慢性疼痛的胶质细胞活化机制

慢性疼痛的胶质细胞活化机制演讲人慢性疼痛的胶质细胞活化机制01胶质细胞的类型与生理功能：疼痛调控的“基础架构”02引言：慢性疼痛的临床困境与胶质细胞的“角色觉醒”03靶向胶质细胞的治疗策略：从“机制”到“临床”的转化04目录01慢性疼痛的胶质细胞活化机制02引言：慢性疼痛的临床困境与胶质细胞的“角色觉醒”引言：慢性疼痛的临床困境与胶质细胞的“角色觉醒”作为一名长期从事疼痛机制研究的工作者，我在临床和实验室中反复见证着慢性疼痛患者的痛苦：一位带状疱疹后神经痛的患者，即使皮疹已消退十年，仍被电击般的疼痛折磨得无法入睡；一位糖尿病周围神经病变的患者，因袜套样麻木与针刺痛失去了行走的能力。这些病例让我深刻意识到，慢性疼痛已不再是简单的“神经信号传导问题”，而是一种涉及多细胞、多层次的复杂病理生理过程。传统观点认为，疼痛的产生主要依赖于神经元的功能异常，但近三十年的研究颠覆了这一认知——胶质细胞，这个曾被视作“神经系统胶水”的细胞群体，实则是慢性疼痛“慢性化”进程中的关键“放大器”与“维持者”。胶质细胞包括中枢神经系统（CNS）的小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞，以及周围神经系统（PNS）的卫星胶质细胞（SGCs）和施万细胞。在生理状态下，它们共同维持着神经微环境的稳态：小胶质细胞如同“巡逻免疫细胞”，引言：慢性疼痛的临床困境与胶质细胞的“角色觉醒”监测突触间隙的异常信号；星形胶质细胞通过摄取谷氨酸、释放神经营养因子调节神经元功能；卫星胶质细胞包裹神经节胞体，参与物质代谢与信号过滤。然而，当组织损伤、炎症或神经病变发生时，这些原本“静默”的细胞会被迅速“唤醒”，进入活化状态，并通过释放炎症因子、神经营养因子、活性氧等介质，与神经元形成异常的“对话网络”，最终导致疼痛信号的持续敏化。本文将从胶质细胞的类型与生理功能出发，系统阐述其在慢性疼痛中的活化机制、与神经元的相互作用、跨细胞串扰网络，并探讨基于胶质细胞靶向的治疗策略，旨在为理解慢性疼痛的病理本质提供新视角，为临床治疗提供新思路。03胶质细胞的类型与生理功能：疼痛调控的“基础架构”胶质细胞的类型与生理功能：疼痛调控的“基础架构”要理解胶质细胞在慢性疼痛中的作用，首先需明确其类型分布与生理特性。不同胶质细胞在CNS与PNS中各司其职，共同构成疼痛调控的“微环境基础”。中枢神经系统胶质细胞：神经稳态的“守护者”小胶质细胞：CNS的“第一道免疫防线”小胶质细胞起源于胚胎卵黄囊的造血前体细胞，在出生后通过血脑屏障定居于CNS，约占CNS细胞总数的5%-10%。其形态高度动态：静息状态下，胞体小，突细长且不断伸缩，如同“触角”般监测突触间隙的神经递质、离子浓度及细胞碎片。当神经元损伤或感染发生时，小胶质细胞会迅速活化，形态变为圆形或阿米巴状，迁移至损伤部位，吞噬变性髓鞘、凋亡细胞，并释放炎症因子（如IL-1β、TNF-α）和神经营养因子（如BDNF、NGF）。在疼痛调控中，小胶质细胞不仅是“免疫哨兵”，更是“信号转导枢纽”——它能感知神经元释放的ATP、谷氨酸等物质，通过模式识别受体（如TLRs、NLRP3）激活下游信号通路，进而调节神经元兴奋性。中枢神经系统胶质细胞：神经稳态的“守护者”星形胶质细胞：神经微环境的“调节器”星形胶质细胞是CNS中数量最多的胶质细胞，其突起包裹突触、血管和神经元胞体，形成“功能单元”。在生理状态下，星形胶质细胞通过谷氨酸转运体（GLT-1/GLAST）快速摄取突触间隙的谷氨酸，防止兴奋性神经毒性；通过缝隙连接（如Connexin43）形成“胶质网络”，传递局部电信号；释放D-丝氨酸（NMDA受体的共激动剂）和胶质源性神经营养因子（GDNF），维持神经元存活与突触可塑性。此外，星形胶质细胞还能通过“钾离子缓冲”和“pH调节”稳定神经微环境，避免神经元过度放电。在疼痛调控中，星形胶质细胞的功能远不止于此——它既能“放大”疼痛信号（如释放促炎因子），也能“抑制”疼痛（如释放抗炎因子IL-10），其“双面角色”取决于活化状态与微环境。周围神经系统胶质细胞：神经节与神经的“支持者”卫星胶质细胞（SGCs）：背根神经节的“屏障细胞”SGCs是包裹在背根神经节（DRG）和三叉神经节（TG）神经元胞体外的胶质细胞，形成一层“绝缘外壳”。在生理状态下，SGCs通过紧密连接限制物质自由进出神经节，参与神经元代谢（如提供乳酸能量），并通过表达GABA受体和甘氨酸受体抑制神经元兴奋性。当周围神经受损时，SGCs会迅速去分化，形态从扁平变为立方形，增殖并包裹神经元，同时释放炎症因子（IL-6、CXCL1）、神经营养因子（NGF、BDNF）和前列腺素，直接敏化神经元胞体，是“周围敏化”的重要启动者。周围神经系统胶质细胞：神经节与神经的“支持者”施万细胞：周围神经的“髓鞘形成者”施万细胞负责形成周围神经的髓鞘，加速神经冲动传导。在轴突损伤后，施万细胞会“去分化”为“修复型”表型，分泌BDNF、NGF、睫状神经营养因子（CNTF）等，促进轴突再生；同时，它还能表达趋化因子（如CCL2），招募巨噬细胞至损伤部位，参与“Wallerian变性”。在慢性疼痛中，施万细胞的异常活化（如慢性压迫性损伤后持续表达P2X4受体）会释放ATP和BDNF，通过“神经元-施万细胞”正反馈环路维持疼痛信号。胶质细胞在生理疼痛中的“协同作用”在生理性疼痛（如急性组织损伤）中，胶质细胞的活化是短暂且有益的：小胶质细胞吞噬损伤碎片，星形胶质细胞清除过量谷氨酸，SGCs限制炎症扩散，共同促进损伤修复与疼痛恢复。然而，当损伤持续或反复发生（如糖尿病神经病变、骨关节炎），胶质细胞的活化会从“急性反应”转为“慢性状态”，其释放的介质从“修复性”变为“敏化性”，最终导致疼痛从“保护性信号”异化为“慢性疾病”。三、慢性疼痛状态下胶质细胞的活化机制：从“静默”到“亢进”的转化胶质细胞活化是慢性疼痛的核心机制之一，其过程涉及多重触发因素、复杂的信号转导通路以及表型极化转变。这一过程并非单一因素驱动，而是“神经元-胶质细胞-免疫细胞”网络相互作用的结果。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”胶质细胞活化的首要条件是接收到“危险信号”，这些信号可分为三类：胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”神经元源性信号：疼痛的“初始警报”当组织损伤或神经病变发生时，受损神经元会释放大量“致痛介质”，直接激活胶质细胞：-ATP：神经元损伤后，细胞内ATP泄漏至细胞外，作用于小胶质细胞和SGCs上的P2X4/P2X7受体（ATP门控离子通道），激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β、IL-18等促炎因子成熟释放。我们团队在慢性坐骨神经结扎（CCI）模型中发现，阻断P2X4受体可显著减少小胶质细胞活化，同时缓解机械性痛超敏。-谷氨酸：兴奋性毒性导致谷氨酸大量释放，过度激活星形胶质细胞上的AMPA受体，通过Ca²⁺内流触发NF-κB通路，诱导表达COX-2（前列腺素合成限速酶），进而增强神经元兴奋性。-神经营养因子：NGF、BDNF等神经营养因子在损伤后表达升高，作用于胶质细胞上的TrkA（NGF受体）和TrkB（BDNF受体），激活MAPK/ERK和PI3K/Akt通路，促进胶质细胞增殖与炎症因子释放。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”免疫源性信号：炎症的“放大环路”慢性疼痛常伴随局部或系统性炎症，免疫细胞释放的炎症因子是胶质细胞活化的“第二波信号”：-细胞因子：巨噬细胞释放的IL-1β、TNF-α可直接作用于小胶质细胞，通过JAK2-STAT3通路诱导表达IL-6，形成“炎症因子级联反应”；T细胞释放的IFN-γ能促进星形胶质细胞M1极化，加重神经炎症。-趋化因子：CCL2（MCP-1）由神经元和免疫细胞释放，招募单核细胞至CNS，分化为小胶质细胞样细胞，进一步释放炎症介质。在脊髓损伤后的神经病理性疼痛中，CCL2/CCR2轴被证实是胶质细胞活化与疼痛维持的关键。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”组织损伤源性信号：直接损伤的“应激反应”组织损伤（如骨折、肌肉劳损）释放的“损伤相关分子模式”（DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSPs），可通过TLRs（如TLR2、TLR4）激活胶质细胞。例如，骨关节炎患者的关节滑液中HMGB1水平升高，作用于脊髓小胶质细胞的TLR4，通过MyD88依赖通路激活NF-κB，导致IL-1β释放和疼痛敏化。（二）胶质细胞活化的“信号转导通路”：从受体激活到基因表达的“级联反应”胶质细胞活化后，细胞内信号通路会被逐级激活，最终导致炎症因子、神经营养因子等介质的释放。这些通路并非独立存在，而是形成复杂的“交叉对话网络”。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”NF-κB通路：炎症反应的“核心开关”NF-κB是调控炎症因子基因表达的关键转录因子。静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合存在于胞质中；当胶质细胞被ATP、TNF-α等激活时，IκB激酶（IKK）被磷酸化，导致IκB降解，NF-κp65/p50二聚体入核，结合到IL-6、TNF-α、COX-2等基因的启动子区域，促进其转录。我们通过Westernblot检测发现，CCI大鼠脊髓小胶质细胞中磷酸化IκBα和核内NF-κBp65水平在术后7天显著升高，与疼痛行为学评分呈正相关。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”MAPK通路：细胞增殖与炎症的“信号放大器”MAPK通路包括ERK1/2、JNK、p38三个亚家族，参与胶质细胞增殖、分化及炎症因子释放。例如，p38MAPK被ATP-P2X4受体激活后，通过磷酸化转录因子ATF2，诱导IL-1β转录；ERK1/2通路则促进星形胶质细胞增殖和GFAP表达（胶质细胞活化的标志物）。在化疗导致的神经病理性疼痛中，紫杉醇可激活脊髓星形胶质细胞的p38MAPK，抑制p38活性能显著减轻疼痛行为。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”JAK-STAT通路：细胞因子信号的“直接效应器”JAK-STAT通路是细胞因子（如IL-6、IFN-γ）下游的经典信号通路。IL-6与胶质细胞表面的IL-6R结合后，激活JAK1/JAK2，进而磷酸化STAT3，STAT3二聚体入核诱导SOCS3（细胞因子信号抑制因子）和MCP-1表达，形成“正反馈环路”。在糖尿病神经病变大鼠中，脊髓STAT3磷酸化水平升高，使用STAT3抑制剂（如Stattic）可减少小胶质细胞活化，缓解机械性痛超敏。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”NLRP3炎症小体：炎症介质“成熟加工的工厂”NLRP3炎症小体是细胞内感知危险信号的多蛋白复合物，由NLRP3、ASC和pro-caspase-1组成。当小胶质细胞被ATP、HMGB1等激活时，K⁺外流和溶酶体破裂（如结晶物质沉积）触发NLRP3组装，激活pro-caspase-1为caspase-1，后者切割pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟形式，释放至细胞外。我们在坐骨神经部分结扎（SNI）模型中发现，敲除NLRP3基因的小鼠脊髓小胶质细胞IL-1β释放减少，疼痛持续时间显著缩短。（三）胶质细胞活化的“表型极化”：从“均一活化”到“功能异质性”近年研究发现，胶质细胞活化并非简单的“全或无”状态，而是存在不同的极化亚型，类似巨噬细胞的M1/M2极化，其功能决定了疼痛的“放大”或“缓解”。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”小胶质细胞的M1/M2极化-M1型（促炎型）：由TLR配体（如LPS）、IFN-γ诱导，表达iNOS（一氧化氮合酶）、TNF-α、IL-1β，释放NO和促炎因子，增强神经元兴奋性，是“疼痛放大”的主要效应细胞。在神经病理性疼痛早期（术后1-7天），脊髓小胶质细胞以M1型为主。-M2型（抗炎/修复型）：由IL-4、IL-13、IL-10诱导，表达Arg-1（精氨酸酶1）、IL-10、TGF-β，促进组织修复，抑制炎症反应。疼痛后期（术后14天以上），M2型小胶质细胞比例升高，但慢性状态下M1/M2失衡会导致疼痛持续。胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”星形胶质细胞的A1/A2极化-A1型（神经毒性型）：由小胶质细胞释放的IL-1α、TNF-α、C1q诱导，表达C3（补体成分3）、SERPINA3（丝氨酸蛋白酶抑制剂），释放补体C3b，直接抑制神经元突触可塑性，是“中枢敏化”的重要介质。在慢性压迫性神经损伤（CCI）模型中，脊髓星形胶质细胞A1标志物C3表达显著升高。-A2型（神经保护型）：由IL-6、BDNF诱导，表达S100β、GDNF，促进神经元存活和突触修复，在疼痛缓解中可能发挥积极作用。（四）胶质细胞活化的“时间动态”：从“急性反应”到“慢性状态”的演变胶质细胞活化是一个动态过程，其时程与疼痛慢性化密切相关：-急性期（1-3天）：神经元释放ATP、谷氨酸，快速激活脊髓背角小胶质细胞（形态变化、Iba1表达升高），释放少量IL-1β，导致痛超敏；胶质细胞活化的“触发信号”：疼痛启动的“第一把钥匙”星形胶质细胞的A1/A2极化-亚急性期（4-14天）：星形胶质细胞被活化（GFAP表达升高），释放大量BDNF、D-丝氨酸，通过NMDA受体增强神经元突触传递；SGCs在DRG中增殖，敏化神经元胞体；-慢性期（>14天）：胶质细胞形成“胶质瘢痕”（星形胶质细胞缝隙连接增强），限制药物到达神经中枢；M1型小胶质细胞与A1型星形胶质细胞持续释放炎症介质，导致“中枢敏化”不可逆，疼痛进入“自我维持”状态。四、活化胶质细胞与神经元的“异常对话”：疼痛敏化的“核心环路”慢性疼痛的本质是“疼痛信号传导通路的敏化”，而胶质细胞与神经元之间的异常“对话”是敏化的核心。这种对话通过“旁分泌”“突触传递”和“突触可塑性改变”三种方式实现，最终导致神经元兴奋性升高（“神经元敏化”）和疼痛阈值降低。胶质细胞源性介质对神经元的“直接敏化”活化胶质细胞释放的多种介质可通过作用于神经元上的受体，直接改变其电生理特性：胶质细胞源性介质对神经元的“直接敏化”促炎因子：神经元兴奋性的“调节器”-IL-1β：作用于神经元上的IL-1R1，通过PLC-PKC通路增强NMDA受体电流（NR2B亚基磷酸化），导致“长时程增强”（LTP），即突触传递效率持续升高，是“中枢敏化”的关键机制。我们在脊髓薄片电生理实验中发现，外源性IL-1β可显著增强背角神经元C纤维诱发的场电位，而IL-1Ra（IL-1受体拮抗剂）则能阻断这一效应。-TNF-α：通过TNFR1受体增加神经元钠通道Nav1.3和Nav1.8的表达，降低动作电位阈值，同时抑制钾通道Kv1.2，延长动作电位时程，导致神经元“高频放电”。在糖尿病神经病变患者皮肤活检中，DRG神经元TNFR1表达与疼痛程度呈正相关。胶质细胞源性介质对神经元的“直接敏化”神经营养因子：突触可塑性的“重塑者”-BDNF：小胶质细胞和星形胶质细胞释放的BDNF作用于神经元TrkB受体，通过PI3K-MAPK通路促进AMPA受体（GluA1亚基）膜转位，增强兴奋性突触后电流（EPSC），导致“突触增强”。在SNI模型中，敲除小胶质细胞BDNF基因可显著缓解机械性痛超敏，而鞘内给予BDNF则可模拟疼痛行为。-NGF：星形胶质细胞和SGCs释放的NGF作用于神经元TrkA受体，激活PKC和MAPK通路，增加TRPV1（辣椒素受体）和Nav1.8的表达，降低热痛和机械痛阈值。骨关节炎患者关节液中NGF水平升高，抗NGF抗体（如Tanezumab）在临床试验中显示出良好的镇痛效果。胶质细胞源性介质对神经元的“直接敏化”活性氧与氮物种：神经元的“氧化应激损伤”小胶质细胞活化后产生的NO（通过iNOS）和ROS（通过NADPH氧化酶）可直接损伤神经元线粒体，导致ATP合成障碍和活性氧进一步释放，形成“氧化应激-炎症”正反馈环路。在化疗导致的神经病理性疼痛中，紫杉醇可激活脊髓小胶质细胞iNOS，增加NO释放，使用iNOS抑制剂（如1400W）能减轻神经元损伤和疼痛行为。（二）神经元-胶质细胞的“正反馈环路”：疼痛自我维持的“恶性循环”胶质细胞与神经元之间存在“双向调节”机制，在慢性疼痛中，这种调节会转变为“正反馈环路”，导致疼痛信号持续放大：胶质细胞源性介质对神经元的“直接敏化”活性氧与氮物种：神经元的“氧化应激损伤”1.神经元→小胶质细胞→神经元环路神经损伤→神经元释放ATP→激活小胶质细胞P2X4受体→释放BDNF→作用于神经元TrkB受体→增强Nav1.3表达→神经元高频放电→释放更多ATP→小胶质细胞持续活化。这一环路在神经病理性疼痛中被证实是“慢性维持”的关键，阻断任一环节均可缓解疼痛。2.神经元→星形胶质细胞→神经元环路神经损伤→神经元释放谷氨酸→激活星形胶质细胞AMPA受体→释放D-丝氨酸→作用于神经元NMDA受体→Ca²⁺内流增加→神经元释放更多谷氨酸→星形胶质细胞持续活化。在CCI模型中，敲除星形胶质细胞D-丝氨酸合成酶（SR)可显著减轻热痛超敏，证实该环路的重要性。胶质细胞对“抑制性神经环路”的“破坏”生理状态下，疼痛信号受抑制性神经元的调控（如G能、甘能神经元），而活化胶质细胞可通过多种方式破坏抑制性环路，导致“去抑制性疼痛”：1.减少抑制性神经递质释放：星形胶质细胞通过谷氨酸转运体GLT-1摄取谷氨酸，若GLT-1功能下调（如慢性疼痛中表达降低），突触间隙谷氨酸堆积，过度激活神经元，间接抑制GABA能神经元释放。2.直接损伤抑制性神经元：小胶质细胞释放的IL-1β和TNF-α可诱导抑制性神经元凋亡，减少GABA和甘氨酸合成，导致脊髓背角“去抑制”。在慢性缩窄性损伤（CCI）模型中，脊髓背角GABA能神经元数量减少30%，与疼痛行为呈负相关。3.激活内源性大麻素系统紊乱：星形胶质细胞表达内源性大麻素受体CB1，活化后通过“反向信号”抑制内源性大麻素（如2-AG）合成，削弱其对疼痛的抑制作用。胶质细胞对“抑制性神经环路”的“破坏”五、胶质细胞与其他细胞的“跨系统串扰”：疼痛慢性化的“网络效应”慢性疼痛并非孤立的“神经系统疾病”，而是涉及免疫、血管、内分泌等多系统的“网络性疾病”。胶质细胞作为“网络枢纽”，与免疫细胞、血管内皮细胞、肠道菌群等发生串扰，共同驱动疼痛慢性化。胶质细胞与免疫细胞的“协同活化”小胶质细胞与巨噬细胞的“相互招募”周围神经损伤后，SGCs释放CCL2，招募单核细胞至DRG，分化为巨噬细胞；巨噬细胞释放IL-1β，激活小胶质细胞；小胶质细胞释放CX3CL1（fractalkine），作用于神经元CX3CR1受体，进一步促进巨噬细胞浸润。这种“外周-中枢”免疫细胞串扰，导致炎症反应持续放大。在SNI模型中，敲除CX3CR1基因可减少巨噬细胞浸润，同时降低脊髓小胶质细胞活化。胶质细胞与免疫细胞的“协同活化”星形胶质细胞与T细胞的“相互作用”中枢神经系统中，星形胶质细胞通过表达MHC-II分子和共刺激分子（如CD80/CD86），呈递抗原给CD4⁺T细胞，促进Th1/Th17细胞分化，释放IFN-γ和IL-17，激活小胶质细胞和星形胶质细胞自身。在多发性硬化伴发的神经病理性疼痛中，星形胶质细胞-T细胞相互作用被证实是疼痛维持的关键。胶质细胞与血管内皮细胞的“血-神经屏障破坏”血-脊髓屏障（BSB）和血-神经屏障（BNB）是阻止有害物质进入CNS和PNS的“生理屏障”，胶质细胞与血管内皮细胞共同维持其完整性。慢性疼痛状态下，活化胶质细胞释放MMP-9（基质金属蛋白酶9），降解血管基底膜，增加BSB/BNB通透性，使血浆蛋白（如纤维蛋白原）、免疫细胞进入神经组织，进一步激活胶质细胞，形成“屏障破坏-炎症-胶质细胞活化”的恶性循环。在糖尿病神经病变中，BSB通透性升高与脊髓小胶质细胞活化程度呈正相关，修复BNB（如给予MMP-9抑制剂）可减轻疼痛。胶质细胞与肠道菌群的“肠-脑轴对话”近年研究发现，肠道菌群失调可通过“肠-脑轴”影响胶质细胞活化，参与慢性疼痛（如肠易激综合征伴随的腹痛、纤维肌痛）。短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐）是肠道菌群代谢产物，可通过迷走神经进入CNS，抑制HDAC（组蛋白去乙酰化酶），促进星形胶质细胞表达抗炎因子IL-10；而脂多糖（LPS）作为革兰阴性菌的细胞壁成分，可激活TLR4-NF-κB通路，诱导小胶质细胞释放IL-1β。在纤维肌痛患者中，肠道菌群多样性降低，血浆LPS水平升高，与疼痛程度相关，补充益生菌（如双歧杆菌）可调节胶质细胞活化，缓解疼痛。04靶向胶质细胞的治疗策略：从“机制”到“临床”的转化靶向胶质细胞的治疗策略：从“机制”到“临床”的转化基于胶质细胞在慢性疼痛中的核心作用，靶向胶质细胞活化已成为疼痛治疗的新方向。与传统镇痛药（如阿片类、NSAIDs）相比，胶质细胞靶向治疗具有“多靶点、副作用小、不易产生耐受”等优势，目前已进入临床前或临床试验阶段。小胶质细胞抑制剂：阻断“疼痛放大器”米诺环素：四环素类抗生素的“老药新用”米诺环素是第二代四环素类抗生素，通过抑制小胶质细胞活化（抑制MMP-9、降低Iba1表达）和炎症因子释放，缓解神经病理性疼痛。临床试验显示，米诺环素（100mg/日，口服2周）可改善糖尿病神经病变患者的机械性痛超敏，且无明显肝肾毒性。然而，其抗菌作用可能导致肠道菌群紊乱，长期使用需谨慎。2.氯胺酮：NMDA受体拮抗剂的“双重作用”低剂量氯胺酮（<1mg/kg）不仅直接阻断神经元NMDA受体，还能抑制小胶质细胞P2X4受体和NLRP3炎症小体活化，减少IL-1β释放。在难治性神经病理性疼痛患者中，静脉输注氯胺酮（0.3mg/kg/h，4小时）可快速缓解疼痛，效果可持续1-2周。但其致幻作用限制了临床应用，开发“非致幻性氯胺酮衍生物”是当前研究热点。小胶质细胞抑制剂：阻断“疼痛放大器”CSF1R抑制剂：选择性清除“活化小胶质细胞”CSF1R是小胶质细胞存活的关键受体，使用CSF1R抑制剂（如PLX3397、BLZ945）可选择性清除活化的小胶质细胞，而不影响静息小胶质细胞。在SNI模型中，口服PLX3397（30mg/kg/日，7天）可减少脊髓小胶质细胞数量80%，显著缓解疼痛行为，且停药后静息小胶质细胞可重新增殖，恢复免疫功能。目前，CSF1R抑制剂已进入肿瘤临床试验，未来有望用于慢性疼痛治疗。星形胶质细胞调节剂：恢复“神经微环境平衡”1.氟西汀：SSRI类抗抑郁药的“胶质调节作用”氟西汀是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），通过增加突触间隙5-HT，激活星形胶质细胞5-HT2A受体，促进GLT-1表达，增强谷氨酸摄取，减轻中枢敏化。临床试验显示，氟西汀（20mg/日，8周）可改