臭氧对肾缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展2026

臭氧对肾缺血再灌注损伤保护作用机制的研究进展2026肾缺血再灌注损伤(renalischemiareperfusioninjury,RIRI)是临床尤为显著。臭氧(ozone,O3)治疗可以抑制炎症、细胞凋亡以及氧化应激损伤，国内外研究证实03可以减轻RIRI,本文旨在概述03发挥对RIRI是指肾组织缺血/缺氧再重新恢复血供后，细胞正常功能受损及组织程，常继发于肾移植、脓毒症、严重创伤等低灌注和(或)氧合状态疾其致病机制复杂，涉及细胞死亡程序的激活物、依库珠单抗、补体抑制、干扰小干扰RNA表达可以预防RIRI的形成。目前，对于RIRI的治疗，已在动物实验及临床试验中取得了良好的进展。有研究表明，巨噬细酸、XJB-5-131以及鸢方面包括针对钙超载的保护措施(Ca2+通道拮抗剂、热休克蛋白、内皮素等),针对炎症反应的保护措施(心营养素、克莫司、青藤碱等),针对活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)损伤的保护措施(氢气等)以及针对细胞凋亡保护措施(血小板衍生因子、免疫抑制剂环孢菌素等),用。一些研究也报道了缺血预处理、干细胞移植等治疗对RIRI也有保护2医用03的作用O₃是氧气的同素异形体，常温常压下为有特殊臭味的无色气体，其性质不稳定，易分解成氧气，在20℃时半衰期约为40min,且随着温度的升高，O₃的稳定性下降。研究表明，03治疗在抑制炎症反应、细胞凋亡以及氧化应激损伤等方面具有显著作用。当血液中03浓度在20~80mg/L时将具有治疗效果，其具有较强的氧化性，低浓度03则会引起适度的氧化应激来激活抗氧化。Niu等的研究表明，低浓度医用03(20、40mg/L)可以降低血清白细胞介素(interleukin,IL)-6、免疫球蛋白G和免疫球蛋白M的表达，表现为镇痛和抗炎作用。此外，低浓度O3制氧化应激反应，降低体内过氧化物生成；3.1抑制氧化应激肾缺血再灌注期间产生过多的ROS无法被完全清除，引起氧化应激从而糖酵解，三磷酸腺苷的减少使Ca2+排泄受阻，引发钙超载，进而使ROS增多和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicodinucleotidephosphate,NADPH)氧化酶激活，而再灌注期间氧的恢复以及NADPH氧化酶的激活会产生更多的ROS。治疗剂量的O3可与peroxide,H₂O₂)。细胞内的H₂O₂充当第二信使并调节核因子-KB(nuclearfactor-kB,NF-kB)/核转录因子红系2相关因子2(nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2,Nrf2)通路，H₂O₂可释放Nrf2使其被酪蛋白激酶2磷酸化，导致其核转位和转录激活。激活的Nrf2与亲电反应元件结合，促进不同解毒酶、抗氧化酶和细胞保护酶的表达[如SOD、过氧化氢酶和血红素加氧酶-1(hemeoxygenase-1,HO-1)],和HO-1表达来抑制NF-KB通路的激活，从而有效中和ROS(ROS可以通过脂质过氧化和蛋白质羰基化来改变膜和DNA)并解毒有毒化学物质。丙二醛(malondialdehyde,MDA)是细胞脂质受到自由基攻击过氧行了一项03氧化后处理治疗RIRI的动物实验，结果发现，03氧化后处理组的MDA较RIRI组显著降低，而SOD显著升高，这表明O3氧化后处理可以通过减轻肾脂质过氧化反应来减轻RIRI,同时该团队进行了肾小管上皮细胞的体外实验得到了相同的结果。Wang等在03氧化预处理治疗RIRI的研究中发现，O3氧化预处理组肾组织SOD、谷胱甘肽过氧化物酶水平均高于缺血再灌注组，这与Wang等的研究结果相似。Uguz等灌注损伤会促进氧自由基的产生、炎症因子的释放以及炎症细胞的浸润，这将会导致细胞损伤和死亡，而医用03疗法可能会促进适度的氧化应激，反过来又会增加抗氧化内源性系统，保护肾肾损伤。以上研究证明O3能够通过刺激肾细胞产生更多的抗氧化酶，清除体内ROS,增强肾抗氧化能力。除此之外，03能激活SOD表达、减少体内过氧化物生成，从而清除氧自由基，3.2减轻炎症反应Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)起着重要作用，其中TLR2和TLR4已被证明缺血时会在管状上皮细胞中上调，TLR2可激活活化B细胞的NF-kB及NF-KB激酶抑制剂等因子；TLR4激活导致包括IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)在内的许多度03可促进NF-KB释放并使其迁移到细胞核内，导致IL-6、TNF-a、环氧合酶-2、细胞内黏附分子和诱导型一氧化氮合酶等促炎介质的转录。低浓度O3可诱导Nrf2激活，使其通过阻止RNA聚合酶Ⅱ的募集，启动促炎性细胞因子(IL-6和IL-1β)的基因转录来减轻炎症。此外，Nrf2还可通过与NF-KB转录因子的双向串扰调节炎性巨噬细胞中的基因表达。有研究推测，低浓度03会抑制NF-KB信号，减轻炎症反应，而对NF-KB通路的抑制可能下调诱导型一氧化氮合酶。Wang等进行了一项03氧IL-18、环氧合酶-2水平和NF-KBp65、高迁移率族蛋白1水平，这表明03氧化预处理可以通过减轻炎症反应来发挥对RIRI的保护作用。此外，周江桥等在进行03氧化预处理治疗RIRI的研究中检测各组TNF-a、IL-1β、IL-6信使RNA的表达，发现3种炎症因子信使RNA的表达均减以减轻RIRI的炎症反应。低浓度03治疗可降低慢性肾病大鼠肾中NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、凋亡相关斑点样蛋白的表达，还可显著缓解IL-1β引起的肾炎症来延缓慢性肾病的进展。在糖尿病肾病的发生、合03大自血疗法能够抑制炎症反应，发挥减轻肾损伤、保护肾功能的作用。以上研究说明，03治疗可以抑制NF-KB通路的激活，从而减少炎症介质及促炎性细胞因子的释放，减轻炎症反应，在RIRI中发挥对肾组织RIRI会导致细胞死亡程序的激活，包括坏死、凋亡、调节性坏死和自噬。在这些程序中，坏死是最不受控制的形式，其形释放不同的细胞因子。与无控制的坏死过程相反细胞淋巴瘤2相关X蛋白(Bcelllymphoma2-associatedXprotein,Bax)是这个家族中通过增强线粒体膜通透性而启动细胞凋亡的效果剂。酸核糖聚合酶1(polyADP-ribosepolymerase1,PARP-1)依赖性细胞死亡。自噬可以使受损细胞降解，维持细靶标复合物1的激活可以通过丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶1/2信号通路抑制自噬。Wang等的研究检测了促凋亡蛋白Bax和PARP-1的表达，结果发现，03氧化后处理组的凋亡细胞较RIRI组明显减少，促凋亡蛋白Bax和PARP-1的表达也明显降低，丝裂原活化蛋白激酶通路的激活也被抑制，这表明O3氧化后处理可以减轻肾细胞凋亡以减轻RIRI;且该团队在肾小管上皮细胞的体外实验也得到了相同的结果。上述不同的细胞死亡程序是响应于共同的刺激而引起，而03可以通过抑制这些程序来减轻RIRI。3.4激活转录重编程细胞可以通过使用氧传感器和激活特定转录因子的进化保守机制来保护(hypoxia-induciblefactor,HI凋亡，提高对缺血/缺氧环境的耐受。王磊等在03氧化后处理治疗RIRI的研究中检测HIF-1a的表达，最终显示03氧化后处理组的凋亡细胞较a的表达来减轻RIRI,保护肾细胞免受损伤。3.5改善内皮功能紊乱乱。若不能及时恢复，会造成缺氧和慢性炎细血管稀疏。这些区域的慢性缺氧可能诱导过全身途径(避免气道吸入)进行适当的O3治疗可以增加血液中的TGF-β 质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT),发生EMT的肾小管上皮细胞转变成能产生大量细胞外基质的活化的成纤维细胞样细胞(即肌成纤维细胞),肌成纤维细胞可大量产生并沉积细胞外基质，同时小管上皮细胞中的Smad依赖性表达表明，TGF-β/Smad信号通路参与肾纤维化中的肾小管EMT过程。江波涛等对RIRI大鼠进行03氧化后处蛋白水平高于假手术组，但都显著低于RIRI组。该研究团队随后又进行血再灌注+氧气组，同样得到了相似的结果。这表明03可能通过抑制TGF-β1/Smad2信号通路来阻止RIRI晚期的肾小管间质纤维化的发展。Smad4可以通过转录增强Smad3诱导的肾纤维化，并通过Smad7依号通路的抑制因子，能阻止下游Smad的磷酸化，使EMT和细胞外基质减少，减轻RIRI所致的肾纤维化。王磊等的研究表明，03氧化后处理组且Smad7表达升高，表明03可能通过上调Smad7表达来发挥肾保护作用。随后该团队研究发现，O3氧化预处理后，肾纤维滑肌肌动蛋白a以及TGF-β1表达水平下降，而Smad7表达水平升高。以上研究说明，03可能通过调节TGF-β1/Smad7通路，促进Smad7的表达来减轻RIRI所致的肾纤维化，同时03处理能够促进血管扩张、3.6O3临床应用03疗法在临床上的应用均与其杀菌、抗氧化以及抗炎能力有关。O3疗法在临床前研究中常采用直肠吹入、腹腔注射等给使用03水/03油、主要03化自血疗法、直肠吹入、“袋装”O3以及03化油基乳液、03化微乳剂和纳米乳剂、微胶囊等新型技术进行给药。03局部应用可对愈合过程产生积极影响，通常用于治疗糖尿病足等皮肤病、关节炎等肌肉骨骼疾病，以及牙科手术中抑制细菌的生长，还可用于清洁烧伤和烫伤伤口，加速伤口愈合，并促进肠吹入可用于治疗纤维肌痛，全身03治疗还可作为镇痛剂、抗衰老剂和抗肿瘤剂，在肺癌、乳腺癌和结肠癌中，O3疗法可以瘤生长和转移，并诱导肿瘤坏死。O3疗法不仅法，还可以与化疗、放疗联合使用以增强疗中取得了重大成果。03在缺血再灌注中的作用临床研究较少，Sancak等在造模前应用主要03化自血疗法，观察到03预处理可有效减轻RIRI的组织损伤，这说明03也可以用于临床以减轻RIRI,发挥肾保护作用。全身03治疗也存在一些不良反应，主要表现为恶心、头痛和疲劳，但发关。03的绝对禁忌证为缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，相对禁忌证包括甲状娠、严重肌无力、03过敏、近期心肌梗死、任何器官出血和急性酒精