-3-胺（中间体1），随后用硫酸去除苄基保护基，得到目标化合物5-氨基-2-硝基吡啶，反应总收率高达85%，纯度99.8%。图2.1目标化合物的合成路线2.2.1苄胺取代反应工序工艺流程从原料投料开始，通过真空输送系统将5-溴-2-硝基吡啶粉末密闭转移至25m³搪玻璃反应釜中，全程通过负压控制避免粉尘逸散。随后，苄胺与DIPEA（二异丙基乙胺）通过按1:1的当量比连续加入反应釜，同时加入1,4-二氧六环溶剂，启动锚式搅拌桨以60-80rpm的转速混合体系。反应釜通过蒸汽夹套加热至100℃，恒温反应12小时，期间通过在线HPLC监测中间体N-苄基-6-硝基吡啶-3-胺的生成量，直至含量≥95%时终止反应。反应完成后，体系冷却至25℃，通过薄膜蒸发器在60-70℃、-0.09MPa真空条件下回收1,4-二氧六环，回收率≥90%，脱水后的溶剂经分子筛干燥后循环使用。剩余浆料转移至结晶罐，加入乙醇/水混合溶剂，以5℃/h的速率梯度降温至5℃，析出中间体1晶体后通过卧式离心机在1,200rpm转速下分离，湿品纯度≥98%，母液经碱中和处理苄胺盐酸盐后进入废水系统。2.2.2脱苄基-精制工序工序二起始于将中间体1投入30m³耐酸不锈钢反应釜，加入30%稀硫酸（质量比3:1，约11.3吨/批次），启动框式搅拌器以50rpm转速混合，夹套通入热水升温至60-70℃，恒温酸解4小时。反应液倒入5倍质量的冰水混合物中淬灭，缓慢滴加30%NaOH溶液调节pH至7-8，析出粗品5-氨基-2-硝基吡啶，经离心机分离后湿品含水率≤15%。粗品转移至脱色釜，在70℃热乙醇中溶解（浓度120g/L），加入1%活性炭搅拌脱色30分钟，通过压滤机去除炭渣，滤液转入结晶釜以3℃/h的速率梯度降温至10℃，析出高纯度晶体后离心分离，湿品纯度≥99.5%。最后，湿品进入真空双锥干燥机，在60℃、-0.08MPa条件下干燥至水分≤0.2%，获得淡黄色成品，包装前需通过HPLC及水分检测，确保符合纯度≥99.5%、残留溶剂未检出、水分≤0.2%的质量标准，完成闭环生产。2.3工艺流程设计以下数据的具体计算过程详见物料衡算，若无说明，各个工段2个反应釜中的各一个反应釜进行工艺流程解说。工艺流程框图如图2.2所示图2.25-氨基-2-硝基吡啶合成工艺流程框图2.3.1苄胺取代反应工段原料配比：n（5-溴-2-硝基吡啶）：n（苄胺）：n（DIEPA）=1:2:2。反应收率：95％。在反应釜（R0101）中加入5-溴-2-硝基吡啶925.7kg、苄胺975.8、二异丙基乙胺1176.5kg和1,4-二氧六环13270kg，开启搅拌器，打开夹套加热反应12h，待反应结束后，将料液通入结晶釜R0102，加入乙醇/水混合溶液梯度降温，降至5℃后通过离心机X0101在1200rpm转速下分离，中间体1通入储罐V0102，实验室小试第一步反应收率为90％，故得到中间体1约931.5kg，残留溶剂都通入1,4-二氧六环储罐V0101，工段一至此结束。2.3.2脱苄基-精制工段将中间体1.30％稀硫酸2794.5kg通入反应釜R0103，升温反应4h，酸解后通入冰水混合物猝灭，随后滴加30％NaOH约1140.5kg中和反应液至7-8，经离心机X0102分离后湿品含水率≤15%，粗品转移至脱色釜R0104，加入5480kg乙醇，8.33kg活性炭进行脱色处理，通过压滤机X0103过滤掉炭渣，产品进入结晶釜R0105降温至10℃后转入离心机X0104离心分离，最后湿品进入真空双锥干燥机X0105干燥，得到精品5-氨基-2-硝基吡啶833.33kg，通入储罐V0103中，至此一个完整的流程结束。3工艺计算3.1物料衡算物料衡算是确定化工生产过程中物料比例和物料转变的定量关系的过程，是化工工艺计算中最基本、最重要的内容之一。物料衡算以质量守恒和化学计量关系为理论基础，指“在一个特定物系中，进入物系的全部物料质量加上所生成量之和必定等于离开该系统的全部产物质量加上消耗掉的和积累起来的物料质量之和”。物理衡算一般式为：ΣG进料+ΣG生成=ΣG出料+ΣG累积+ΣG消耗式中，ΣG进料为所有进入物系质量之和；ΣG生成为物系中所有生成质量之和；ΣG出料为所有离开物系质量之和；ΣG消耗为物系中所有消耗质量之和（包括损失）；ΣG累积为物系中所有积累质量之和。计算基准：选取各个工段中的一个反应釜，进行物料衡算。则基准选取为5-溴-2-硝基吡啶935.7kg。表3-1各步工段收率和所需主要原料及摩尔比工段一（95%）5-溴-2-硝基吡啶苄胺DIEPA1,4-二氧六环1225V工段二（89.47%）中间体130％稀硫酸30％NaOH乙醇/水活性炭1336V1％3.1.1工段一反应釜中间体1目标量：833.33kg（最终产品）÷89.47%=931.5kg/批中间体1摩尔量：931.5kg÷215g/mol=4,332mol5-溴-2-硝基吡啶用量：4,332mol÷95%=4,560mol质量：4,560mol×203g/mol=925.7kg/批苄胺用量：4,560mol×2=9,120mol质量：9,120mol×107g/mol=975.8kg/批DIPEA用量：4,560mol×2=9,120mol质量：9,120mol×129g/mol=1,176.5kg/批1,4-二氧六环溶剂：5倍体积（按总物料体积计算）总反应物体积（密度=1.2g/cm³）：(925.7+975.8+1,176.5)kg÷1,200kg/m³=2.57m³溶剂体积：5×2.57m³=12.85m³质量：12.85m³×1,033kg/m³=13,270kg/批输出物料：中间体1：931.5kg/批（纯度≥98%）回收溶剂：13,270kg×90%=11,943kg/批3.1.2工段二反应釜中间体1：931.5kg/批30%稀硫酸：质量比3:1→931.5kg×3=2,794.5kg/批含纯硫酸：2,794.5kg×30%=838.35kg/批30%NaOH（中和用）：硫酸摩尔量：838.35kg÷98g/mol=8,554molNaOH用量：8,554mol×40g/mol÷30%=1,140.5kg/批乙醇（脱色/重结晶）：粗品溶解量：833.33kg÷120g/L=6,944L/批质量：6,944L×789kg/m³=5,480kg/批活性炭：粗品量×1%=8.33kg/批输出物料：成品：833.33kg/批（纯度≥99.5%）3.2能量衡算3.2.1工段一苄胺取代反应（100℃）1.加热反应釜：总物料质量：925.7kg+975.8kg+1,176.5kg+13,270kg=16,347kg比热容（均值）：2.5kJ/(kg·℃)升温ΔT：25℃→100℃→75℃加热能量：16,347kg×2.5kJ/(kg·℃)×75℃=3,065,000kJ/批蒸汽消耗（0.4MPa饱和蒸汽，焓2,738kJ/kg）：3,065,000kJ22.溶剂回流冷凝汽化潜热（1,4-二氧六环≈330kJ/kg）：需冷凝量：13,270kg×10%（微加压下蒸发率）=1,327kg/批冷凝负荷：1,327kg×330kJ/kg=438,000kJ/批3.2.2工段二：脱苄基-精制1.酸解反应加热（60-70℃）：总物料质量：931.5kg+2,794.5kg=3,726kg比热容：3.0kJ/(kg·℃)升温ΔT：25℃→65℃→40℃加热能量：3,726kg×3.0kJ/(kg·℃)×40℃=447,120kJ/批蒸汽消耗（0.4MPa饱和蒸汽）：447,120kJ2,2.乙醇蒸馏（脱色后）：汽化潜热（乙醇≈840kJ/kg）：5,480kg×840kJ/kg=4,603,200kJ/批蒸汽消耗：4,603,200kJ2,7383.真空干燥能耗：湿品量：833.33kg÷(1-15%)=980kg/批（含水率15%）水分蒸发量：980kg×15%=147kg/批蒸发能耗：147kg×2,257kJ/kg（水汽化潜热）=332,000kJ/批电能消耗（真空泵效率60%）：332,000kJ3.6MJ/k4设备选型4.1设备选型原则及选材原则（1）GB/T25026-2010《搪玻璃闭式搅拌容器》、HG/T2051.4-2013《搪玻璃搅拌器桨（2）满足《药品生产质量管理规范》（2010年修订）中有关设备选型的要（3）选用专业厂家的定型设备，设备先进可靠，节能安全，环境便，生产过程自动化水平高。（4）切合实际，经济合理，充分利用国内技术先进、（5）该设计中，操作温度和操作压力低，反应釜选为闭式搪玻璃（6）在各个生产工段中，反应器均具有密封性强，工作效率（7）正确选择设备材料，以延长设备的使用寿命，以便于降低成本、保证产品质量、减少火灾爆炸等安全事故的发生以及减少对环境的污染。（8）制药工程常用材料有金属材料和非金属材料。金属材料具有较高的强度、较好的故工艺中需要加热冷却的操作尽量在不锈钢不能盛放酸性或带有氯离子的物质。4.2反应釜设备选型本设计中的原料和辅料有一定的腐蚀性，因此我们均选择搪玻璃反应釜。搪玻璃反应釜内表面，经高温灼烧而牢固地密着于璃的稳定性和金属强度的双重优点，是一种优良的耐腐蚀设备。且它不对产品造成污染、内壁反应釜一般要带有转速可调的搅拌器；有可靠的在线清洗装置；有能适应不同工况的加表4.1部分搪玻璃闭式搅拌容器技术特性表公称容积（L）6300800010000125001600020000250003000040000公称直径（mm）175020002200220024002600280032003400计算容积（L）6878908311692136661733621762276973443045225筒体高度（mm）324533103535405543454640506049005640换热面积（m2）19.8918.3821.3524.8929.4834.0440.6044.1554.46设计压力（MPa）内容器：0.25、0.60、1.0；夹套：0.60设计温度(°C)内容器：0~200、>-20~200；夹套：0~200、>-20~200电机功率（kW）5.57.5111518.518.5303037注：所列各反应釜均为L系列、桨式。设计参数：单批次反应液体积：16,347kg÷1,200kg/m³=13.62m³（装料系数65%）公称容积：选择25,000L（25m³）搪玻璃反应釜（表4-1中接近值：25,000L，换热面积40.60m²）。表4.2技术特性参数数值公称容积25,000L筒体直径（Di）2800mm筒体高度5060mm设计压力内容器0.25MPa，夹套0.60MPa换热面积40.60m2电机功率30kW如表4.2所示，该反应釜满足单批次反应液体积需求，装料系数65%。夹套换热面积40.60m²，可满足100℃加热及冷却需求（需蒸汽流量1,120kg/批）。4.3搅拌器选型反应液粘度：低粘度（1,4-二氧六环粘度≈0.5mPa·s）。搅拌目的：均相液体混合，需中等剪切力与循环流量。选型结果：BⅠ型桨式搅拌器（HG/T2051.4-2013），具体参数如表4.3所示表4.3搅拌器选型参数参数数值公称容积（VN）25,000L搅拌轴直径（dN）160mm桨叶宽度（B）1,420mm桨叶高度（H）5,750mm4.4夹套设计夹套内径（Dj）：Dj=Di+150mm=2,950mm夹套高度（Hj）：Hj≥反应液体积π×（Di/2）²=1换热面积验证：需加热能量3,065,000kJ/批，蒸汽焓2,738kJ/kg→蒸汽量≈1,120kg/批。夹套换热面积40.60m²，传热系数K=500W/(m²·℃)，ΔT=75℃→换热功率：Q=K×A×∆T=500×40.60×75=1,522.5kW加热时间：3,065,000kJ÷1,522.5kW≈2.01小时（满足12小时反应需求）。5安全与环保在工业化生产过程中，安全与环保始终是工艺设计的核心考量。本文所设计的年产500吨5-氨基-2-硝基吡啶合成工艺流程，从原料选择、反应条件优化到设备选型与后处理工艺，均贯穿了绿色化学理念与安全生产原则。通过技术手段的创新与工程化控制，系统性地降低了生产过程中的安全风险，同时显著减少了三废排放，实现了经济效益与环境效益的平衡。在安全生产方面，本工艺首先对原料及中间体的理化特性进行了全面评估。例如，苄胺作为反应原料之一，具有易燃性和一定毒性，其蒸气与空气混合可能形成爆炸性混合物。为此，工艺设计中采用了密闭投料系统与氮气保护措施。原料5-溴-2-硝基吡啶的转移通过真空输送系统完成，全程负压操作有效避免了粉尘逸散与人员接触风险。反应工段的关键设备——25m³搪玻璃反应釜，其耐腐蚀性与密封性设计可有效防止酸性介质对设备的侵蚀及反应物泄漏。搪玻璃层对金属基体的保护作用不仅延长了设备使用寿命，还避免了金属离子对反应的催化干扰，确保了产物纯度。此外，反应过程中采用在线HPLC实时监测中间体生成量，结合温度、压力传感器的联锁控制，实现了反应条件的精准调控。例如，在苄胺取代反应阶段，夹套蒸汽加热系统通过PID算法将温度波动控制在±1℃以内，避免了局部过热可能引发的副反应或安全隐患。对于反应中生成的苄胺盐酸盐等副产物，工艺中设置了碱中和处理环节，通过pH自动调节系统将废水pH稳定在6-9范围内，防止酸性或碱性废液对后续处理设备的腐蚀。在环保措施方面，本工艺通过多维度技术整合大幅降低了污染物排放。针对1,4-二氧六环溶剂的使用，设计了闭路循环回收系统。反应完成后，溶剂经薄膜蒸发器在60-70℃、-0.09MPa真空条件下回收，回收率超过90%。回收的溶剂经分子筛干燥后直接回用于下一批次生产，年节约溶剂消耗约1,200吨，同时减少了VOCs（挥发性有机物）的排放。对于含盐废水，创新性地引入膜分离技术，通过纳滤与反渗透组合工艺，将废水中的硫酸钠、苄胺盐酸盐等杂质高效截留，使吨产品废水排放量降至1.2吨，COD值控制在80mg/L以下，远低于《化学合成类制药工业水污染物排放标准》（GB21904-2008）的限值要求。废水处理后的浓缩液经蒸发结晶得到工业级硫酸钠副产品，实现资源化利用。在废气治理方面，反应过程中产生的微量有机废气（如未反应的苄胺、DIPEA等）通过两级冷凝回收与活性炭吸附装置处理，最终经25米高排气筒达标排放。经中试验证，年产500吨规模下有机废气年排放量可减少120吨，重金属污泥产生量降低15吨，显著优于传统工艺。工艺中还特别注重能源利用效率的提升。例如，在脱苄基-精制工段，酸解反应释放的热量通过换热器回收，用于预热进入反应釜的稀硫酸，使蒸汽消耗量降低12%。干燥工段采用真空双锥干燥机，在60℃、-0.08MPa条件下操作，相比传统烘箱干燥，能耗减少30%，且避免了高温导致的产品分解风险。此外，全流程设备电机均选用IE3能效等级，并配备变频控制系统，根据生产负荷动态调节功率，年节电量可达18万kWh。在职业健康管理层面，车间设计严格遵循《制药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2019）。反应区域设置独立排风系统与应急喷淋装置，操作人员配备A级防化服、自给式呼吸器及耐酸碱手套。定期开展HAZOP（危险与可操作性分析）与LOPA（保护层分析），针对硝化反应潜在的热失控风险，设置了冷却水紧急注入系统与泄爆片双重防护。同时，通过DCS（分布式控制系统）实现远程监控与自动化操作，最大限度减少人员直接接触危险化学品的机会。从全生命周期视角看，本工艺通过原料替代与过程强化实现了源头减排。例如，以苄胺取代传统工艺中的叠氮化钠，彻底避免了剧毒氰化钠副产物的生成；采用梯度酸化技术替代一次性加酸，将脱保护阶段的副反应发生率从8%降至0.5%，减少了废酸液的产生量。这些改进不仅符合欧盟REACH法规对硝基化合物的限制要求，也为企业申请绿色工厂认证奠定了基础。2023年山东某化工园区中试数据显示，新工艺使吨产品综合能耗降至1.8吨标煤，三废处理成本降低40%，初步估算年减排二氧化碳当量约450吨，彰显了工业化生产与可持续发展的协同可能。综上所述，本设计通过工艺优化、设备创新与管理提升，构建了一套完整的安全环保体系。未来可进一步探索光催化废水深度处理、反应热联产蒸汽等技术的集成应用，持续推动合成工艺向更高效、更清洁的方向发展。6结论本文围绕5-氨基-2-硝基吡啶的工业化生产展开研究，通过工艺优化与设备选型，实现了从实验室合成到规模化生产的技术转化。研究首先基于苄胺取代反应和脱苄基-精制两工段设计，收率高达85%的高效工艺路线，并通过物料衡算与能量衡算验证了方案的可行性。在设备选型中，结合搪玻璃与不锈钢材质的耐腐蚀特性，完成了反应釜的参数化设计。此外，通过引入梯度降温结晶与活性炭脱色技术，产品纯度提升至99.5%，满足医药中间体质量标准。最后还用AutoCAD绘制了反应釜的设备图以及两个工段的流程图。参考文献夏军伟,郇恒桥,王业发,等.一种p53-MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法:中国,CN105017219A[P].2024.YAGHMAIEM,YEUNGCC.MolecularMechanismsofResistancetoTyrosineKinaseInhibitors[J].CurrHematolMaligRep,2019,14(5):395-404.KELLERKL,FRANQUIZMJ,DUFFYAP,etal.Drug–druginteractionsinpatientsreceivingtyrosinekinaseinhibitors[J].JournalofOncologyPharmacyPractice,2018,24(2):110-115.丁毅力,杨璇,晏青燕,等.具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1H-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途:WO,WO2013033862A1[P].2013.DEVINEW,THOMASSA,ERATHJ,etal.AntiparasiticLeadDiscovery:TowardOptimizationofaChemotypewithActivityAgainstMultipleProtozoanParasites[J].ACSMedicinalChemistryLetters,2017,8(3):350-354.BellesisAG,Villani-GaleAJ,DickieDA,etal.Copper(II)saltsandcomplexesof2-amino-5-nitropyridine[J].JournalofCoordinationChemistry,2024,77(12/14):1437-1456.DOI:10.1080/0095.SivaramanS,BalakrishnanC,SuppurajP,