肿瘤放射治疗技术的发展与未来展望

我们知道，放疗在肿瘤治疗中具有重要地位，约60%~70%的肿瘤患者在不同的阶段需要接受放射治疗。目前以美国为首的发达国家中，这一比例已超过半数，但我国肿瘤患者面临的应治未治问题仍然较为严重。过去的半个世纪以来，放射治疗围绕着“增效减毒”的原则展开技术迭代，不断和手术、化疗以及新兴的免疫疗法等其他手段相结合，极大地提高了治疗疗效和可及性。21世纪以来，通过采用更先进的剂量递送方式、结合实时影像的适形规划、引入人工智能和新的粒子辐射类型等先进技术，放射治疗的安全性和有效性都得到了提高。《原子能科学技术》9月增刊发表了北京大学核物理与核技术国家重点实验，物理学院杨根、赵梓茗、颜学庆老师与北京大学肿瘤医院张艺宝老师的撰文，该文章在回顾放射治疗领域技术发展的基础上，总结了放射治疗相关的新兴研究热点，并对该领域的发展方向做出了展望。一起来看一下文章中的要点内容，仅供参考学习。如果您对本文内容有其他补充或者建议，欢迎文末留言。1放射治疗技术的发展近20年来，放射治疗领域引入了更优的放射治疗方案与影像技术，以及新型射线类型，极大地提高了辐照对肿瘤的精准杀伤能力，同时降低了放射治疗对正常组织和免疫系统的损害，改善了放射治疗的安全性。早期放疗首次发现远端效应首次开展质子放疗超近距放疗规范化提出放疗免座疗法质子放疗批人使用端效应，免疫疗法首次放疗治疗肿瘤二维适形放疗告及三推适形放疗昔及首次立体定向放疗调强放疗普及放疗普及海剂量率成狩研究开艘▲放射治疗技术的发展历程目前临床上主要应用的放疗技术特性与发展趋势总结如下：1.适形放射治疗通过调节射线入射的位置和方向，尽可能地将剂量集中在病变区，是减少放射毒性的基本方法。三维适形放射治疗(3D-CRT)是最早基于这一理念设计出的放射治疗方案。相较于传统的单一射野角度，3D-CRT允许多个角度照射，并利用多叶光栅遮挡束线，将出射束形状调制为与瘤形态的空间分布一致[1]。多个照射角度的运用使得能量穿透正常组织并汇聚在患处，同时将放射性损伤风险分散在更大范围的组织体积上以减小伤害。适形放射治疗具有经济普适的优点，并在多种肿瘤上取得了理想的预后[2]。此外，一些治疗部位可能会受到患者生理运动(如心跳、呼吸等)影响增加剂量脱靶风险，从而造成大于预期的放射性损伤调强放射治疗使用不同照射角度，通过多叶准直器的位置、调强放射治疗已经在敏感实体瘤和深层肿瘤的治疗中展示出显著的有效杀伤和毒性减弱，如头颈部癌(38%/85%)[4]、肺癌(77%/95%)[5]、口咽癌(74%/86%)[6]等(括号内数据为三维适形放射治疗和调强放射治疗的肿瘤有效控制率或总体生存率数据)。结合调强放射治疗和旋转放射治疗各自的优势建立的新技织上，减少不良反应。相比使用固定放射源的IMRT,VMAT治疗时间更短，剂量分布更均匀，但在某些情况下难以设计更复杂的治疗计划以提供与IMRT同等的剂量精度。规划和优化辐照靶区的关键之一，在于如何正确界定肿瘤和正常组织间的分界。计划靶区(PTV)通过在肿瘤边缘外扩以考虑摆位和运动误差，保证靶区剂量的同时尽量减少正常器官剂量。外扩边界的范围可以人为定义，以最大程度降低对辐射敏感器官的影响[7]。近年来，结合CT、MRI、PET等影像技术的人工智能靶区诊断方法已经逐渐成熟，借助深度学习、放射治疗计划反向训练等，实现靶区的自动规划。3.立体定向放射治疗立体定向放射治疗(SBRT)通过高精度、大分割的辐照，将较大的剂量递送到小而明确的靶区。这一技术受益于MRI对癌组织的精确识别，以及术中实时引导技术的应用。通过这些技术，设备可以保证±1mm的辐照允差，并提供更高的边缘剂量梯度，使研究者能够探索更高剂量下肿瘤的预后效果[8]。尤其对于那些不便手术切除的颅内肿瘤等，强聚焦射线可以提供足够的能量沉积，使得肿瘤组织完全消融失活，达到与手术切除近似的治疗效果。立体定向放射治疗能够通过极强的密集能量沉积，对常规放射治疗抗性的缺氧瘤组织造成有效杀伤。然而，它也有一定的局限性——更适用于体积较小的肿瘤。对于胸部、胃肠道、泌尿系统等部位的肿瘤，初步研究已证实立体定向放射治疗在原位瘤控制和转移抑制方面的优越性。尽管这些初步研究显示了立体定向放射治疗的潜力，但其背后的生物学机制尚不完全清楚[9]。有推测认为，这种对肿瘤的消融性破坏可能与免疫系统的激活有关。这也意味着立体定向放射治疗可能通过激活免疫系统来抑制转移甚至产生远隔效应。此外，立体定向放射治疗的简单、无创等特点，也使其在长期维持性治疗和姑息治疗中具有更广泛的应用前景。相关阅读：速看!SBRT放疗实施要点及其在早期肺癌、转移性实体瘤中的应用原发性肝癌SBRT治疗：患者选择、靶区勾画与剂量限制脊柱转移瘤：立体定向放射治疗(SBRT)实施要点重视SBRT治疗!2024CSCO肾癌的放射治疗原则4.近距离放射治疗近距离放射治疗通过将密封的放射源递送到患处进行辐照，从内到外杀伤癌组织，一般采用穿透力较强的Y射线源，如60-Co和137-Cs等。Y射线的剂量衰减随距离的增加呈平方反比下降，靶区边界的典型衰减可达5%/mm～20%/mm,明显的剂量梯度和不均匀的能量沉积使肿瘤核心处的剂量可达规定剂量的2倍以上[10]。这种方法在食道、宫颈等深层组织中表现出微创甚至无创的优势，较外照射放射治疗具有更低的毒副作用。此外，放射性核素/微球连接到抗体上形成的偶联放射性核素药物(RDC),作为一种综合放射治疗和靶向治疗手段已经崭露头角，RDC通过与肿瘤细胞表面抗原结合来定位并杀伤癌细胞。然而，近距离放射治疗面临的主要问题在于其潜在的危险性。相比外照射放射治疗，近距离放射治疗剂量梯度更大，人工操作更频繁，且在配套适形技术未被临床证实有效前，其安全性备受质疑[11]。因此，需要建立相应的靶区定义规范，并可在手术中采取实时核磁等引导技术来监视肿瘤和正常组织的位置和剂量，以帮助临床医师更准确地判断肿瘤和穿刺针的位置关系[12]。事实上，近距离放疗是一种性价比较高的技术，呼吁诸位同道重视BT的应用。为进一步促进近距离放射治疗的规范化和应用，吉林大学中日联谊医院程光惠教授及团队整理总结了全身各系统恶性肿瘤BT的理论及实践系列文章，感兴趣的老师可点击链接进一步查阅学习。同时，程光惠教授主编了《近距离放射治疗的理论与实践》一书，对全身各系统肿瘤近距离放射治疗的生物物理学基础、设备设施、计划设计、质量保证和控制、护理要点及临床实践等多方面进行系统总结，同时结合自身丰富经验对相关难点问题进行实例解析。七种常见头颈及颅内恶性肿瘤的近距离放射治疗(BT)原则三大胸部肿瘤的近距离放射治疗(BT)原则腹部恶性肿瘤的近距离放射治疗(BT)原则：原发性肝细胞癌与胆管癌盆腔恶性肿瘤的近距离放射治疗(BT)原则：直肠癌与肛门恶性肿瘤5.图像引导放射治疗(IGRT)调强放射治疗等高剂量梯度技术的发展为肿瘤治疗带来了显著进步，但也伴随着辐射损伤的增加，因此需要更准确地确定治疗靶区。IGRT的发展基于影像技术，作者指出：1)CT成像速度快，经济高效。但由于常规组织与癌组织之间吸收的相似性，CT在区分它们的边界时常常模糊不清，给靶区定义带来了困难。同时CT是一种辐射成像方法，不利于长时间的术中实时成像。2)MRI分辨率和对比度较高，并且不会产生辐射，这使得在放射治疗过程中能够实时监测组织结构的变化，从而及时调整治疗方案，此即为自适应放射治疗。2放疗技术当前研究方向质子和重离子的能量会在其最终停止位置的几毫米内集中同时，质子和重离子主要通过直接复杂的DNA破坏而非活性损伤主要源于X射线在细胞内电离产生的有害活性氧化物质，由重离子放射治疗的发展方向在于准确评估能量分布和单位兼具重离子布拉格峰低前端剂量和调强放射治疗多通道高适形性优点的笔形束(PBS)技术近年来正在取代传统的扩展布展的布拉格峰。但这也会导致质子入射路径上大量的能量沉积，设备稀缺和高昂的成本使得患者对重离子放射治疗的可及性很低：与传统的X射线放射治疗相比，质子和重离子加速器所的成本约为1.5亿和0.95亿欧元，远高于光子放射治疗的0.23尽管全球有百余家质子放射治疗中心，但只有极少数具备重离子放射治疗能力，这种临床装置的匮乏会阻碍实验室技术的医用转化。根据统计，我国目前已有16台重离子质子放射治疗装置。针对重离子放射治疗经济和人力成本高昂的问题，一个可能的改进方向是采用激光加速器等更经济的辐照源。如北京大学相关团队自主搭建的激光质子加速器(CLAPA),其能量参数已达到国际先进水平[19-20]。据估计，激光质子加速在设备搭建、场地、人力和维护成本方面潜力巨大，随着技术的发展，其临床治疗在成本上可能更具优势。同时，激光驱动的粒子束具有流强高、剂量率大的特点，可能与新一代FLASH放射治疗技术紧密联系。2.超高剂量率放射治疗近年来提出的潜力最大、预期最好的放射治疗技术是对剂量递送时间的压缩，也被称为超高剂量率放射治疗(FLASH)技术。FLASH技术的核心是压缩放射剂量递送时间，使其瞬间完成，相比传统放射治疗时间大幅缩短(小于1s,传统放射治疗通常需要分钟级别)。这种技术使得辐照剂量率达到了前所未有，高于40Gy/s的水平。Bourhis等最早报道了接受FLASH的高耐药性皮肤淋巴瘤患者取得了良好的预后，这种显著优于常规放射治疗的表现引起了广泛关注[21]。主要归为以下5种：1)氧耗竭假说，该假说认为，辐照导致的电离过程消耗了2)自由基假说，该假说认为，超高剂量率的辐照产生总量中受辐照杀伤的循环免疫细胞数量(图c中灰色部分),维持了一过程的发生，从而减轻炎症反应[25];5)线粒体假说，与DNA完整性假说类似，辐射电离攻击线ac高剂量率放疗常规放疗(时间短长受照FLASH提高瞬造成DNA损伤激活凋亡通路众放疗bdc.免疫假说；d.DNA完整性假说和线粒体假说)尽管有大量的体外和体内实验支持FLASH对正常细胞的保护作用，但也存在一些阴性结果对这一现象提出了挑战。这表明，剂量率效应的底层机制还未完全理解，有大量潜在因素需要考虑，如峰值剂量率、脉冲数目、患者的免疫状况等。然而，在质子放射治疗技术完全成熟前，对束流的完全控制并不容易，学术界也尚未就射线参数达成一致共识和报告规范，这对于深入探究剂量率效应的底层机制构成了一定的障碍。虽然使用X射线递送超高剂量率目前尚存在一定难度，但FLASH的剂量率已经在质子和重离子放疗中得到应用，并在电子线治疗中进行了评估。激光加速器因其单次脉冲剂量大、紧凑经济的特点，被认为是高剂量率放射治疗的理想选择。3.免疫联合疗法和远端效应激活免疫反应是放射治疗的重要目的之一。辐照直接破坏的细胞在死亡过程中释放干扰素等炎症信号，这些信号能够激活免疫细胞，摄取特异性抗原，并定向识别和攻击相关组织。放射治疗诱导的免疫路径能够杀伤未被辐照的组织，从而引发比单纯细胞破坏更强的预后[27]。放射治疗-免疫结合方法可以调节免疫系统对肿瘤治疗的响应。冷肿瘤转化是指肿瘤通过释放免疫抑制性因子，减少瘤内血管的生成，阻碍免疫细胞浸润和杀伤，从而逃避免疫攻击的过程远端效应是指通过放疗患者的某个肿瘤从而激活免疫系统，诱导患者未受照射的其他肿瘤消退的现象。这种现象虽然以前被认为是罕见的个例，但近年来随着对放射治疗-免疫关系认识的加深，受到的关注逐渐增多。有研究指出，使用放射治疗诱发癌组织的损伤模式分子呈递，再使用免疫增强和诱导药物激活效应T细胞在肿瘤附近聚集，可能有助于局域乃至全身性的抗肿瘤反应，以达到远端效应的目的[29]。但尚未明确稳定诱发远端效应的临床方法，这可能与多种因素有关，包括辐射类型、剂量、患者免疫系统活跃程度和肿瘤类型等[30]。因此，对远端效应的探索尚处于机制研究阶段，但在未来可能取得重要进展。3未来发展方向作者指出，放射治疗技术将朝着减少毒性和增加疗效的方向不断发展，这是毋庸置疑的。结合AI靶区规划和立体定向放射治疗等技术，能够更好地避开正常器官组织对肿瘤靶区实施更加定向的杀伤，朝着保护血管和免疫组织的方向改进，以达到减毒的目的。核磁共振等先进的实时影像技术，允许伽马刀或近距离放射治疗向肿瘤组织递送消融剂量的能量沉积，从而达到彻底杀灭原位肿瘤的增效目的。在束流类型方面，高剂