粒细胞集落刺激因子在生殖医学领域应用进展2026

粒细胞集落刺激因子在生殖医学领域应用进展2026约15%的育龄夫妇面临生育困难[1]。辅助生殖技术的发展为解决这一问题提供了有效途径，但临床中仍存在反复种植失败(RIF)、薄型子宫内膜、复发性流产(RSA)等难题，制约着妊娠成功率的提升[2-4]。G-CSF作为一种经典的造血生长因子，近年来在生殖医学领域的作用逐渐受到关注[5]。其在卵母细胞成熟和正常胚胎发育、子宫内膜容受性 [5-7]。本文旨在综述G-CSF在生殖医学领域的应用进展，为生殖医学G-CSF是一种由174个氨基酸组成的糖蛋白，分子质量约为18～20ku,主要由骨髓基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞及活化的巨噬细胞产生 [8]。G-CSF需与特异性受体结合方可发挥生物学作用。人G-CSF体为跨膜蛋白，由813个氨基酸组成，相对分子质量介于130000~150000之间，因G-CSFRmRNA存在不同剪接方式，导致胞外区、跨膜区或胞内区氨基酸序列不同，进而形成5种不同的受体异构体[9]。G-CSF的正常生理功能主要是通过与靶细胞表面的G-CSF受体结合，激活放，增强中性粒细胞的吞噬和杀菌能力，在机用[10]。近年研究发现，G-CSF在卵巢颗粒细胞、子宫内膜殖系统中的功能逐渐被揭示[11-13]。2G-CSF在生殖过程中的作用机制2.1对卵母细胞和胚胎发育的影响G-CSF在卵母细胞成熟过程中具有重要的调控作用。研究表明，高质量卵母细胞的卵泡液中G-CSF水平显著升高，其可能通过促进卵母细胞内mRNA的稳定性和翻译效率，改善减数分裂进程[14]。此外，G-CSF通过局部旁分泌方式增强卵母细胞对外源促性腺激素刺激的反应，从而促进其成熟，并提升成熟卵母细胞的受精能力[5]。在胚胎发育方面，小鼠胚胎培养液中细胞数量[15]。猪体外受精模型则显示，G-CSF通过激活抗氧化通路、减少活性氧损伤，从而改善胚胎活力[16]。临床研究亦证实了其潜在价值。针对卵巢储备功能减退患者，G-CSF预处理不仅提高了受精率、胚胎质量和新鲜胚胎移植的着床率，而且还显著改善了临床妊娠率和持续妊娠率[6]。进子宫内膜基质细胞和上皮细胞增殖[17],上调血管内皮生长因子补充内膜细胞来源[3];此外，G-CSF还可促进子宫内膜间质细胞蜕膜化[19],并减少子宫内膜细胞凋亡。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子基因(如Mmp9、Bv8)[20],通过促进血管新生来改善子宫内膜血供。G-CSF可直接上调白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)的表达，激活胚胎着床相关信号通路[21];G-CSF还可通过MAPK/ERK通路特异性上调HOXA10,促进子宫内膜上皮细胞与基质2.3对母-胎界面的调节作用母-胎界面的免疫耐受是妊娠维持的基础。的表达来调节子宫内膜基质细胞的蜕膜化[14]。G-CSF可通过激活PI3K/Akt信号通路增加人滋养层细胞系细胞中基质金属蛋白酶(MMP)-2和VEGF的表达与分泌，从而增强人滋养细胞的侵袭能力[22]。在母胎循环建立方面，G-CSF可通过增强PI3K/AKT信号通路活性促进Bcl-2和VEGF的表达，减少细胞凋亡并增加血管内皮细胞的管腔容量而促进滋养细胞侵入子宫螺旋动脉，助力胎盘血液循环的建立[24]。并减少干扰素(INF)-y和白细胞介素(IL)-18等促炎因子的产生[24]。并动员骨髓Treg细胞迁移至蜕膜[24]。此外，G-CSF能够抑制巨噬细受体表达和IL-6的产生，从而维持母-胎界面的免疫耐受状态，保护胎儿免受母体免疫系统攻击[24]。3G-CSF在生殖医学临床中的应用3.1在薄型子宫内膜患者中的应用2011年Gleicher等[12]首次报道G-CSF宫腔灌注用于治疗体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期合并薄型子宫内膜的患者。在该病例系列中，4例既往对雌激素及血管扩张剂治疗无反应的患者，于冻融胚胎移植(FET)周期移植前2~9d接收G-CSF宫腔灌注。结果显示，灌注48h后子宫内膜增厚到7.3~10.2mm,且全部患者在移植后成功妊娠，其中1例因异位妊娠终止妊娠。随后美国、伊朗、波兰、印度、韩国和中国等多个国家相继开展了不同类型研究(包括队列研究、前瞻性、回顾性、随机及非随机试验),共计14项[25-38]。g或150ug。给药时间点多样，包括人绒毛膜促性腺激素(hCG)扳机日、取卵日或激素补充治疗(HRT)周期中特定时间点，仅1项采用皮下注射[33]。在9项报告子宫内膜厚度的研究中，7项显示G-CSF可使子宫内膜平均增厚0.8～3.527mm,2项未见明显改善。另12项研究报道妊娠率在治疗前后变化范围为1.03%～37%。总体来看，这14项研究在薄型子宫内膜的定义、给药剂量与时机等方面观察到显著增厚或妊娠结局改善，提示疗效具有一定不确定性。2023年发表的1篇随机对照试验(RCT)荟萃分析显示，G-CSF可增加接受IVF-ET的薄型子宫内膜患者的临床妊娠率和子宫内膜厚度，但本荟萃分析纳入文献中G-CSF的给药方法和剂量不同，胚胎移植周期不同以及妊娠结局的标准定义不一致[39]。此外，现有研究中关于G-CSF应用后的取卵率、优质胚胎数、不良事件和并发症发生情况的统计数据很少，因此无法对G-CSF的安全性进行荟萃分析，临床应用仍需谨慎并进一步验3.2在RIF患者中的应用2016年，伊朗率先开展了一项随机双盲安慰剂对照试验，纳入100例RIF患者，在新鲜周期取卵日或FET孕酮起始种植率，但对临床妊娠率和自然流产率无明显影响[40]。随后，2018年伊朗另一项随机对照试验纳入52例RIF患者，并于新鲜周期囊胚移植前30min皮下注射300μgG-CSF。结果提示，RIF患者的临床妊娠率 (56.2%vs.40.0%)及活产率(53.1%vs.35.0%)均有升高趋势，虽增加流产风险[41]。2020年，一项纳入157例RIF患者的RCT研究评估了宫腔内灌注G-CSF对子宫内膜厚度正常患者的疗效。所有接受标准卵胞质内单精子注射(ICSI)并于胚胎培养第3或第5天进行新鲜胚胎移植，干预为hCG扳机日宫腔灌注30mIU/mLG-CSF。结果显示，G-CSF对子宫内膜正常的RIF患者子宫内膜厚度、临床妊娠率及活产率均未产生显著影响[42]。2023年，一篇纳入14项RCT、共1387但纳入研究间存在一定异质性。异质性主要来源于G-CSF的给药途径和剂量差异、胚胎移植周期不同以及妊娠结局定义不一致[39]。2025年一篇覆盖25项RCT、共3035例RIF的网状Meta分析进一步比较了宫腔灌注G-CSF、富血小板血浆(PRP)、外周血单核细胞(PBMChCG及空白对照的疗效，结果显示在提高临床妊娠率方面，PRP以累积排名曲线下面积的百分比(SUCRA)84.5%位列第一，PBMC76.5%次同样位于PRP与PBMC之后，但仍显著优于hCG及空白对照，提示G-CSF仍是改善RIF患者妊娠结局的有效备选方案之一，不过PRP与PBMC可能具有更优潜力[43]。2024年，Jiang等[44]发表的网络荟萃分析纳入14项随机对照试验、共1360例RIF患者，比较皮下注射、均能显著改善RIF患者的胚胎植入率和临床妊娠率，与宫腔灌注G-CSF相比，皮下注射G-CSF可能是RIF患者更佳的给药方式。总体而言，现有证据支持G-CSF在改善RIF患者种植与妊娠结局方面具有一定价值，3.3不明原因复发性流产的治疗2009年，Scarpellini等[45]首次进行了将G-CSF用于治疗URSA的随机双盲对照试验研究，纳入68例至妊娠第9周结束，结果显示，G-CSF组活产率达82.8%,显著优于对照组的48.5%,在第5~9周，G-CSF组患者的β-hCG水平也显著高于下注射日剂量130μg的G-CSF,探讨其治疗150例URSA患者的有效性和安全性，遗憾的是该研究并未发现在妊娠开始即使用G-CSF能够提关免疫学指标进行检查，所以患者是否为免疫功能异常导致的RSA并不明确[4]。2023年Mu等[46]在其系统综述与荟萃分析中指出，综合7项随机对照试验、共1633例URSA患者的数据显示，宫腔或静脉给予G-CSF可显著提高临床受孕率，尤其在排卵期内给药及亚洲人群中效G-CSF治疗并未增加母体不良事件风险，提示该方案总体安全。因此，Mu等建议在排卵期行宫腔灌注G-CSF可作为URSA患者提高受孕机3.4在其他生殖相关疾病中的应用探索在未破裂卵泡黄素化综合征破裂功能。一项小样本研究显示，LUFS患者在促排卵后期注射G-CSF可使排卵率提高约20%[47].对于慢性子宫内膜炎患者，宫腔灌注G-CSF可通过抑制炎症因子[如肿瘤坏死因子(TNF)-a、白细胞介素(IL)-6]的释放，减轻内膜炎症反应，促进子宫内膜修复[48],临床数据显示其治疗有效率可达70%以上。存在一定风险，需予以关注。急性期常见不良反痛，多为轻-中度，呈剂量依赖性，可在给药后1～2d出现，持续2～3d [49]。血液学方面常见一过性白细胞升高，少数病例出现轻度血小板减少或贫血，通常为