肝细胞癌免疫分型研究进展2026

肝细胞癌免疫分型研究进展2026原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因，其中75%~85%为肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)[1]。在中国，肝癌患者5年生存率仅为12.1%[2]。50%以上的HCC伴有乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染，被认为是HCC发病的主要危险因素[3]。其他危险因素包括丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)的发病率，但由于酒精性和NAFLD等致病因素的存在，HCC的发病率仍在增长[5]。尽管不少早中期患者经手术切除、移植或局部消融治疗后获得长期生存，但对于进展期患者目前的治疗选择仍然非常有限[6]。近几年，免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)开始广泛应用于临床，其在HCC治疗中的安全性和有效性已被证实，但作用机制仍不清楚。不少研究认为ICIs的疗效与肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME),炎性(热)和非炎性(冷)HCC肿瘤免疫和基因组特征等密切相关。开发特异性生物标志物来识别HCC进展受免疫系统调节，免疫细胞作为肿瘤组织的重要组成部分，其浸润量在HCC不同组织学亚型之间存在显著差异[8,9]。除了疫中起关键作用的CD8+T细胞和自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞外，肿瘤组织还包含多种适应性和先天免疫细胞，形成复杂的TME,为癌细胞提供生长因子，促进增殖、免疫逃避和血管生成[7]。肿瘤进展通常与相关效应淋巴细胞的清除、调节性T细胞以及肿瘤相关巨噬细胞的积 症相关的稳态失衡[10]。在慢性HBV感染期间，循环中的HBV或HBV衍生抗原的载量促进T细胞的失活和随后的凋亡，这与整体免疫功能的减HCC发生于这种慢性免疫抑制性坏死-炎症环境，与免疫检查点分子增加促进癌细胞的生长，并为癌细胞形成一个安的特点[16]。最近基于单细胞RNA测序(scRNAseq)的研究表明，HCC细胞表现出高度的患者间异质性，而不同患者之间TME中重复基因的表合治疗策略，可能会对HCC更有效。研究者通过对未接受抗肿瘤治疗的肿瘤活检组织进行抗程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)/细胞程序性死亡-配体1(programmedcelldeath1ligand1,PD-L1)的免疫组织化学染色(immunohistochemistry,IHC),然后对患者进行抗PD-1/PD-L1治疗，将疗效和染色特征综合(一)炎性肿瘤的免疫学分类免疫炎症表型的特征包括：高密度的肿瘤浸润性T细胞(CD4+和CD8+T细胞);免疫细胞位于肿瘤细胞附近，炎症肿瘤样本中浸润的免疫细胞可呈PD-L1染色阳性，对这些肿瘤切片进的效应T细胞通常表达抑制性检查点受体，如PD-1、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TcellimmunoglobulinandITIMdomain,TIGIT)和T细胞免疫球蛋白和含黏蛋白结构域-3(Tcellimmunoglobulinandmucindomain性肿瘤中有效，而在非炎性肿瘤中影响较小[23]。目前，试图建立HCC6个簇，其中“炎性”簇在HCC中占主导地位[24],其特征为Th17和Th1基因升高，低至中度肿瘤细胞增殖。Th17的存在通常与改善癌症生存率有关。2017年报道的首个HCC综合免疫分类确定了“免疫”类，约占HCC的25%[25]。“免疫”类由2个亚类组成，“免疫活性”亚类 (占“免疫”类65%)和“免疫耗竭”亚类(占“免疫”类35%)。“免的特征重现反应中富集[26]。此外，“免疫活性”亚类的区别在于：前者干扰素信号富集，过表达factorβ,TGF-β)信号水平高，T细胞耗竭以及含有多种免疫抑[26]。研究者们并没有观察到“免疫”类HCC和其他HCC之间肿瘤抗原的突变数量或表达有差异[25]。免疫高亚型以B/浆细胞和T细胞浸润外，B淋巴细胞通过产生细胞因子在抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)和抗原呈递中起着不同的作用[27]。Hu等[28]在肿瘤热免疫图谱人群中观察到freesurvival,DFS),与冷免疫图相比，热免疫图有更强的免疫特征，complex,MHC)I、MHCⅡ和非经典MHC分子。研究人员分析了癌症基因组图谱(TCGA)中具有临床和转录组数据的355例HCC患者和来自队列GSE151的762例HCC患者[29],高表达CD8的HCC患者预后良好。此外，CD8评分可能是选择患者进行ICIs治疗的潜在生物标KLF2和ANXA5为主要相关基因。最近的研究提出HCC的“炎症”类约占肿瘤的30%~35%[31],在先前描述的“免疫”类[25]基础上，增加[32,33]、小细胞肺癌(17%)[34]和黑色素瘤(23%)[35],但低于鳞状头颈癌(40%)[36]。最近，在抗PD-1/PD-L1抗体治疗的HCC患者中，炎症类患者预后较为理想。其中，IFN信号传导和MHC相关基因是HCC对抗PD-1反应的关键分子特征。一种新的基因标记可预测一线HCC的反应，但不能预测酪氨酸激酶抑制剂预处理患者的反应[(二)炎性HCC的免疫治疗炎性HCC包含高度的T细胞浸润，是ICIs和组合疗法作用的关键。耗竭或功能失调的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltratinglymphocytes,TILs)表达多种免疫抑制受体，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)、PD-1和(或)PD-L1。炎性TME、Th1免疫特征和PD-L1表达是与抗PD-1/PD-L1治疗效果相关的重要特征[38-39]。由于靶向免疫治疗依赖一定程度的T细胞浸润，故多种组合疗法仅在炎性HCC中有效[24]。1.单药治疗：在晚期HCC中开展的I/Ⅱ期CheckMate040试验中，抗PD-1抗体纳武单抗客观缓解率(overallresponserates,ORR)为14.3%,中位反应持续时间(timetoresponse,TTR)约为17个月，获得美国食品和药物管理局(FDA)加速批准，用于治疗先前试验中被FDA批准用于HCC的二线治疗[41]。此外，随机Ⅲ期KEYNOTE240试验研究了单药派姆单抗与安慰剂在先前接受过晚期HCC治疗的患者中的疗效[42],虽然结果与KEYNOTE-224试验相似，但该试验没有达到OS和无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)的目标。总而言之，临床试验表明，单药ICIs只能给HCC患者带来有限的临床效益。2.联合治疗：HCC临床试验提出一些新的组合疗法，包括抗PD-1/PD-L1抗体与抗CTLA4和(或)抗血管内皮生长因子活性的多激酶抑制剂联合使用。例如，仑伐替尼+帕博利珠单抗在治疗不中位PFS为9.3个月，中位OS为22.0个月[43]。同样，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗和抗VEGF单抗贝伐珠单抗的组合在涉及不可切除HCC患者的IMbrave150试验中也显示出强大的抗肿瘤活性和安全性。Finn等[39]将未接受全身治疗的晚期HCC患者以2:1的比例随机分配到阿替利珠单抗和贝伐珠单抗和索拉非尼组。前者中位PFS为6.8个月，12个月OS率为67.2%,而索拉非尼中位PFS为4.3个月，12个月OS率为54.6%。因此，该组合被批准用于晚期HCC的一线治疗。最近，在HIMALAYA试验中，未接受过全身治疗的不可切除的H配接受三种方案中的一种：单剂量曲美木单抗/ (STRIDE)、单药度伐利尤单抗或索拉非尼[44]。STRIDE较索拉非尼的中位OS有所改善，分别为16.43个月和13.77个月，三组患者的ORR和疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)分别为20.1%、17.0%和5.1%、60.1%,54.8%、60.7%。与索拉非尼相比，STRIDE疗法在OS上有显著改善。基于以上结果，STRIDE方案被FDA批准成为晚期(一)非炎性HCC的免疫学分类存在基于细胞外基质的物理屏障或基于基质PD-1/PD-L1药物治疗后，基质相关T细胞呈现激活和增殖的征象，但肿瘤内部无浸润，这些特征表明先前可能已经存斥表型的特征是存在一个非炎症性TME,肿瘤的实质或间质中缺乏T细治疗效果差[20]。在基于免疫相关基因表达特征聚类的泛癌分析研究中，“淋巴细胞枯竭”簇在HCC中占重要地位。该亚型的肿瘤预后最差，并噬细胞含量的融合特征，与免疫抑制的TME一致，预期结局不佳[24]。2017年报道的首个HCC综合免疫分类研究提出，CTNNB1类HCC的[30]。基于体细胞基因组编辑的小鼠肝癌模型试验发现，抗PD-1治疗在冷肿瘤中没有效果，联合抗PD-1和索拉非尼治疗可能更适合冷肿瘤的HCC[22]。最近研究表明，约65%的HCC属于“非炎症型”,根据其免疫逃逸机制确定了两个亚类：(1)“中间”类：TP53突变富集，染色体不稳定性高，含有与IFN信号或抗原呈递相关基因的亚细胞带频繁缺失；(2)“排除”类：以CTNNB1突变和免疫荒漠化为特征[31]。(二)非炎性肿瘤的ICIs联合疗法非炎性HCC中免疫细胞浸润水平低，对免疫治疗反应不灵敏。通过诱导免疫原性细胞死亡，促进T细胞的启动和活化(如IFN基因刺激因子激动剂[48]、肿瘤疫苗[49]等);重塑TME,加快T细胞运输并使T细胞更有效地浸润肿瘤[50]。以上方法可使非炎性疫治疗效果，也因此成为非炎性HCC治疗的研究热点。但组合疗法可能会增加治疗的不良反应，因此对治疗方案需要进行严格评估。1.ICIs联合放疗：精准放疗以及由此诱导的免疫原性为原位疫苗[51],不仅能消灭被照射的肿瘤本身，还能通过“远隔效应”产生全身性肿瘤控制。在HCC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂联合姑息性放射治疗和抗血管生成治疗的临床试验中，ORR和DCR分别为40.0%,86.7%,中位RFS为140d,中位OS为637d,结果证明该方案安全cells,CTCs)可以作为接受预测PD-1抑制剂联合调强放射疗法和抗血管生成治疗的HCC患者疗效的生物标志物。2.ICIs联合化疗：化疗不仅已经存在的适应性免疫有关[56]。因此，炎性HCC可能比非炎性HCCchemotherapy,HAIC)作为一种局部介入治疗，不仅可以杀伤肿瘤细对晚期不可切除HCC疗效显著,但其抑制肝外转移的能力仍有不足。2021年Mei等[58]对比了HAIC联合抗PD-1免疫疗法(HAICAP)和单独HAIC治疗对晚期HCC患者的疗效，发现HAICAP组患者的治疗反应和生存效益明显优于HAIC组。最近，在卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂化疗(FOLFOX或GEMOX)治疗HCC患者的Ⅱ期研究中，34例HCC患者的ORR为26.5%,DCR为79.4%,中位TTR为2.0个月，中位PFS为5.5个月，结果表明卡瑞利珠单抗联合FOLFOX或GEMOX化疗耐受性良好，有可能成为晚期HCC患者新的治疗选择。3.ICIs联合肿瘤疫苗：肿瘤疫苗在肿瘤中可